第 3 章：动脉粥样硬化斑块表型：解析其复杂性与异质性（Atherosclerotic plaque phenotypes: Unraveling complexity and heterogeneity）

概述（Overview）

动脉粥样硬化是一种历经数十年发展的慢性疾病，是缺血性心血管疾病（CVD）的主要原因，对全球卫生构成沉重负担。尽管世界卫生组织雄心勃勃地致力于降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）死亡率，它仍是全球首位死因。当今 CVD 对全球卫生的持续负担主要归因于低收入与中等收入国家发病率的上升，这些国家承载了超过 80% 的 CVD 死亡。在动脉粥样硬化中，病变响应多种系统性危险因素（包括高脂血症、高血压、吸烟、糖尿病与慢性低度炎症）在主要动脉的内膜层形成。这些因素会改变动脉内皮层的功能，使其发生功能障碍并出现表面黏附分子表达上调、通透性增加等变化，从而允许脂蛋白浸润并蓄积于内皮下空间。脂质蓄积随即激活驻留的巨噬细胞并吸引免疫细胞到达损伤部位，初期主要是循环单核细胞，后期还涉及适应性免疫细胞（如 T 细胞）。局部与系统性炎症反应在动脉粥样硬化的发病与进展中均发挥重要作用——循环中 C 反应蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）与肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症标志物的升高已与动脉粥样硬化负担及心血管风险增加相关联。虽然上述系统性因素作用于整个血管系统，病变却主要在中、大动脉的特定部位形成，这些部位承受低剪切应力与湍流或振荡血流，例如颈动脉分叉、冠状动脉分支点以及主动脉弓等血管弯曲处。系统性因素与局部血流动力学力量的联合作用驱动了局灶性斑块的形成与进展。

斑块表型在理解疾病异质性中的重要性（Importance of plaque phenotyping in understanding disease variability）

动脉粥样硬化斑块具有不同的表型特征，影响其进展与引发心血管事件的潜能。纤维帽、坏死核心、钙化结节与新生血管等形态学特征被视作斑块进展阶段及其致事件倾向的关键决定因素。据此，斑块可被分类为病理性内膜增厚（PIT）、纤维粥样瘤、薄帽纤维粥样瘤、愈合性破裂或纤维钙化斑块。PIT 指存在脂质池与微钙化的早期斑块，进展期 PIT 还可出现巨噬细胞浸润；纤维粥样瘤具有厚纤维帽与坏死核心，并可能伴有钙质沉积；薄帽纤维粥样瘤则以大的富含脂质的坏死核心（占斑块面积 >10%）、薄纤维帽（厚度 <65 μm）、免疫细胞浸润和伴或不伴斑块内出血的钙化为特征；纤维帽厚度与斑块稳定性或破裂直接相关，因此富含脂质且纤维帽薄的斑块通常被视为易损斑块。愈合性破裂斑块代表一次静默的斑块破裂或侵蚀，内含平滑肌细胞（SMC）与细胞外基质成分，并可能在纤维帽上留有裂隙；纤维钙化斑块具有与愈合性破裂相似的特征，但钙化面积更大、炎性细胞更少、坏死核心更小。

在斑块易损性方面，厚纤维帽与小坏死核心通常与较稳定的表型相关；而免疫细胞过度浸润、薄纤维帽、新生血管与斑块内出血的存在则提示易损性。钙化则具有双重作用：呈片状或致密大块钙质沉积的斑块一般被视为较稳定，而微钙化或斑点状钙化则与斑块不稳定性相关。这种基于形态学的分类方案为风险分层与临床决策（药物治疗与介入策略选择）提供了依据。

斑块表型分型的临床意义（Clinical relevance of plaque phenotyping）

血管内超声、CT 血管成像、磁共振成像与正电子发射断层成像等先进影像技术结合人工智能（AI）已显著增强了我们对斑块分类与行为预测的能力。除循环脂质水平、炎症介质与血流动力学力量外，斑块形态还受性别、共病与患者用药等因素影响。男性更易形成具有大坏死核心与薄纤维帽、易于破裂的斑块；斑块侵蚀则更多见于绝经前女性，这些侵蚀斑块通常更纤维化、纤维帽完整，但表现出内皮剥脱并可激活凝血级联导致血栓形成。在颈动脉粥样硬化中，女性斑块富含平滑肌细胞、免疫细胞浸润减少，呈现出比男性更稳定的特征；女性冠状动脉钙化（CAC）评分低于男性，且 CAC 评分对女性死亡率的预测价值较低（这可能反映了女性整体斑块负担与进展程度较低）。糖尿病患者斑块负担更重，其冠状动脉斑块表现为坏死核心增大、炎性细胞浸润更广泛、钙化更显著，并伴更多无临床症状的愈合性静默破裂。就药物影响而言，他汀类药物已被证明能引起斑块消退与稳定化——具体表现为增加纤维帽厚度、减少炎性细胞浸润并促进大块钙化；前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型（PCSK9）抑制剂在临床前与临床研究中均表现出独立于其降 LDL 胆固醇能力之外的抗动脉粥样硬化斑块炎症作用。识别特异性斑块表型或主导性形态特征，可为临床与亚临床动脉粥样硬化患者提供更精准的 CVD 风险分层与个体化治疗，并提示新的药物靶点。

动脉粥样硬化研究中的一个关键区分在于斑块表型与患者表型。斑块表型描述单个斑块的形态学特征，患者表型则指患者的整体临床画像，影响疾病进展。其前提是动脉粥样硬化病变的形态学特征与组成能提供关于患者易损性的洞见。同一患者不同动脉乃至同一动脉系统内（如左右颈动脉）的斑块组成与风险特征可存在差异。有症状患者是指已表现出小卒中、短暂性脑缺血发作、一过性单眼黑矇、心绞痛等由斑块破裂或侵蚀引发的临床症状的个体；并非所有易损斑块都会导致破裂，无症状患者也可能携带尚无即刻临床表现的易损斑块，但患者症状通常反映了其潜在的分子机制与斑块形态特征。斑块表型与患者表型之间的相互作用决定了疾病进展与治疗反应，因此应联合评估以实现最佳的患者管理。在此方向上，可实施基于 AI/机器学习方法并经验证的算法，对个体动脉粥样硬化斑块进行评估，从而实现精准医学策略，获得更准确的预后判断与治疗管理。

驱动斑块进展与稳定性的关键过程：内皮功能障碍、血脂异常与炎症（Key processes: endothelial dysfunction, dyslipidemia, and inflammation）

内皮功能障碍——1977 年 Russel Ross 提出的"对损伤的反应"假说将动脉粥样硬化视为对内皮损伤的伤口愈合反应，触发 SMC 增殖与基质沉积，从而与斑块发展相联系。在动脉粥样硬化中，内皮完整性因暴露于机械力量（如高血压）、血浆中脂质负载脂蛋白水平升高（如血脂异常）以及毒素（如吸烟）而受损，导致通透性增加。吸烟、糖尿病、氧化应激可引起内皮细胞间连接破坏，促成一个促炎与促血栓环境。由内皮型一氧化氮合酶产生的 NO 是维持血管健康的关键信号分子；NO 的丧失会加剧斑块易损性，促成炎症、纤维帽变薄与破裂风险增加，从而可能触发急性心血管事件。

血脂异常——早在 20 世纪初，Anitschkow 已确定胆固醇蓄积是动脉粥样硬化的主要驱动因素；Brown 与 Goldstein 发现家族性高胆固醇血症中的 LDL 受体突变进一步强化了脂质代谢在疾病启动中的作用。动脉粥样硬化主要源于循环脂蛋白来源的胆固醇蓄积。LDL 胆固醇升高与 HDL 胆固醇降低是 ASCVD 的主要独立危险因素。血脂异常可由肝脏脂蛋白生成增加或分解代谢受损引起；肝脏无法清除富含胆固醇酯的脂蛋白（如 LDL），导致这些颗粒在血浆中蓄积并进入动脉壁，被活化的内皮细胞或白细胞分泌的酶氧化修饰。氧化型 LDL（oxLDL）是内皮功能障碍的关键触发因素，可促进内皮细胞表达黏附分子（如 VCAM-1 与 ICAM-1），便于单核细胞与 T 细胞向动脉壁募集。内膜微环境促使单核细胞分化为巨噬细胞并通过清道夫受体摄取 oxLDL，形成巨噬细胞源性泡沫细胞。LDL 颗粒大小异质，直径介于 22 至 28 nm；多项研究表明 LDL 颗粒可通过"转胞吞"作用穿过内皮单层进入内膜空间，这一过程有别于经典的受体介导内吞。此外，由 SMC 衍生的巨噬细胞样细胞也能摄取 oxLDL，形成"平滑肌源性泡沫细胞"。除 LDL 外，还存在另一种 LDL 样颗粒——脂蛋白(a)（Lp(a)）：Lp(a) 的 ApoB100 通过二硫键与载脂蛋白(a) 相连，其升高与心血管风险增加相关，归因于其促炎与促血栓特性；但 Lp(a) 对斑块表型的具体贡献尚不明确。HDL 则在动脉粥样硬化中发挥保护作用——它介导逆向胆固醇转运，将外周组织（包括动脉壁内泡沫细胞）的过量胆固醇运回肝脏排泄；在内皮下空间，HDL 通过抑制 LDL 氧化、减少内皮黏附分子表达而发挥抗炎与抗氧化作用；HDL 还通过促进巨噬细胞胆固醇外排、减少泡沫细胞蓄积、抑制血管 SMC 凋亡（这对维持斑块纤维帽至关重要）促进斑块稳定性。冠状动脉钙化（CAC）是心血管事件的独立预测因子，与斑块进展及易损性相关：高 LDL 水平与已知主动脉钙化患者钙化加重相关；oxLDL 通过提升血管平滑肌细胞（VSMC）的碱性磷酸酶活性、降低焦磷酸盐水平而影响钙化。

炎症反应——Russell Ross 与 Peter Libby 推动的"炎症假说"将动脉粥样硬化重新定位为慢性炎症状态。实验研究表明单核细胞与 T 细胞等免疫细胞在动脉粥样硬化病变中富集，干预其存在、激活状态或产物可影响病变形成、进展或浸润；支持证据包括 CRP 作为生物标志物以及 CANTOS 试验中卡那单抗等抗炎治疗的临床获益。动脉粥样硬化斑块通常显示免疫细胞（包括巨噬细胞与 T 细胞亚群）的进行性蓄积，在破裂斑块中蓄积最甚。先天性免疫细胞——巨噬细胞是一类异质性的髓系细胞系。所有组织（包括血管壁）都驻留有巨噬细胞，参与组织稳态与损伤修复；在动脉粥样硬化等炎症条件下，驻留巨噬细胞池会与由循环单核细胞（受 CSF1 等驱动）浸润衍生的巨噬细胞汇合。视上下文不同，巨噬细胞可在局部极化为促炎性 M1 表型——M1 巨噬细胞被认为通过表达基质金属蛋白酶降解细胞外蛋白聚糖从而削弱机械稳定性、分泌促炎细胞因子与促氧化物等促进斑块失稳；在炎症反应后期，它们应极化为 M2 表型，通过抑制炎症与促进损伤修复（含纤维化）促进斑块稳定，但这种向有益 M2 表型的极化常被炎症微环境抑制。巨噬细胞中的炎症小体在内膜胆固醇结晶激活下触发 IL-1β 释放并激活邻近细胞，从而在向促炎表型极化中扮演关键角色。巨噬细胞代谢对极化至关重要，由此衍生出通过抑制 ATP 柠檬酸裂解酶来靶向代谢、增加胶原沉积与纤维帽厚度以稳定斑块的概念。巨噬细胞在病变中的主要作用是吞噬并降解脂质沉积、死亡细胞及累积碎屑；然而大多数情况下它们无法完成这一过程，导致形成负载脂滴的泡沫细胞。巨噬细胞合成一系列炎症细胞因子（包括 IL-1β 与 TNFα）影响病变进展与稳定性——CANTOS 试验使用抗 IL-1 抗体卡那单抗显著降低主要不良心血管事件发生率，证实了 IL-1β 的关键作用。趋化因子与脂质介质也扮演重要角色：趋化因子通过募集免疫细胞影响斑块稳定性；脂质介质中，白三烯促进炎症与斑块失稳，而脂氧素与 ω-3 代谢物则有助于消退炎症并稳定斑块。TGF 超家族成员在动脉粥样硬化中表现出功能多样性：TGF-β 长期被视为具有抗炎与保护作用，但实际情况更复杂——其不同成员与异构体在不同靶细胞中可表现抗炎或促动脉粥样硬化效应，例如 TGF-β 在 SMC 中具抗炎作用而在内皮细胞中具促炎作用，并驱动内皮-间充质转化（尤其 TGF-β2 异构体）。先天性免疫细胞——中性粒细胞虽寿命较短，但已被证明在内皮细胞释放的趋化因子募集下驱动炎症过程，参与病变炎症并通过斑块侵蚀促成斑块失稳。除释放髓过氧化物酶等酶外，中性粒细胞还可释放其 DNA 形成中性粒细胞胞外陷阱（NETs），后者能激活血小板与其他细胞并触发内源性凝血级联。适应性免疫——淋巴细胞：T 细胞与 B 淋巴细胞总体上参与斑块进展，适应性免疫失衡可导致斑块失稳，Th1 细胞具有特别突出的促动脉粥样硬化效应。淋巴样结构与特定 T 细胞亚型的出现可提示斑块向易损性转变；动脉三级淋巴器官代表了 T、B 细胞聚集的有序结构，与针对自身抗原的免疫反应相关。调节性 T 细胞通过涉及 PPARγ 激活的机制抑制过度免疫反应与炎症，促进斑块稳定性。B 细胞中，B1a 亚型通过分泌天然保护性 IgM 保护动脉免于动脉粥样硬化，而 B2 细胞则具促动脉粥样硬化作用。血小板作为另一种循环细胞类型，传统上被认为仅在止血与血栓形成中重要，现已明确其具有中心性免疫调节作用：能激活并被中性粒细胞等白细胞激活，可形成推动炎症过程的血小板-白细胞聚集体并刺激跨内皮迁移；除参与斑块的渐进性发展与进展外，其关键作用是在斑块破裂或侵蚀后内膜下结构（如胶原）暴露时结合并激活血小板，从而突发形成血栓。具有免疫功能的非造血细胞：除造血细胞外，血管壁的基质细胞也参与动脉粥样硬化与斑块失稳。SMC 在动脉粥样硬化中经历从生理性收缩表型到"合成增殖态"的剧烈表型变化，传统上被视为通过分泌细胞外基质成分增加斑块稳定性而具保护作用；然而更新的观察强调它们可在内皮细胞旁分泌信号触发下转分化为巨噬细胞样细胞并形成泡沫细胞。据推测，遗传细胞示踪实验已表明既往被归入巨噬细胞系（基于细胞表面标志物）的细胞中相当一部分原本就是 SMC；这些 SMC 源性巨噬细胞样细胞在吞噬与溶酶体降解方面不及"专职巨噬细胞"，更易形成无法完全降解内化脂质的泡沫细胞并最终在病变内死亡，从而促成失稳。SMC 与巨噬细胞之间的交互对话对斑块失稳也至关重要。除 SMC 表型转变外，内皮细胞的细胞转变也在动脉粥样硬化中扮演重要角色：除感知炎症刺激并上调白细胞募集所需黏附分子这一关键作用外，它们还能在 TGFβ 与 Wnt 信号通路驱动下发生向间充质样细胞的表型转换（即内皮-间充质转化，EndoMT），促成斑块沉积形成，并提供炎症与剪切应力受损之间的细胞联系，该过程最近被证明依赖于内皮细胞脂肪酸氧化代谢。系统性炎症：除病变局部炎症环境外，系统性炎症——常由肥胖或 2 型糖尿病等代谢状态触发——也扮演重要角色，由此可解释这些共病为何增加心血管事件风险。肠道微生物组对系统性炎症具有关键影响：红肉摄入后肠道菌群产生的代谢物（特别是氧化三甲胺 TMAO）具有显著促炎效应。值得注意的是，组织因子（以及纤维蛋白原与 VIII 因子）受炎症上调，从而在活化时增强血浆凝血级联；这种上调不仅影响内皮下细胞，也影响内皮细胞与单核细胞，但单核细胞中的组织因子因二硫键改变而处于所谓"加密构象"，可通过蛋白质二硫键异构酶解密激活；此外，单核细胞等细胞可释放组织因子阳性的细胞外囊泡，使血液为凝血做好准备。

结论（Conclusions）

尽管在降脂、降压、降糖以及近年来的抗炎治疗方面已取得重大进展，ASCVD 仍是全球首位死因。这些治疗源于数十年来在影像、组学分析与（小鼠）模型系统方面的技术突破所驱动的科研积累。然而现有治疗仍无法在许多患者中预防心血管事件，凸显出我们对斑块进展与失稳机制，以及相关遗传与环境因素认识的空白。能够无创地区分稳定与破裂倾向斑块——由先进影像模态与 AI/ML 算法整合所赋能——代表了心血管医学的范式转变。与此同时，组学技术正在揭示独立于脂质的新机制与新治疗靶点。这些进展将细化风险分层并为个体化治疗铺平道路。改进的诊断与治疗工具将提升患者（特别是受 ASCVD 影响最深的老人以及在年轻时即发病的遗传性血脂异常个体）的生活质量。通过应对 ASCVD 的无症状特性与晚期并发症，这些创新有望为更有效的预防与干预策略带来前景。

本章个人批注

本章是教科书从"人群层面"（Ch2 的流行病学/管理缺口）回到"血管壁层面"的桥接章节，承担承上启下任务：上半部分以"斑块形态学分类"（PIT、纤维粥样瘤、薄帽纤维粥样瘤、愈合性破裂、纤维钙化）为骨干，把"什么样的斑块容易出事"这一临床问题形式化；下半部分则用内皮功能障碍、血脂异常、炎症反应三大机制给出"为什么会长成这样"的细胞-分子解释。作者对免疫景观的处理特别详细——既覆盖先天性（巨噬细胞 M1/M2 极化、炎症小体、中性粒细胞/NETs），又覆盖适应性（T/B 淋巴细胞亚群与三级淋巴器官），还把 SMC 转分化、EndoMT、血小板免疫调节等"非经典"参与者整合进来，呈现了当代对动脉粥样硬化作为多细胞多通路交织疾病的认识。我特别注意到几处有内在张力的论述：(a) 钙化的"双重作用"——大块/片状钙化稳定、微钙化/斑点状钙化不稳定，这是表观上"更多钙 = 更稳定"的直觉被打破的反例；(b) TGF-β 的细胞类型依赖效应——在 SMC 抗炎、在内皮促炎，提示任何针对 TGF 通路的治疗都需要细胞特异性递送；(c) 他汀的临床成功与斑块侵蚀"上升"之间的反差——他汀降脂减少脂质坏死核心，传统意义上的"易损斑块破裂"在临床中减少，但内皮凋亡/剥脱主导的"斑块侵蚀"事件占比上升，意味着风险机制谱在治疗干预下发生了漂移，未来的治疗靶点与诊断标志物可能需要从"脂质坏死核心"转向"内皮完整性"。我也留意到"患者表型 vs 斑块表型"这一区分的重要性——同一患者左右颈动脉的斑块可不同，提示"局部影像学发现"与"全身风险"之间的脱节，而 AI/ML 试图把多个斑块、多个动脉床的特征整合成患者级风险评分是本章后半部分的核心叙事方向。从方法学看，本章末尾的"组学技术揭示独立于脂质的新机制"是后续 14 章（组学方法）→ 11 章（性别偏向）→ 12 章（多组学整合）→ 14 章（AI/ML）的前奏，而泡沫细胞形成、SMC 表型转换、EndoMT 三大细胞命运转变将在后续 ncRNA 章节（Ch4-7）反复作为机制锚点出现。

与上下章的衔接（一段话）

第 2 章把镜头从分子细节拉到"全球 32% 死因 + SCORE2 识别缺口"的人群层面；本章则把镜头收回血管壁内部，先用"形态学分类"回答"什么样的斑块危险"，再用内皮功能障碍、血脂异常、炎症反应三大机制回答"为什么会形成这样的斑块"，其中对免疫景观、SMC 转分化、EndoMT 与系统性炎症的详细展开为后续第 4-7 章 ncRNA（miRNA、lncRNA、circRNA 等）参与这些细胞与通路调控的论述预埋了几乎所有机制锚点——读者此后每次读到"X 调控 SMC 表型转换"或"Y 调节巨噬细胞极化"都能在本章找到对应的细胞与背景。从第 4 章（ncRNA 的生物发生机制）开始，本书将正式从"细胞与形态"层面转入"RNA 调控网络"层面，但本章建立的"患者表型 ≠ 斑块表型"、"易损 ≠ 破裂"、"斑块谱系在治疗下漂移"等几组区分，会持续作为评估 ncRNA 作为生物标志物或治疗靶点时的解释框架。