第七章血管壁——一个活性结构体

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书籍信息：T. Christian Gasser, Vascular Biomechanics (2022), Springer

章节概述：本章聚焦于血管的主动特性，重点讨论血管反应性（vasoreactivity）和动脉生成（arteriogenesis）。内容涵盖平滑肌细胞（SMC）与内皮细胞（EC）的结构功能及其对血管的调控，胶原蛋白与弹性蛋白的合成机制，以及血管反应性和动脉生成的建模方法。

7.1 引言

血管是一个动态结构，通过多种机制适应环境变化，以优化组织灌注。稳态（homeostasis）引导正常血管的适应性调整，使目标生物力学特性（如壁面剪切应力WSS、周向壁应力、轴向拉伸）随时间保持相对恒定。若无法达到稳态，则可能导致血管病变。例如，动脉瘤中血管壁的生物活性降低，导致其持续扩张并产生危及生命的高水平壁应力。

血管细胞功能与力学密切相关，ECM合成、细胞增殖和血管反应性与胚胎循环中压力的产生相关。化学-力学生物传导（chemo-mechanotransduction）使外部刺激影响细胞功能并在基因表达水平上调控血管组织的结构和功能。四种主要的传感器家族包括：核膜分子（如核孔）、细胞膜分子（如离子通道、受体、粘附分子和糖萼）、膜微结构（如初级纤毛和穴样凹陷）、以及细胞支持结构（如细胞骨架和脂质双层膜）。

局部组织层面，血管壁的变化包括： - 收缩性（Contractility）：肌肉张力的变化 - 重塑（Remodeling）：宏观机械组织特性的变化 - 生长或萎缩（Growth or atrophy）：组织质量的变化

7.2 血管反应性

血管壁配备收缩细胞——毛细血管中的周细胞和其他血管中的平滑肌细胞（SMC）。这使得血管能够在数秒内控制其口径，满足需求，这一特性称为血管反应性。在微血管中，血管反应性可调节血流分配和平均动脉压（MAP）；在中等和大血管中，则主要影响脉搏波速度。

7.2.1 平滑肌细胞表型调节

SMC的独特之处在于能够在收缩/分化和合成/去分化表型之间切换——细胞核、细胞形态和收缩标记物的表达都与SMC表型相关。这种切换是可逆的，并对机械力和化学因子作出响应。在合成表型时，细胞合成/分泌ECM成分、增殖和迁移；在收缩表型时，SMC能够收缩，既不增殖也不迁移。

随着年龄增长，血管壁中ROS浓度增加，导致从收缩表型向合成表型的渐进性转变。合成表型促进ECM（尤其是胶原蛋白）的产生，可解释老年血管壁的硬化。此外，老年血管壁中的SMC较小，常表现出衰老和/或凋亡。

7.2.2 收缩性平滑肌细胞的结构与收缩机制

SMC是细长的纺锤形细胞，直径2-10微米，长度50-400微米，组织成内侧板层单位（MLU）。肌动蛋白（细丝）和肌球蛋白（粗丝）相互作用形成肌丝，通过反平行横桥机制收缩。能量来自ATP水解，产生分子构象变化。

收缩与舒张

SMC收缩主要由细胞质（细胞内）游离Ca²⁺浓度调节。静息时游离Ca²⁺浓度约为80-140 nmol/L，激活浓度为500-700 nmol/L。Ca²⁺与钙调蛋白结合形成钙-钙调蛋白复合物，激活肌球蛋白轻链激酶（MLCK），使调节性肌球蛋白轻链（MLC）磷酸化，从而允许肌动蛋白-肌球蛋白相互作用和横桥循环建立，SMC缩短。

相反，肌球蛋白轻链磷酸酶（MLCP）催化MLC的去磷酸化，阻止新横桥形成——SMC舒张。

SMC收缩与舒张的调节

血管内皮在调节SMC收缩和舒张中起核心作用。内皮素-1（Endothelin-1）是一种具有已知血管收缩特性的氨基酸，通过IP₃和DAG途径增加细胞质游离Ca²⁺浓度。一氧化氮（NO）是内皮产生的最重要的血管扩张剂，通过激活可溶性鸟苷酸环化酶、增加cGMP、激活蛋白激酶G（PKG）来降低细胞质游离Ca²⁺浓度，使SMC舒张。

7.2.3 平滑肌细胞张力与血管壁特性

SMC激活水平（血管张力）取决于多种因素，如神经递质、循环血管活性化合物、组织代谢物和内皮衍生的自分泌物质。动脉中SMC激活可使血管直径减少20-50%。SMC的收缩在生理血压下（即血管活体直径）达到最大应力，此时SMC处于稳态长度。

7.3 动脉生成

与数秒内响应环境变化的血管反应性不同，动脉生成在数天到数周的时间尺度上通过添加或去除血管壁组织来运作。它依赖于血管壁蛋白降解与合成的微妙平衡——统称为组织周转。胶原蛋白的半衰期约为两个月，而弹性蛋白极为不溶和稳定，半衰期可达数十年。

7.3.1 内皮细胞与平滑肌细胞的相互作用

机械力在动脉生成中起核心作用，影响血管壁组织的合成和降解。血管细胞锚定在ECM蛋白上，这种机械通讯使细胞能够感知力并调节ECM蛋白、MMPs和其他化合物的合成。内皮细胞（EC）不断暴露于WSS，这与基因表达模式的变化相关。

7.3.2 WSS分布与炎症

血流沿血管树变化显著，在分叉、收缩和扩张等部位尤为复杂。EC的机械传感器能够解码亚秒级频率特征。静态WSS、脉动WSS和振荡WSS对血管EC的反应截然不同。振荡WSS（如颈内动脉所见）与动脉粥样硬化高度相关。

7.3.3 胶原蛋白合成

胶原蛋白合成涉及细胞内和细胞外过程。细胞核中DNA转录产生mRNA，细胞质中翻译产生pre-procollagen，在内质网中修饰为procollagen α链。三条这样的链形成procollagen分子，运送到细胞外。细胞外中，procollagen蛋白酶切除两端形成tropocollagen，赖氨酰氧化酶催化tropocollagen分子间的共价键形成胶原蛋白原纤维。

7.3.4 弹性蛋白合成

在成熟正常血管中，弹性蛋白合成通常可忽略不计。然而，弹性蛋白的蛋白水解降解和修复在生长、伤口愈合、妊娠和组织重塑中是重要因素。弹性蛋白是一种卓越的层级结构，多个小弹性蛋白原蛋白分子形成最终非常稳定的弹性蛋白复合物。弹性蛋白原分子通过其赖氨酸残基与锁链素和异锁链素交联分子交联。

7.4 血管新生

血管新生是优化组织灌注的另一个血管过程。它导致从现有血管出芽形成新毛细血管。与改变现有侧支血管的动脉生成不同，血管新生扩展血管树以确保组织灌注。缺氧是主要诱因，血管新生由缺血驱动，新毛细血管在周围组织缺氧时形成。

7.5 血管反应性建模

血管反应性出现在质量交换时间尺度太短而无法发生的时期，因此应用经典闭系统控制定律。本节讨论了多种建模方法。

7.5.1 希尔三参数肌肉模型

希尔三参数模型用于强直肌肉收缩，表达了张力P与收缩速度v之间的函数关系：

公式（7.1）： $$P = \frac{P_0(1 - v/v_0)}{1 - (P_0/a)(v/v_0)}$$

其中P₀和v₀分别表示最大等距张力和最大收缩速度，参数a描述力-速度曲线的形状。

7.5.2 现象学描述

活性血管壁的总应力来自基于ECM的被动应力和基于细胞的主动应力的叠加。纯现象学方法描述SMC收缩贡献：

公式（7.3）： $$P_{SMC} = c_{SMC} \exp\left[-\frac{(\lambda_\theta - \lambda_m)^2}{2\lambda_d}\right]$$

7.5.3 基于结构的描述

SMC主要沿周向排列，可视为与血管壁ECM并联承载载荷的主动应力纤维。应变能：

公式（7.5）： $$\Psi(C) = \Psi_{ECM}(C) + \alpha(C)\Psi_{SMC}(\lambda_{SMC})$$

公式（7.6）： $$\Psi_{SMC}(\lambda_{SMC}) = c_{SMC}[\lambda_{SMC} - \ln(\lambda_{SMC}) - 1]$$

7.5.4 基于钙离子浓度的描述

SMC收缩由细胞质游离钙离子浓度β = [Ca²⁺]决定。四种不同的肌球蛋白功能状态由七个速率常数k₁...k₇连接：

公式（7.11）： $$\frac{d\alpha}{dt} = \begin{pmatrix} -k_1(\beta) & k_2 & 0 & k_7 \\ k_1(\beta) & -k_2-k_3 & k_4 & 0 \\ 0 & k_3 & -k_4-k_5 & k_6(\beta) \\ 0 & 0 & k_5 & -k_6(\beta)-k_7 \end{pmatrix} \alpha$$

7.5.5 SMC收缩的热力学

在均匀温度θ下，热通量消失，亥姆霍兹自由能满足克罗斯-杜梅不等式：

公式（7.21）： $$-\dot{\Psi} - S\dot{\theta} + P:\dot{F} \geq 0$$

公式（7.22）： $$P = \frac{\partial\Psi}{\partial F}$$

7.5.6 SMC的化学-机械描述

总第一Piola-Kirchhoff应力：

公式（7.25）： $$P = P_{nMF} + P_{MF}$$

应变能函数包括非肌原纤维结构应变能、肌原纤维被动变形弹性能和主动滑动功：

公式（7.26）： $$\Psi_{nMF}(\lambda) = \frac{k_a}{2k_b}\exp[k_b(\lambda-1)^2 - 1]$$

公式（7.27）： $$\Psi_{MFp}(\lambda, \lambda_a, \alpha_3, \alpha_4) = \frac{k_{cb}\alpha_3 + k_{lb}\alpha_4}{2}\lambda_a(\lambda/\lambda_a - 1)^2\rho(\lambda_a)$$

7.6 动脉生成建模

血管壁处于持续的质量周转状态，在局部组织层面导致生长和重塑。动脉生成由组织质量的合成和去除决定，需要使用开放系统框架进行数学描述。

7.6.1 开放系统控制定律

质量平衡（公式7.41）： $$\frac{\partial\rho}{\partial t} + \rho div v = \rho\varsigma_v$$

线性/角动量平衡（公式7.42）： $$\rho\frac{\partial v}{\partial t} = div\sigma + b_f; \quad \sigma = \sigma^T$$

第一热力学定律（公式7.43）： $$\frac{\partial u}{\partial t} + div q_h - r_h - \sigma:d = \varsigma_h$$

第二热力学定律（公式7.44）： $$\gamma_\theta = -\frac{\partial\psi}{\partial t} - s\frac{\partial\theta}{\partial t} + \sigma:d - \frac{q_h \cdot grad\theta}{\theta} + \vdots_s \geq 0$$

7.6.2 基于运动学的生长描述

生长相关和非生长相关运动通过引入中间参考构型分开：

公式（7.45）： $$F_{tot}(X, \tau, t) = F(X, t)G(X, \tau)$$

7.6.3 体积生长的空间分布

常体积生长：无净组织体积变化，Ġ = 0

常密度生长（公式7.50）： $$tr\Dot{G}G^{-1} = \varsigmav$$

7.6.4 厚壁弹性管的稳态生长

生长率（公式7.54）： $$\varsigmav = \zeta(\lambda_\theta - \overline{\lambda_\theta})$$

7.6.5 基于连续更新的生长描述

连续组织更新的参考质量密度：

公式（7.58）： $$\rho_0(\tau) = \rho_0(0)S(\tau) + \int_0^\tau \varsigma_M^+(\xi)S(\tau - \xi)d\xi$$

7.6.6 简单拉伸与持续质量更新的组织

应变能：

公式（7.59）： $$\Psi(\tau) = \frac{\rho_0(0)S(\tau)}{\rho_0(\tau)}\Psi(F(\tau, 0)) + \int_0^\tau \frac{\varsigma_M^+(\xi)S(\tau - \xi)}{\rho_0(\xi)}\Psi(F(\tau, \xi))d\xi$$

7.7 总结与结论

血管壁具备应对环境变化并向最佳机械性能演化的机制。ECM决定个体细胞的应变水平，而细胞本身感知和响应机械载荷。位于组织和血液界面的内皮在这一反馈回路中起核心作用，将血管壁生物学与血流动力学力联系起来。

本章重点描述了控制血管口径的血管反应性以及血管壁成分降解与合成之间微妙平衡的动脉生成。详细阐述了解释血管特性的生化机制，并讨论了不同复杂程度的建模框架，包括热力学论证。运动学基础和连续更新基础的生长描述是建模动脉生成的两种根本不同框架。

公式汇总表

编号	公式名称	公式	描述
7.1	希尔三参数模型	$P = \frac{P_0(1 - v/v_0)}{1 - (P_0/a)(v/v_0)}$	张力-速度关系
7.3	SMC应力	$P_{SMC} = c_{SMC} \exp\left[-\frac{(\lambda_\theta - \lambda_m)^2}{2\lambda_d}\right]$	现象学SMC收缩描述
7.5	总应变能	$\Psi(C) = \Psi_{ECM}(C) + \alpha(C)\Psi_{SMC}(\lambda_{SMC})$	活性壁应变能
7.6	SMC应变能	$\Psi_{SMC}(\lambda_{SMC}) = c_{SMC}[\lambda_{SMC} - \ln(\lambda_{SMC}) - 1]$	SMC弹性描述
7.11	肌球蛋白状态动力学	$\frac{d\alpha}{dt} = A\alpha$	四状态肌球蛋白动力学
7.21	克罗斯-杜梅不等式	$-\dot{\Psi} - S\dot{\theta} + P:\dot{F} \geq 0$	热力学约束
7.22	本构关系	$P = \frac{\partial\Psi}{\partial F}$	应力-应变关系
7.25	总应力	$P = P_{nMF} + P_{MF}$	化学-机械SMC描述
7.26	非肌原纤维应变能	$\Psi_{nMF}(\lambda) = \frac{k_a}{2k_b}\exp[k_b(\lambda-1)^2 - 1]$	SMC结构
7.27	肌原纤维被动应变能	$\Psi_{MFp} = \frac{k_{cb}\alpha_3 + k_{lb}\alpha_4}{2}\lambda_a(\lambda/\lambda_a - 1)^2\rho(\lambda_a)$	横桥弹性
7.41	质量平衡	$\frac{\partial\rho}{\partial t} + \rho div v = \rho\varsigma_v$	开放系统质量守恒
7.45	乘法分解	$F_{tot} = F \cdot G$	生长运动学
7.50	常密度生长	$tr\Dot{G}G^{-1} = \varsigmav$	体积变化率
7.54	稳态生长率	$\varsigmav = \zeta(\lambda_\theta - \overline{\lambda_\theta})$	生长驱动
7.58	质量密度	$\rho_0(\tau) = \rho_0(0)S(\tau) + \int_0^\tau \varsigma_M^+(\xi)S(\tau - \xi)d\xi$	连续更新密度
7.59	应变能密度	$\Psi(\tau) = \frac{\rho_0(0)S(\tau)}{\rho_0(\tau)}\Psi(F(\tau, 0)) + \int_0^\tau \frac{\varsigma_M^+(\xi)S(\tau - \xi)}{\rho_0(\xi)}\Psi(F(\tau, \xi))d\xi$	更新组织能量

关键术语（中英文对照）

血管反应性 Vasoreactivity
动脉生成 Arteriogenesis
血管新生 Angiogenesis
平滑肌细胞 Smooth Muscle Cells (SMC)
内皮细胞 Endothelial Cells (EC)
细胞外基质 ExtraCellular Matrix (ECM)
壁面剪切应力 Wall Shear Stress (WSS)
表型调节 Phenotypic Modulation
收缩/舒张 Contraction/Relaxation
钙调蛋白 Calmodulin
肌球蛋白轻链激酶 Myosin Light Chain Kinase (MLCK)
肌球蛋白轻链磷酸酶 Myosin Light Chain Phosphatase (MLCP)
一氧化氮 Nitric Oxide (NO)
胶原蛋白 Collagen
弹性蛋白 Elastin
基质金属蛋白酶 Matrix MetalloProteinases (MMPs)
稳态 Homeostasis
生长 Growth
重塑 Remodeling
本构关系 Constitutive Description
热力学 Thermodynamics
化学-机械耦合 Chemo-mechanical Coupling
开放系统 Open System
运动学 Kinematics
乘法分解 Multiplicative Decomposition
连续更新 Continuous Turnover
生存函数 Survival Function
卷积积分 Convolution Integral

笔记整理日期：2026年5月21日

编号	公式名称	公式	描述
7.1	希尔三参数模型	\(P = \frac{P_0(1 - v/v_0)}{1 - (P_0/a)(v/v_0)}\)	张力-速度关系
7.3	SMC应力	\(P_{SMC} = c_{SMC} \exp\left[-\frac{(\lambda_\theta - \lambda_m)^2}{2\lambda_d}\right]\)	现象学SMC收缩描述
7.5	总应变能	\(\Psi(C) = \Psi_{ECM}(C) + \alpha(C)\Psi_{SMC}(\lambda_{SMC})\)	活性壁应变能
7.6	SMC应变能	\(\Psi_{SMC}(\lambda_{SMC}) = c_{SMC}[\lambda_{SMC} - \ln(\lambda_{SMC}) - 1]\)	SMC弹性描述
7.11	肌球蛋白状态动力学	\(\frac{d\alpha}{dt} = A\alpha\)	四状态肌球蛋白动力学
7.21	克罗斯-杜梅不等式	\(-\dot{\Psi} - S\dot{\theta} + P:\dot{F} \geq 0\)	热力学约束
7.22	本构关系	\(P = \frac{\partial\Psi}{\partial F}\)	应力-应变关系
7.25	总应力	\(P = P_{nMF} + P_{MF}\)	化学-机械SMC描述
7.26	非肌原纤维应变能	\(\Psi_{nMF}(\lambda) = \frac{k_a}{2k_b}\exp[k_b(\lambda-1)^2 - 1]\)	SMC结构
7.27	肌原纤维被动应变能	\(\Psi_{MFp} = \frac{k_{cb}\alpha_3 + k_{lb}\alpha_4}{2}\lambda_a(\lambda/\lambda_a - 1)^2\rho(\lambda_a)\)	横桥弹性
7.41	质量平衡	\(\frac{\partial\rho}{\partial t} + \rho div v = \rho\varsigma_v\)	开放系统质量守恒
7.45	乘法分解	\(F_{tot} = F \cdot G\)	生长运动学
7.50	常密度生长	\(tr\Dot{G}G^{-1} = \varsigmav\)	体积变化率
7.54	稳态生长率	\(\varsigmav = \zeta(\lambda_\theta - \overline{\lambda_\theta})\)	生长驱动
7.58	质量密度	\(\rho_0(\tau) = \rho_0(0)S(\tau) + \int_0^\tau \varsigma_M^+(\xi)S(\tau - \xi)d\xi\)	连续更新密度
7.59	应变能密度	\(\Psi(\tau) = \frac{\rho_0(0)S(\tau)}{\rho_0(\tau)}\Psi(F(\tau, 0)) + \int_0^\tau \frac{\varsigma_M^+(\xi)S(\tau - \xi)}{\rho_0(\xi)}\Psi(F(\tau, \xi))d\xi\)	更新组织能量

第七章 血管壁——一个活性结构体