第三章：离散计算模型 读书笔记
概述
本章系统介绍了用于模拟生物生长的离散计算模型。鉴于细胞是生物系统中生长的主要载体，这些模型以离散实体为核心来描述细胞本身或通过细胞边界进行参数化建模。这类模型在发育生物学和病理学研究中发挥了重要作用，特别是在验证细胞分选的差分黏附假说方面具有突出贡献。该假说认为，两组细胞群会根据各自的结合能自行排列成不同的相。
3.1 格子模型（On-Lattice Models）
3.1.1 元胞自动机（Cellular Automata）
基本原理
元胞自动机是最早用于生长计算建模的方法，由von Neumann和Burks提出，经Conway的"生命游戏"推广后在统计力学和生物学领域得到广泛应用。其核心思想是将研究区域划分为由晶格点组成的网格，每个晶格点被细胞占据。在每个离散时间步，根据细胞间相互作用的规则来更新整个晶格的状态。
建模方法
以癌细胞生长为例，模型考虑两种细胞类型：正常细胞和肿瘤细胞。每个细胞占据二维正方格或三维立方格中的一个位置。根据可用空间、营养物质和其他内部变量的状态，每个细胞在每个时间步可能改变其内部状态。根据相应规则，细胞生长通过向空闲空间添加细胞来模拟，细胞死亡通过移除坏死细胞来模拟，正常细胞向肿瘤细胞的转化也通过特定规则进行建模。
存在问题
元胞自动机模型存在几个显著问题： 1. 对称性问题：由相互作用规则产生的对称性通常遵循底层晶格的对称性 2. 力学效应：难以准确考虑力学效应 3. 扩散效应：难以直接纳入扩散效应
改进方向
为克服这些问题，研究者尝试使用不规则晶格、使用密度作为压力的替代指标，以及单独计算底层浓度场等方法。
3.1.2 细胞Potts模型（Cellular Potts Models）
基本原理
细胞Potts模型是另一种利用晶格建模细胞的方法，其核心假设是：一个细胞占据多个相邻的晶格位点。细胞的位置由一组相邻的晶格坐标定义，随着细胞的移动、生长或变形，定义该细胞的晶格坐标集合也随之演化。这一演化过程通过最小化一个类似于物理模型中有效能的标量函数来确定。
能量函数结构
该伪能量是整个系统的总和，包含以下几项： - 结合能惩罚项：惩罚细胞间的结合 - 体积变化惩罚项：当细胞偏离目标体积时进行惩罚 - 边界变化惩罚项：描述边界能量
通过为每个细胞分配一个目标体积来引入细胞内部压力的作用。当细胞达到其目标体积时，体积项使能量最小化。
动力学计算过程
细胞动力学通过随机改进的Metropolis算法计算： 1. 随机选择两个位点 2. 根据该变化产生的能量差异，以概率方式接受细胞类型的变化 3. 如果变化后的能量低于给定能量阈值，则自动接受 4. 如果能量较高，则以衰减的指数概率接受
生长实现
生长通过改变目标体积来实现，随着时间推移，如果体积增加则能量降低。
模型优势与局限
优势： - 解决了元胞自动机的许多问题 - 帮助科学家验证细胞生物学中的基本假设 - 能够探索多细胞类型生物系统的相互作用
局限： - 需要引入大量相互作用规则 - 伪能量不是真正的能量，不同效应的确切形式具有一定任意性 - 无法从第一性原理推导 - 正确施加载荷以及纳入力和应力仍然存在问题的
3.2 非格子模型（Off-Lattice Models）
3.2.1 中心动力学模型（Center Dynamics Models）
基本原理
中心动力学模型是描述N个离散细胞相互作用的另一种方法。该模型假设细胞在三维为球形，在二维为圆形。限制在平面情况，细胞中心的位置{ri ∈ R², i = 1, ..., N}完全刻画了整个系统。这些细胞中心可以看作重叠圆形的中心，或者等价为镶嵌系统中Voronoi多边形的中心。
Voronoi镶嵌
二维Voronoi镶嵌是根据到给定集合中点的距离将平面划分为多边形区域的过程。每个多边形的每条边定义为到特定点比到任何其他点更近的点的集合。
运动方程
模型动力学由细胞相互作用产生的运动方程支配：
mᵢr̈ᵢ = Fᵢ − νᵢṙᵢ − Σⱼ≠ᵢ νᵢⱼ(ṙᵢ − ṙⱼ)，i = 1, ..., N
其中： - mᵢ：第i个细胞的质量 - νᵢ：细胞与介质之间的阻力系数 - νᵢⱼ：细胞i与细胞j之间的摩擦系数 - Fᵢ：作用于第i个细胞的净力（不包括阻力） - ṙᵢ和r̈ᵢ：位置对时间的一阶和二阶导数
通常生物系统是过阻尼的，因此方程左侧项可以忽略。
力函数选择
建模相互作用细胞系统的关键困难在于正确选择摩擦系数νᵢⱼ和作用于每个细胞的力Fᵢ。已经提出了许多不同的力函数形式来捕捉基本效应： - 短程排斥：当细胞重叠时产生排斥 - 短程黏附：细胞间的黏附作用 - 远程消失：长程时相互作用消失
一旦假定力的形式，通过积分微分方程组获得动力学。如果力来源于势能，可以使用Monte Carlo方法轻松包含随机效应。
生长实现
生长通过假设某些细胞经历有丝分裂来实现。随着细胞体积增加，当达到临界大小时，细胞被两个具有相同体积的较小细胞取代。此时，一个新细胞被添加到系统中。这一过程可以保持球形对称性进行，或者以小增量将球体变形为哑铃形状来进行。
应用领域
中心动力学模型已用于模拟多种多细胞系统： - 肠上皮组织 - 肿瘤细胞生长群体 - 肝组织再生 - 黏菌细胞迁移及对载荷的响应
主要缺点
- 相互作用势能选择困难：虽然许多选择在微观尺度上看起来合理，但整体宏观行为可能导致不物理的效应
- 邻近邻居吸引过大的问题：如果次近邻的吸引过大，最近邻的排斥可能不足以克服细胞的整体吸引，导致大量细胞重叠
- 载荷下的不良响应：特别是在剪切条件下，组织可能发生破裂
3.2.2 顶点动力学模型（Vertex Dynamics Models）
基本原理
在中心动力学模型中，细胞壁或细胞膜通过距中心的固定距离或Voronoi镶嵌来表征。由于细胞的形状及其与其他细胞的相互作用都取决于其界面，建模紧密堆积细胞的另一种方法是追踪它们的界面。在顶点动力学模型中，二维细胞被定义为多边形，所有顶点的位置是模型中的主要动力学变量。这些模型假设细胞紧密堆积，因此每个顶点要么是两个细胞之间的边界，要么是区域边界的一部分。这种模型特别适合模拟作用于细胞膜的各种力。
能量函数
考虑一个具有N个多边形细胞和M个顶点的系统。每个细胞具有面积Aα和周长Lα，其中α ∈ {1, ..., N}。连接顶点i和j的边具有长度lᵢⱼ和线张力tᵢⱼ。通过引入以下形式的能量函数来模拟系统的力学响应：
W = Σα [μα/2 · (Aα − A₀α)²] + Σᵢ<ⱼ tᵢⱼlᵢⱼ + Σα [να/2 · L²α]
其中： - A₀α：目标面积 - μα：弹性面积刚度，描述细胞面积偏离其首选目标面积时储存的功 - 最后一项描述边界能量，系数να描述细胞边界的收缩性 - 通过改变tᵢⱼ可以模拟细胞间黏附的变化
力计算
从能量W可以导出每个节点上施加的力：fᵢ = −∂W/∂rᵢ
在平衡状态下，这些力必须为零，这可以通过在强阻尼存在下积分每个顶点的牛顿方程来数值实现。一组细胞的动力学可以通过确定性积分牛顿方程或随机Monte Carlo方法来模拟。
生长实现
顶点动力学模型中的生长通过两个不同的过程实现： 1. 目标面积改变：改变单个细胞的目标面积以模拟细胞增大 2. 细胞有丝分裂：当细胞足够大时，通过引入新的顶点和边来创建新细胞进行细胞分裂。需要实施关于细胞如何分裂以及分裂发生位置的特定规则。分裂后，每个新细胞被分配一个新的目标面积。
3.2.3 优势与局限
优势
离散细胞级模型具有以下优势：
- 直接利用细胞信息：直接使用有关细胞、细胞行为及细胞间相互作用的信息
- 方法选择依据：根据细胞组装的不同类型选择不同方法
- 紧密堆积且边界明确组装：适合使用顶点动力学模型
- 稀薄细胞集合：适合使用中心动力学模型
- 二维实现相对容易：可以轻松实现二维模型，从简单的局部相互作用产生有趣的整体涌现行为
- 理想的测试平台：为检验生物假说、探索不同局部效应的重要性、在不同参数范围内提出新行为提供了理想平台
- 跨学科合作：由于离散建模的主要成分可以直接与生物实验相关联，且输出主要是可视化的，这些计算机模型是跨学科合作的完美发现工具
局限与挑战
离散模型仍处于起步阶段，存在以下问题：
三维模拟挑战
- 二维模拟可以立即实现，但一旦细胞几何形状不是球形的，三维模拟就成为主要计算挑战
- 保持正确的几何形状、邻居关系及其相互作用需要专门的算法，这削弱了该方法的原始吸引力
- 已有研究者开发了方便的软件包来帮助处理这一问题
连续统等价问题
- 从问题的连续统表述出发，可以系统地获得问题的不同离散版本
- 但从离散系统出发，没有系统的方法来获得问题的连续统版本
- 虽然可以认为生物系统没有连续统等价物，但细胞和组织的组装可以作为连续统使用经典方法进行力学测试
- 期望宏观尺度的组织特征应该能够由其组分的离散相互作用来解释，但这种联系仍然缺乏，这仍然是从细胞特性到组织特性的主要障碍之一
相互作用规则规范问题
- 虽然基于合理猜测制定看似合理的规则相对容易，但这些规则是否能够轻松地在微观尺度上进行验证和量化尚不清楚
- 离散模型不仅依赖于由伪能量支配的基本原理，还依赖于许多演化、几何和相互作用规则
- 每个规则通常由多个参数编码，随着问题的复杂性和维度的增加，参数总数迅速增加
- 研究者往往倾向于添加新规则以获得预期行为
- 问题在于：离散模型是否可以作为预测工具而不是模拟已知观察结果的方式使用
- 关于如何为这些模型设定工作假设的严格指南并不存在，因为最终产品是通过迭代添加新组件、新规则、新物种和新物理效应而获得的
结论
本章介绍了四种主要的离散计算模型：
| 模型类型 | 核心思想 | 适用场景 |
|---|---|---|
| 元胞自动机 | 晶格位点占据，时间步更新 | 简单细胞行为模拟 |
| 细胞Potts模型 | 多位点占据，伪能量最小化 | 多细胞类型相互作用 |
| 中心动力学模型 | 球形/圆形细胞，Voronoi镶嵌 | 稀薄细胞群体 |
| 顶点动力学模型 | 多边形边界，顶点追踪 | 紧密堆积组织 |
离散模型是探索细胞和组织动力学的宝贵工具，在发育生物学中已经并将继续取得巨大成功。然而，要将这些模型从描述性工具发展为真正的预测性工具，需要在三维实现、从离散到连续统的系统连接以及参数验证等方面取得进一步突破。
参考文献
- von Neumann & Burks (元胞自动机起源)
- Conway's Game of Life (生命游戏)
- 差分黏附假说验证相关研究 [128-130, 376, 1191]
- 细胞Potts模型应用 [571, 876, 1134, 1205]
- 中心动力学模型应用 [156, 258, 300, 589, 859, 1005, 1058]
- 顶点动力学模型 [131, 192, 609, 1310]