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Chapter 15: Mathematical and Computational Modelling of Immune Cell Responses in Cell Migration

作者

作者: Temitope O. Benson — Institute for Computational and Data Sciences, University at Buffalo, State University of New York, USA

章节定位: 全书收尾 — 把"细胞迁移"+"免疫反应"+"癌症"三条主线用数学/计算建模拉通。承接 Ch 4(免疫迁移的实验面)、Ch 10(计算建模通用方法)、Ch 6(力学基础),提供"在 silico"视角的最后一锤。

内容概述

本章是 Ch 4(免疫细胞迁移的实验面)与 Ch 10(细胞迁移的计算建模)的收敛点。核心论点:仅靠 in vitro 或 in vivo 实验无法完整揭示免疫系统与肿瘤细胞之间的时空动力学,而数学建模与多尺度仿真(PhysiCell、CompuCell3D)可填补这一空白,提供"可解释、可预测、可优化"的数字孪生。作者 Benson 来自 University at Buffalo 的计算与数据科学研究所,擅长把传染病 SIR 模型范式移植到肿瘤-免疫动力学。

核心方程与概念

1. 迁移类型与 ECM 背景

  • 单细胞迁移:amoeboid(无 FA、bleb 推进) vs mesenchymal(强 FA、纺锤状、收缩性)。
  • 集体迁移:保持功能性细胞间连接,穿越 ECM。
  • ECM 组成:水、糖类、蛋白(胶原为主,其次 elastin、纤连蛋白、层粘连蛋白)。
  • 体外 vs 体内:in vitro 不能完全复制 in vivo 复杂性 → in silico / 数学模型作为第三范式补充。

2. 免疫系统全景

  • 四步功能循环: 识别(recognition)→ 激活(activation)→ 反应(response)→ 记忆(retention) [5]。
  • 先天免疫: 中性粒细胞(chemotaxis 募集,短寿)→ 巨噬细胞(长寿,吞噬 + 抗原呈递)→ 树突细胞(专门 APC,迁移到淋巴结激活 T 细胞)。
  • 适应免疫: T、B 细胞在淋巴结被 APC 激活 → 分化为效应细胞 → 沿 chemokine/integrin 信号迁移到感染部位。B 细胞最终分化为浆细胞分泌抗体。
  • chemokine + GPCR 是核心信号桥梁 [12–16]。

3. 癌症的免疫全景(节选 4 大癌种)

  • 肺癌: 实体瘤抗原性低、异质性强 → TIL(肿瘤浸润淋巴细胞)中 Tregs 通过 CTLA4 抑制 T 细胞激活;TAM(M2 表型)分泌 IL-10/TGF;MDSC 调节 T 细胞毒性。CTLA4 抗体已在临床上显示前景 [30–33]。
  • 乳腺癌: 第二大女性癌症;慢性炎症(尤其绝经后)→ 风险增加;免疫细胞在 TME 中的迁移需要经过 selectin/integrin 介导的血管内皮黏附 → 跨内皮迁移 → 穿越 ECM。免疫检查点(PD-L1/PD-1、CTLA-4)抑制剂在乳腺癌效果有限,因乳腺癌"免疫学沉默"特性 [31–39]。
  • 前列腺癌: 癌细胞分泌免疫抑制化学物、下调表面蛋白 → 免疫编辑;部分癌细胞反而激活免疫(异质性) [40–45]。
  • 白血病: 起源于免疫系统本身,故免疫激活/耐受机制异常;CLL 主要是免疫抑制驱动;AML 的免疫逃逸通路与实体瘤显著不同 [47–53]。图 1 给出 DC/NK/T/Mφ 与肿瘤的相互关系总览:促肿瘤(蓝)与抑肿瘤(红)。

4. in vitro 免疫迁移模型

  • COMPIT: 一种分析药物诱导的免疫反应体外平台 [54, 55]。
  • HRSV 感染模型: 把活病毒加入外周血单核细胞(PBMC)观察免疫应答 [57]。
  • ex vivo、microfluidic、engineered tissue: 3D 微流控芯片与组织工程提供流体剪切与生物物理线索 [58, 59]。
  • 意义: 患者特异模型(ex vivo / 类器官)可揭示个体间免疫差异。

5. 数学建模方法论(核心)

  • 建模范式(连续 vs 离散): 连续模型描述组织尺度;离散模型描述个体细胞(ABM、CPM)。
  • 动力学 vs 静态: 动态模型用 ODE/PDE 描述时间演化;静态模型描述平衡态。
  • ODE vs PDE: ODE 适用于时间单变量;PDE 适用于多维空间。
  • 线性 vs 非线性 vs 随机 vs 确定: 决定参数是否完全决定输出,还是含概率分布。
  • 模型生命周期: 真实问题 → 数学语言 → 求解 → 回现实验证(Fig. 2 的循环)。
  • 核心价值: 可在实验昂贵/危险/慢的情境下做预测,但所有模型都是现实的抽象。

6. 肿瘤-免疫相互作用的代表性数学模型

  • de Pillis et al. [65]: ODE 模型刻画 NK + CD8+ T 细胞对肿瘤的杀伤;phase-plane analysis 支持二维解析;参数敏感性分析发现"增加 CD8+ T 细胞活性"是必要非充分条件 → 与患者特异性细胞毒性数据吻合。
  • 巨噬细胞模型: 检验巨噬细胞丰度、流入、杀伤能力对无血管肿瘤的影响;工程化巨噬细胞(过表达抗肿瘤因子)对参数敏感 [48]。
  • 疾病传染模型类比: 经典的 Kermack-McKendrick SIR(易感-感染-恢复)用 ODE 追踪流行病学,目标是降低基本再生数 R₀ [70]。
  • 空间扩展: 现代肿瘤-免疫模型需要 PDE 捕捉空间扩散 → 难以解析求解,需数值近似 [62]。

7. 计算工具两大代表

  • PhysiCell (Ghaffarizadeh et al. 2018):
  • 开源 C++ 多细胞 3D 仿真器;
  • 多底物生物传输 + 细胞周期/凋亡/坏死/力学/动力学子模型;
  • 跨平台、依赖少;
  • 与 EMEWS 框架集成 → 高通量假设检验与优化 [67, 69]。
  • CompuCell3D (Swat et al. 2012):
  • 基于 Cellular Potts Model(CPM/GGH);
  • 内置 PDE 反应-扩散求解器;
  • 可模拟趋化性、haptotaxis;
  • 模块化,可拓展到病毒入侵上皮组织、COVID-19 模拟等 [68]。
  • 方法汇总表(Table 1):
模型 数据类型 参数数
ODE 个体/平均 ≥2
PDE 个体/平均 ≥2
Cellular Automata 个体 ≥1
Cellular Potts 个体/平均 ≥1
Center-based (CPM 类) 个体/平均 ≥1

8. 传染病建模视角(补充)

  • 经典传播方程(transmission rate、susceptibility、treatment efficacy);
  • Agent-based + Monte Carlo 模拟场景;
  • 用于指导公共健康决策 [73–76]。

关键概念与术语

  • Amoeboid vs Mesenchymal migration: 两种单细胞迁移范式。
  • Collective migration: 保持细胞-细胞连接的群体迁移。
  • Innate vs Adaptive immunity: 先天 vs 适应免疫。
  • Chemokine / GPCR / Integrin / Selectin: 免疫细胞募集的化学与黏附信号。
  • TIL / Tregs / TAM / MDSC: 肿瘤微环境中的关键免疫亚群。
  • CTLA-4 / PD-1 / PD-L1: 免疫检查点分子,免疫治疗的核心靶点。
  • SIR model: 易感-感染-恢复流行病学模型。
  • ODE / PDE / CPM / ABM: 计算建模四大家族。
  • Phase plane analysis: 二维 ODE 的解析工具。
  • PhysiCell / CompuCell3D: 两大开源多细胞仿真平台。
  • CPM (Cellular Potts Model / GGH): 基于格点的细胞-细胞相互作用建模。
  • COMPIT: 评估药物诱导免疫反应的体外平台。
  • Hallmarks of cancer: Hanahan & Weinberg 提出的癌症 14 大特征。

关键结论

  1. 传染模型向肿瘤-免疫动力学的范式迁移是本章的灵魂: Kermack-McKendrick SIR 原本为流行病学而生,被本章直接搬用到肿瘤-免疫动力学。这是"成熟工具嫁接到新问题"的范式范例,核心思想是"对不同子群数量随时间演化建 ODE,用相平面分析找稳态/振荡"。
  2. PhysiCell vs CompuCell3D 的工程化分歧代表 ABM 两大流派: 前者物理驱动(FEM-like 偏微分 + 显式力学),后者基于格点的 CPM(GGH 算法)。关注"力学变形与挤压"→ 选 PhysiCell;关注"细胞类型分化与重排"→ 选 CompuCell3D。
  3. "CD8+ T 细胞必要非充分"是临床金句: de Pillis 模型的"激活 CD8+ T 是必要非充分"与临床"checkpoint 抑制剂单药有效率有限、常需联合治疗"完美吻合 —— 理论模型能定量预测这种"必要非充分"在数学上的形式是"敏感性分析中的强一阶项"。
  4. AML 与实体瘤的免疫逃逸路径不同: 治疗策略不能简单平移;AML 的免疫编辑主要发生在骨髓微环境,跟实体瘤的 TME 是两套机制。
  5. 本章完成全书闭环: 全书从 Ch 1 概念,Ch 2-5 生理/病理,Ch 6-9 实验工具,Ch 10-11 计算工具,Ch 12-13 临床转化,Ch 14 in vivo,到 Ch 15 把所有这些放进数学/计算框架 —— 形成"现象→机制→方法→模型→预测"完整链路。

挑战和开放性问题

  1. 多尺度耦合的工程实现: 从亚细胞信号通路(PDE)到细胞群体行为(ABM)再到组织尺度(ODE)的多尺度耦合在数学与计算上仍有巨大挑战。
  2. 个体异质性 vs 群体规律的桥接: 群体平均 ODE 模型难以预测个体患者的免疫应答;PhysiCell 这类 ABM 虽能引入异质性,但参数标定依赖大量个体数据。
  3. 模型可解释性与临床决策的接口: 当前 AI/数字孪生模型的"黑箱性"是临床落地的最大障碍;如何让 ODE/PDE/ABM 的参数变化映射到临床可理解的"风险评分"是关键。
  4. 临床前模型的可重复性危机: in vitro/in vivo 模型的 reproducibility 危机(近年来 NIH/NCBI 反复报告)直接限制了计算模型的训练数据质量。
  5. 数据驱动 vs 机制驱动的范式之争: 大模型/AI 范式与传统 ODE/PDE 范式如何互补,是未来 5-10 年的方向性问题;Ch 15 仍以机制驱动为主,但已有数据驱动融合的迹象(参考文献中已开始出现 ML 模型)。

重要参考文献

[1] Horwitz R, Webb D. Cell migration. Curr Biol. 2003;13(19):R756–9. [2] Vicente-Manzanares M, Webb DJ, Horwitz AR. Cell migration at a glance. J Cell Sci. 2005;118(21):4917–9. [3] Trepat X, Chen Z, Jacobson K. Cell migration. Compr Physiol. 2012;2(4):2369. [4] Friedl P, Sahai E, Weiss S, Yamada KM. New dimensions in cell migration. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012;13(11):743–7. [5] Sompayrac LM. How the immune system works. Wiley; 2022. [6] Rosales C. Neutrophil: a cell with many roles in inflammation. Front Physiol. 2018;9:113. [7] Liew PX, Kubes P. The neutrophil's role during health and disease. Physiol Rev. 2019;99(2):1223–48. [8] Kolaczkowska E, Kubes P. Neutrophil recruitment and function in health and inflammation. Nat Rev Immunol. 2013;13(3):159–75. [9] Wang J. Neutrophils in tissue injury and repair. Cell Tissue Res. 2018;371:531–9. [10] De Oliveira S, Rosowski EE, Huttenlocher A. Neutrophil migration in infection and wound repair. Nat Rev Immunol. 2016;16(6):378–91. [11] Hirayama D, Iida T, Nakase H. The phagocytic function of macrophage. Int J Mol Sci. 2017;19(1):92. [12] Ozga AJ, Chow MT, Luster AD. Chemokines and the immune response to cancer. Immunity. 2021;54(5):859–74. [13] Kohli K, Pillarisetty VG, Kim TS. Key chemokines direct migration of immune cells in solid tumors. Cancer Gene Ther. 2022;29(1):10–21. [14] Griffith JW, Sokol CL, Luster AD. Chemokines and chemokine receptors. Annu Rev Immunol. 2014;32:659–702. [15] Franciszkiewicz K, et al. Role of chemokines and chemokine receptors in shaping the antitumor immune response. Cancer Res. 2012;72(24):6325–32. [16] Liu Y, Zeng G. Cancer and innate immune system interactions. J Immunother. 2012;35(4):299. [17] Vesperini D, et al. Characterization of immune cell migration using microfabrication. Biophys Rev. 2021;13:185–202. [18] Chaplin DD. Overview of the immune response. J Allergy Clin Immunol. 2010;125(2):S3–S23. [19] Marshall JS, et al. An introduction to immunology and immunopathology. Allergy Asthma Clin Immunol. 2018;14(2):1–10. [20] Kim SK, Cho SW. The evasion mechanisms of cancer immunity. Front Pharmacol. 2022;13:868695. [21] Alberts B, et al. Cancer as a microevolutionary process. Molecular biology of the cell. 4th ed. 2002. [22] Laconi E, Marongiu F, DeGregori J. Cancer as a disease of old age. Br J Cancer. 2020;122(7):943–52. [23] Ostroverkhova D, Przytycka TM, Panchenko AR. Cancer driver mutations: predictions and reality. Trends Mol Med. 2023;29(7):554–66. [24] Baghban R, et al. Tumor microenvironment complexity. Cell Commun Signal. 2020;18:1–19. [25] Foon KA, Schroff RW, Gale RP. Surface markers on leukemia and lymphoma cells. Blood. 1982;60(1):1–19. [26] Sabattini E, Bacci F, Sagramoso C, Pileri SA. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Pathologica. 2010;102(3):83–7. [27] Buchbinder EI, Desai A. CTLA-4 and PD-1 pathways. Am J Clin Oncol. 2016;39(1):98. [28] Blagih J, Buck MD, Vousden KH. p53, cancer and the immune response. J Cell Sci. 2020;133(5):jcs237453. [29] Thandra KC, et al. Epidemiology of lung cancer. Contemp Oncol (Pozn). 2021;25(1):45–52. [30] Domagala-Kulawik J. The role of the immune system in non-small cell lung carcinoma. Transl Lung Cancer Res. 2015;4(2):177. [31] Rotte A. Combination of CTLA-4 and PD-1 blockers. J Exp Clin Cancer Res. 2019;38:1–12. [32] Julius Clemence R, et al. The CTLA-4 and PD-1/PD-L1 inhibitory pathways. PLoS Pathog. 2012;8(2):e1002504. [33] Zheng G, et al. Second primary cancer after female breast cancer. Cancer Med. 2019;8(1):400–7. [34] Mellemkjær L, et al. Risk of second cancer among women with breast cancer. Int J Cancer. 2006;118(9):2285–92. [35] Nikolov I, Kostev K, Kalder M. Incidence of other cancer diagnoses in women with breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2022;195(1):75–82. [36] Ali HR, et al. Association between CD8+ T-cell infiltration and breast cancer survival. Ann Oncol. 2014;25(8):1536–43. [37] Plitas G, et al. Regulatory T cells exhibit distinct features in human breast cancer. Immunity. 2016;45(5):1122–34. [38] Ott PA, Hodi FS, Robert C. CTLA-4 and PD-1/PD-L1 blockade. Clin Cancer Res. 2013;19(19):5300–9. [39] Gilligan T, Kantoff PW. Chemotherapy for prostate cancer. Urology. 2002;60(3):94–100. [40] Nader R, El Amm J, Aragon-Ching JB. Role of chemotherapy in prostate cancer. Asian J Androl. 2018;20(3):221. [41] Pienta KJ, Smith DC. Advances in prostate cancer chemotherapy. CA Cancer J Clin. 2005;55(5):300–18. [42] Bou-Dargham MJ, et al. Immune landscape of human prostate cancer. BMC Cancer. 2020;20:1–10. [43] Akkın S, Varan G, Bilensoy E. A review on cancer immunotherapy. Molecules. 2021;26(11):3382. [44] Zhang P, et al. Mechanism- and immune landscape-based ranking of therapeutic responsiveness. Cancers. 2020;12(2):284. [45] Demaria S, Golden EB, Formenti SC. Role of local radiation therapy in cancer immunotherapy. JAMA Oncol. 2015;1(9):1325–32. [46] Teague RM, Kline J. Immune evasion in acute myeloid leukemia. J Immunother Cancer. 2013;1(1):1–11. [47] Bakker E, et al. The role of microenvironment and immunity in drug response in leukemia. Biochim Biophys Acta. 2016;1863(3):414–26. [48] Quarteroni A. Mathematical models in science and engineering. Notices AMS. 2009;56(1):10–9. [49] Oberkampf WL, Trucano TG, Hirsch C. Verification, validation, and predictive capability. Appl Mech Rev. 2004;57(5):345–84. [50] Curran EK, Godfrey J, Kline J. Mechanisms of immune tolerance in leukemia and lymphoma. Trends Immunol. 2017;38(7):513–25. [51] Arruga F, et al. Immune response dysfunction in CLL. Int J Mol Sci. 2020;21(5):1825. [52] Moreno C, et al. Restoration of the immune function in CLL. J Exp Clin Cancer Res. 2021;40(1):1–16. [53] Huang W, Liu B, Eklund EA. Investigating the role of the innate immune response in CML. Leukemia. 2020;34(9):2364–74. [54] Ricon-Becker I, et al. Effect of perioperative COX-2 and beta-adrenergic inhibition (COMPIT). Eur J Surg Oncol. 2023;49(3):655–61. [55] Hirsch C, Schildknecht S. In vitro research reproducibility. Front Pharmacol. 2019;10:1484. [56] Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144(5):646–74. [57] Vissers M, et al. An in vitro model to study immune responses to HRSV. J Vis Exp. 2013;82:e50766. [58] Bonner MG, et al. Microfluidic systems for modeling human development. Development. 2022;149(3):dev199463. [59] Hammel JH, et al. Modeling immunity in vitro: slices, chips, and engineered tissues. Annu Rev Biomed Eng. 2021;23:461–91. [60] Mengus C, et al. In vitro modeling of tumor-immune system interaction. ACS Biomater Sci Eng. 2017;4(2):314–23. [61] Mahlbacher GE, Reihmer KC, Frieboes HB. Mathematical modeling of tumor-immune cell interactions. J Theor Biol. 2019;469:47–60. [62] Sego TJ, et al. A modular framework for multiscale multicellular spatial modeling of viral infection. bioRxiv. 2020;16(12):e1008451. [63] Adeniyi MO, et al. Assessing the impact of public compliance on the use of non-pharmaceutical intervention. In: Modeling, control and drug development for COVID-19 outbreak prevention. Springer; 2022. p. 579–618. [64] Mayer H, Zaenker KS, An Der Heiden U. A basic mathematical model of the immune response. Chaos. 1995;5(1):155–61. [65] de Pillis LG, Radunskaya AE, Wiseman CL. A validated mathematical model of cell-mediated immune response to tumor growth. Cancer Res. 2005;65(17):7950–8. [66] Metzcar J, et al. A review of cell-based computational modeling in cancer biology. JCO Clin Cancer Inform. 2019;2:1–13. [67] Ghaffarizadeh A, et al. PhysiCell: an open source physics-based cell simulator for 3-D multicellular systems. PLoS Comput Biol. 2018;14(2):e1005991. [68] Swat MH, et al. Multi-scale modeling of tissues using CompuCell3D. Methods Cell Biol. 2012;110:325–66. [69] Ozik J, et al. High-throughput cancer hypothesis testing with an integrated PhysiCell-EMEWS workflow. BMC Bioinformatics. 2018;19(18):81–97. [70] Brauer F. The Kermack-McKendrick epidemic model revisited. Math Biosci. 2005;198(2):119–31. [71] Kretzschmar M, Wallinga J. Mathematical models in infectious disease epidemiology. In: Modern infectious disease epidemiology. Springer; 2010. p. 209–21. [72] Ojo MM, Benson TO, Peter OJ, Goufo EFD. Nonlinear optimal control strategies for COVID-19 and influenza co-infection. Physica A. 2022;607:128173. [73] Poleszczuk J, Macklin P, Enderling H. Agent-based modeling of cancer stem cell driven solid tumor growth. In: Stem cell heterogeneity. Springer; 2016. p. 335–46. [74] Cuevas E. An agent-based model to evaluate the COVID-19 transmission risks. Comput Biol Med. 2020;121:103827. [75] Owoyemi A, et al. Digital solutions for community and primary health workers. Front Digit Health. 2022;4:876957. [76] Owoyemi A, et al. Machine learning recommendation system for health insurance decision making in Nigeria. arXiv:2305.10708, 2023. [77] Ojo MM, et al. Modeling the dynamics of Lassa fever in Nigeria. J Egypt Math Soc. 2021;29(1):1–19. [78] Ojo MM, Benson TO, Shittu AR, Goufo EFD. Optimal control and cost-effectiveness analysis for Lassa fever. J Math Comput Sci. 2022;12:136.

个人反思与批判性分析

  1. "传染模型 → 肿瘤模型"的范式迁移: Kermack-McKendrick SIR 原本是为流行病学而生,但被本章直接搬用到肿瘤-免疫动力学,这是把"群体动力学的成熟工具"嫁接到"细胞动力学的新问题"的范式范例。核心思想都是"对不同子群数量随时间的演化建 ODE,然后通过相平面分析找稳态/振荡"。
  2. PhysiCell vs CompuCell3D 的工程化分歧: 前者物理驱动(FEM-like 偏微分 + 显式力学),后者基于格点的 CPM(GGH 算法),代表 ABM 两大流派。在做肿瘤-免疫仿真时,如果关注"力学变形与挤压"→ 选 PhysiCell;如果关注"细胞类型分化与重排"→ 选 CompuCell3D。这种工具选择本身就是建模哲学的体现。
  3. "CD8+ T 细胞必要非充分"是临床金句: de Pillis 模型 [65] 的核心预测是"激活 CD8+ T 是必要非充分" → 这与临床上"checkpoint 抑制剂单药有效率有限,常需联合治疗"完美吻合。理论模型能定量预测这种"必要非充分"在数学上的形式是"敏感性分析中的强一阶项"。
  4. AML 与实体瘤的免疫逃逸路径不同: 这一观察意味着治疗策略不能简单平移。比如 AML 的免疫编辑主要发生在骨髓微环境,跟实体瘤的 TME 是两套机制,这对患者特异模型的需求更大。
  5. 本书的"闭环"被本章完成: 全书从 Ch 1 概念,Ch 2-5 生理/病理,Ch 6-9 实验工具,Ch 10-11 计算工具,Ch 12-13 临床转化,Ch 14 in vivo,到 Ch 15 把所有这些放进数学/计算框架 —— 全书形成"现象 → 机制 → 方法 → 模型 → 预测"完整闭环。这正是 Springer Learning Materials in Biosciences 系列的目标:把研究前沿压缩成"教材级完整链路"。
  6. 实际工程视角的反思: 本章给读者的最大启发不是某个具体方程,而是"建模工作流"——从真实问题到数学语言到求解到验证(Fig. 2)。这个四步循环可以套用到所有生物医学建模项目,是 OVP(Open Virtualization Platform)/数字孪生项目落地的元方法。