第9章：生物统计学与人工智能（Biostatistics and Artificial Intelligence）

作者：L. A. Waller

引言：从统计函数到机器学习范式

作者开篇用一个心血管影像的例子展开叙述。每个患者的数据包含高分辨率影像（一张或一系列）、人口学信息、病史资料等异质性内容，输入维度高，可同时包含数值、影像体素读数与临床记录文本。研究的输出是找出与某一特定生理异常相关的影像预测因子——传统上由人类读片医师结合临床问诊完成。从输入到输出所构造的"函数"，本质是对患者影像与病历中所有信息的加权汇总：对与目标异常相关的数据元素赋高权重，对无关元素赋低（或零）权重。这些权重可由专家人为赋值；在机器学习中，则是通过在极大量影像上评估哪些输入值与输出诊断分类关联最强，由算法自动算出。这里的核心是定义出对新的（未带诊断标签的）输入数据具有最佳分类能力的权重集合（函数）。作者强调，从"估计干预与结局之间的关联"转向"在给定输入下预测结局"，是数据科学兴起的一个关键转向；这一观点在 Breiman [4] 关于统计建模"两种文化"的综述中曾被精辟阐述，并由 Donoho [6] 在历史脉络中进一步展开。

机器学习建立在"输入→函数→输出"这一框架之上，目标是用算法识别出使输出最优化的函数成分。关于"最优化"的具体定义与"最佳预测"的衡量标准差异，衍生出不同流派的机器学习方法。作者简要介绍两大类：监督学习（supervised learning）与无监督学习（unsupervised learning）。在心血管影像的应用情境下，假设我们拥有大量心脏影像并希望构建算法扫描并识别出含有特定解剖缺损的影像——若算法完美，则可以省去人工阅片。即便不能做到完美，一个能够识别并分类出"值得人类专家进一步仔细观察"的影像子集的算法，也能在临床实践中节省大量时间。

典型机器学习算法会把全部影像划分为训练集与验证集：训练集用于开发并精修算法，验证集用于评估算法在新数据上的表现。监督学习从训练集中已被专家（或一组专家）标注为"含异常"或"不含异常"的影像出发，识别这些标注影像之间共同的特征，从而分辨出影像中哪些信息是与目标分类相关的"信号"、哪些是"噪声"。算法根据训练集中的标注影像，优化"输入数据→预测输出"这一函数中各项权重的定义。在某些场景下训练集中所有影像都已经预先标注，但更常见的情形是训练数据中既有标注影像也有未标注影像——此时，算法会把从标注影像中识别出的特征推广应用于训练集中的未标注影像，并开始对其进行分类；它会从未标注影像中捕捉额外可能含有缺损的特征，并检验这些特征是否也出现在已标注的特征集合中。完成这一在训练集上的分类演练后，算法将获得一组"规则"（即函数中的权重）用于对影像进行分类。需要注意的是，这组规则是在训练集上开发并测试的；为评估规则能否泛化到未参与精修算法过程的数据，需要把带优化权重的算法应用到验证集上，让人类专家审阅算法对验证数据做出的诊断预测，进而评估算法在新数据上的表现。

与监督学习相对，无监督学习的过程大体相同（在测试集上开发算法，再应用到验证集），但缺少最初的专家标注环节。在这种情况下，算法按照"共同特征"对影像进行分类。无监督机器学习通常并不带单一目标（如识别含异常的影像），而是试图识别出多组具有共同特征的影像；这些被分类的影像组将由领域专家审阅，以评估其诊断效用，并有可能引发新一轮的监督学习。把这些思路进一步延伸，如果在机器学习中纳入多步骤（即从前一轮机器学习的结果中"学习"），则可以把范式扩展到深度学习 [2] 领域。多层优化与评估能为分类问题提供额外的精度——正如癌症筛查阳性之后，活检与更详细的检查可以提供更具体的诊断一样：每一步都在精炼上一步的输出。

讨论：兼具两种方法的分析工具箱

上述简要描述略去了大量细节，但凸显了传统生物统计方法与机器学习方法在生物医学数据分析目标上的一个关键区别。作者刻意简化为对照式表述：传统统计学首先用概率分布刻画数据是如何被收集的，然后利用观测数据估计这些分布的特征（即参数）。这些分布定义了不同干预设定下期望的观测值（及其变异性），以便评估干预设定之间在结局上的差异。机器学习则从大量数据出发，对这些数据进行评估以最优化对数据中模式的预测；在本书的应用情境中，作者特别强调与健康结局和诊断相关的模式。重要的是，虽然因果关联常常是研究兴趣所在，但机器学习所发现的模式默认不必是因果性的，只要对预测有用即可——它们仅仅基于相关。例如，互联网上对高中篮球比赛的搜索量增加并不直接因果性地关联流感风险的增加；但篮球搜索与流感病例都会在秋季上升，虽然禁止篮球并不会显著影响流感传播，把篮球搜索的时间模式纳入模型却可以改进每年流感传播的预测。

机器学习算法支撑着当前大部分商业化可得的 AI 系统，并已有大量研究探索其在人类医疗与生物医学研究中的应用。这类研究的第一波浪潮通常聚焦于"能否将机器学习方法应用于高容量的人类健康数据"，而关于"应如何以及是否应当应用此类方法"的重要工作也在陆续出现。Vollmer 等 [10] 提出了针对机器学习与 AI 研究患者受益评估的一系列关键问题，分为六个维度，简要总结如下：(i) 研究构思（是什么信息/假说驱动了该研究？）；(ii) 研究设计（与研究问题相关的数据如何联系？患者是如何被纳入的？）；(iii) 统计方法（什么样的分析方法得出了研究结论？）；(iv) 可复现性（数据是否对其他研究者可得？如果是，以什么形式？）；(v) 影响评估（研究结果如何推广到整个人群？）；(vi) 实施落地（该 AI 模型在患者照护的实际使用中是否具有成本效益？）。这些以及 Vollmer 等 [10] 中的完整问题清单勾勒出一套有原则的讨论框架，阐明了在患者为本的生物医学研究中机器学习算法能在何处、如何使患者受益，并凸显出研究循环中不同维度上需要分别做出的决策。

除了贯穿患者研究循环的这些问题之外，同样重要的是认识到，尽管传统范式与新兴范式存在差异 [8]，它们并非相互排斥。事实上，使用生物统计学的工具来评估机器学习的性能是重要的；反之，生物统计学借鉴机器学习与新兴数据范式中的一些概念、能力与功能也是重要的。当人们考虑到类型广泛的可得数据时，生物统计学能从这些可能性中获益；而机器学习则能从生物统计学对诊断决策总体行为的传统理解中获益。为说明后一点，作者举一例：假设机器学习算法的输出是识别生物医学影像中某一特定心脏异常的存在，且我们拥有极大量的历史影像——机器学习很适合处理这一问题，算法一旦定义好，就可以输入大量新影像并为每一幅给出二分类（有/无异常）结果。如前所述，没有诊断工具（无论算法还是专家）是完美准确的。注意存在两类正确诊断：来自确实存在异常患者的影像被诊断为"有异常"（真阳性结果），来自无异常患者的影像被诊断为"无异常"（真阴性结果）。在生物统计学中，灵敏度（sensitivity）表示算法在患者确实存在异常时诊断为"异常存在"的概率，也就是真阳性结果的概率；特异度（specificity）表示算法在患者确实不存在异常时诊断为"异常不存在"的概率，也就是真阴性结果的概率。灵敏度（异常存在时诊断为存在）与特异度（异常不存在时诊断为不存在）是来自生物统计学诊断检验文献的两个相关但不同的诊断性能测度。同样地，存在两类错误诊断：来自确实存在异常患者的影像被诊断为"无异常"（假阴性结果），以及来自无异常患者的影像被诊断为"有异常"（假阳性结果）。

这些定义蕴含两组相关概率：(i) 若灵敏度高，则假阴性结果的概率低（这些概率代表的是"个体存在异常"群体中的一个比例）；在存在异常的个体中算法只诊断为两种结果之一，所以灵敏度与假阴性结果的概率之和为 1。(ii) 类似地，若特异度高，则假阳性结果的概率低（这些概率代表的是"个体不存在异常"群体中的一个比例）；在不存在异常的个体中算法只诊断为两种结果之一，所以特异度与假阳性结果的概率之和为 1。需要特别注意的是，灵敏度与特异度是同一诊断检验的两个属性，但它们代表的是不同患者群体的比例，不可直接相加或直接相互比较。

作者接着设想一个具体情境：假设我们拥有极大量影像，且有一个具有高灵敏度（比如 0.99）与高特异度（比如 0.95）的机器学习算法。新兴数据范式建议把算法应用于该影像集合并收集诊断结果；然而既往生物统计经验提示我们，可能会观察到一些令人困惑的结果，这取决于异常在大量影像中有多常见。作者对此展开详细讨论。

在异常个体影像与非异常个体影像数量各占一半（患病比例 1/2）时：对每 100 张来自异常个体的影像，灵敏度 0.99 提示平均而言会出现 1 个假阴性结果；对每 100 张来自无异常个体的影像，特异度 0.95 提示平均而言会出现 5 个假阳性结果。合计 200 张影像中，平均而言我们会观察到 104 个阳性结果（99 个真阳性 + 5 个假阳性）。阳性预测值（阳性诊断中真实诊断所占的比例）即为 99/104 ≈ 95.19%，是一个不错的数值。若我们维持异常与非异常影像数量的均衡，这一较高的阳性预测值可以保持不变——把同样的推理应用到 10 万对 10 万乃至 1 亿对 1 亿的影像上，结论不变。

然而，假设异常在影像集合中较为罕见，比如每 10 张无异常影像中只有 1 张异常影像，此时称异常在影像中的患病率为 1/10。若对 100 张异常影像应用算法，平均而言我们会再次得到 99 个真阳性结果与 1 个假阴性结果。1/10 的患病率意味着，对这 100 张异常影像，对应的还有 1000 张无异常影像。基于特异度 0.95，平均而言这 1000 张影像中有 5% 会被算法诊断为假阳性，对应 50 个假阳性诊断。在患病率为 1/10 的情境下，平均而言我们会观察到 149 个阳性结果（99 个真阳性与 50 个假阳性）。此时阳性预测值为 99/149 ≈ 66.44%，相对患病率 1/2 时大幅下降。

如果我们继续对 100 张确实含有异常的影像做测试，但同时把更多无异常影像纳入测试（即进一步降低异常影像在全部被测影像中的患病率），就会看到：尽管在特异度 95% 时假阳性的比例保持不变，但随着患病率下降，假阳性结果的绝对数量会持续增加。例如：若纳入 10 000 张无异常影像，预期会有 500 个假阳性诊断；若纳入 100 000 张无异常影像，预期会有 5 000 个假阳性诊断；若纳入 1 000 000 张无异常影像，预期会有 50 000 个假阳性诊断。若每种情形下我们都只有 100 张含有异常的影像，则假阳性诊断的数量很快就会超过真阳性诊断的数量。

患病率与阳性预测值之间的这一关联在生物统计学中广为人知，并常被用于引出贝叶斯定理——后者把灵敏度、特异度、患病率与阳性预测值的概念联系起来。尽管这一关联为人熟知，但它仍可能令人困惑；针对 COVID-19 大规模检测的若干媒体报道 [12] 中就常常惊讶于：一个高灵敏度、高特异度的诊断检测竟然会得到如此低的阳性预测值。机器学习社区重新发现了这一关联，并将其称作"不平衡设计"（unbalanced design）问题 [9]。然而，有时人们会把这种情况视为算法需要改进权重的信号，而没有认识到该问题在某种意义上是诊断系统的内在属性。与其调整单一算法，提供多层次的诊断与检测（类似于筛查阳性之后的随访临床检测），能更好地控制阳性预测值——而这大致上正是上文提及的深度学习方法的基础。

上述诊断检验的示例说明：即使在相对简单的情境下，机器学习与生物统计学仍有大量可以互相借鉴之处。仅分析当前研究收集到的影像的传统数据方法，会错失从全部可得影像中获取信息的机会；而仅对全部可得影像使用机器学习方法，则可能令自动化诊断流程的阳性预测性能变得很差，从而导致对患者不必要的治疗。

结论

作者在结论中指出，我们正处于一个过渡性的时代：数据的体量与可获得性正在快速变化，我们的分析工具应当既适应新的场景，又吸取过去的经验教训。生物医学研究领域中数据科学的演进，需要同时借鉴两种分析范式的专长，才能充分发挥当今数据资源的优势。数据分析工具箱既不是静止的，也不是完备的；精明的调查者将与数据科学家、统计学家、计算机科学家、数学家紧密合作，以从可得数据中获取最多信息并尽量降低得出错误结论的概率。

作者以一段轶事收束：在接受《星期六晚邮报》（Saturday Evening Post）记者采访时，银行劫匪 Willie Sutton 在被问到"你为什么要抢银行？"时回答"因为那是钱所在的地方" [14]。作者把数据分析的类比作为本章的最终建议——倡导知情地运用数据分析中的所有可用工具。这就让我们可以回答另一个问题："你为什么要分析数据？"——"因为那是信息所在的地方。"

本章个人批注

本章在全书中的位置很有趣——它不像前后几章那样聚焦于具体的影像 AI 应用（如 ch8 的心血管生物样本库、ch10 的结构化报告、ch11 的 CAD-RADS 等），而是把视角抬高到"数据分析范式"这一层：统计学 vs 机器学习。作者 Waller 是 Emory 大学的生物统计学家，全章的写法本质上是给临床医生与影像科医生的一份"统计学家视角说明书"——他关心的是为什么"传统统计文化"与"机器学习文化"在目标与评价指标上不同，以及为什么把这两者简单对立起来是错误的。

最让我印象深的是患病率（prevalence）那一段。作者用了相当篇幅推导：当异常患病率从 1/2 降到 1/10，再降到 1/100、1/1000，阳性预测值会从 95% 一路掉到 66%、再到更低的水平。这一推导本身在生物统计教材里是经典内容，但作者把它放进"机器学习诊断算法"的情境里，就立刻显出了现实意义——这也呼应了 COVID-19 大规模筛查中出现的"高灵敏度高特异度却阳性预测值低"的舆论困惑。作者指出这种现象在 ML 社区被叫做"不平衡设计"（unbalanced design）问题，并且给出了一个朴素但深刻的解药：与其调整单一算法的权重，不如引入多层次诊断与后续检测，这与深度学习的多步精炼结构有同构性。这一段是把 ch9 与 ch8（生物样本库）乃至 ch14（深度学习技术）的论述联系起来的隐性桥梁。

另一个值得记下的细节是 Vollmer 等 [10] 提出的六维度评估框架（研究构思、研究设计、统计方法、可复现性、影响评估、实施落地）。这一框架不是本章独有，但 Waller 把六维问题列出来作为"patient-based research cycle"的研究讨论清单，对后续章节中讨论 AI 临床应用时是有方法论意义的参照系——读者后续在 ch14（深度学习）、ch18（实施落地）等章节见到类似讨论时可以回溯到这里。

本章的弱点也很明显：作为"过渡性章节"，它没有引入新的影像 AI 算法或新的临床实验数据；它本质上是评论性/方法论性的章节，与前几章那种"实证结果+参数表"的写法相比，读者如果期待看到 CNN 架构、Dice 系数或具体数据集，这一章几乎一片空白。此外，作者把"机器学习发现的模式不必因果"这一关键警示只用流感-篮球搜索的趣闻一笔带过，没有在医学影像场景中具体展开（例如"AI 识别 COVID 影像但相关性来自 CT 机型而非病灶"这一类典型陷阱）。这种"警示点到为止"对普及性章节也许是合适的，但对精读而言会留下疑问。

与上下章的衔接（一段话）

本章在 Part I（方法学基础）向 Part II（AI：通用方法与应用）的过渡处承担了一个"统计学家致同行书"的定位。前面几章——ch1 的概念性铺垫、ch2-ch5 的图像算法、ch6 的 AI 算法构建、ch7 的放射组学技术、ch8 的心血管生物样本库——更多是工程导向或案例导向；ch9 之后，Part II 转入更具体的 AI 应用主题：ch10（结构化报告）、ch11（胸腔成像的 AI 应用）、ch12（肺部感染的 AI）、ch13（COPD）等。在这一拐点上，Waller 用最少的具体影像数据，提供了理解后续 AI 应用章节时所需的范式框架：传统统计关注"估计关联"而 ML 关注"预测模式"；两者评价指标不同（参数估计 vs 预测准确率）；两者也并非互斥而是互补。把这一框架放在 Part II 入口，意味着读者后续在阅读应用章节时，应把"作者用的是什么范式？"以及"作者有没有报告阳性预测值/患病率敏感性？"作为两个保留性的元问题随时带着。