第 15 章：冠状动脉血管反应性（Coronary Vasoreactivity）

15.1 Introduction

"冠状动脉（coronary）"一词源自拉丁语 corona（意为"冠"），1670 年代首次被用来描述覆盖心脏表面的血管（Tune 2014）。冠状循环随心脏功能演化出若干独特特征，这些特征与心脏功能相适应。正常工作的心脏主要依赖氧化磷酸化供能，仅约 5% 的 ATP 来自糖酵解；即便在"静息"状态下，持续搏动的心脏也消耗了冠状循环输送来的大部分 O2，O2 储备极为有限（Duncker and Bache 2008）。因此由于心输出量增加而引起的心肌 O2 需求变化，主要通过血管舒张引起的冠状动脉血流（coronary blood flow, CBF）增加来满足。事实上，CBF 的动态范围可以扩展到约 10 倍之大（Wusten et al. 1977; Katz and Feigl 1988）。研究表明，CBF 与心肌 O2 消耗密切相关，由复杂机制以协同和冗余的方式调控。在这些机制中，肌源性反应、代谢反应、内皮源性物质和交感神经活动起着关键作用（Tune 2014; Duncker et al. 2015; Goodwill et al. 2017）。除血管舒张在应对心肌 O2 需求挑战中的主要作用外，冠状循环还以心动周期中的相位变化为特征，这是由收缩期产生的血管外压迫所致；在左心室的冠状动脉血流中最为显著。由于心内膜下冠状动脉的血管外压迫更强，自身调节机制的效果不如心外膜冠状动脉，使心内膜的内层更易遭受缺血性损伤（Guyton et al. 1977; Tune 2014; Duncker et al. 2015; Pries et al. 2015）。把握住这些关键点后，本章将综述冠状动脉解剖、冠状循环的特征以及冠状血管反应性的调控机制。

15.2 Coronary Anatomy

心肌的血液供应由左、右冠状动脉提供，二者分别从主动脉瓣左、右瓣环上方发出。左冠状动脉经左心耳下方走行，分为左前降支（LAD）与回旋支（LCX）两大分支。LAD 沿前室间沟走行，至心脏锐缘右、靠近心尖处终止。LCX 在前房室沟内向左绕过心脏，沿途发出左缘动脉，到达心脏后表面。约 10% 的人心中，LCX 在与后室间动脉（PIV，又称后降支 PDA）汇合处终止，称之为"左优势型循环"。右冠状动脉（RCA）沿前房室沟右侧下行，发出右缘动脉；约 90% 的人心中，RCA 继续沿后房室沟下行，再进入后室间沟发出 PDA，称之为"右优势型循环"。总体而言，左冠状动脉分布到心脏左侧、左心房、左心室及室间隔；右冠状动脉分布到右心房、两侧心室部分及心脏传导系统（Loukas et al. 2013; Tune 2014）。

走行于心脏表面的冠状动脉称为心外膜冠状动脉。这些动脉在心脏表面分支；当直径达到 1–3 mm 后，开始以直角向心肌内发出直径约 400–1500 μm 的分支，从外层心外膜穿透至内层心内膜。这些穿透性动脉分为两类：A 类血管在外心肌 3/4 至 4/5 内频繁分支形成细密网络；B 类血管分支稀少并保持相近口径，直至接近心内膜处分化为大型心内膜下血管丛。心肌毛细血管床与心肌纤维平行排列，在左心室中密度可达每平方毫米 3000 根以上（骨骼肌仅约 400/mm2）。每个心肌纤维周围平均约有一根毛细血管，扩散距离约 8.5 μm。心肌纤维直径小于 20 μm，仅为骨骼肌（约 50 μm）的一半以下，这种结构使 O2 扩散到心肌细胞的距离更短、效率更高（Opie and Heusch 2004; Tune 2014）。

正常心脏中，大冠状动脉之间几乎不存在大的侧支连接；但小动脉之间存在大量吻合，包括三种主要类型：（1）LAD 的小分支与 RCA 后室间隔支在前室间沟内的吻合；（2）LCX 与 RCA 在房室沟内的吻合；（3）LCX 与 RCA 的间隔支在室间隔内的吻合（Tune 2014）。冠状动脉间吻合是缺血心肌的替代血供来源。研究发现，正常人心脏中 10–200 μm 动脉与小动脉的冠间吻合最为明显；而冠状动脉疾病患者中最为显著的冠间吻合则位于 100–800 μm 范围的动脉和小动脉（Fulton 1963）。有趣的是，与豚鼠、犬、猫、大鼠、雪貂、狒狒、兔、猪等其他物种相比，人类的冠状动脉侧支功能仅次于豚鼠（Maxwell et al. 1987）。此外，在慢性冠状动脉闭塞时可形成有效的侧支循环（Seiler et al. 2013）。

冠状静脉系统在很大程度上是动脉系统的镜像，但比动脉系统具有更多的心肌内与心外膜吻合。冠状大静脉最初与 LAD 平行，随后与 LCX 动脉平行，汇入冠状窦左端，引流约 55% 的冠状动脉血流量；约 35% 的心静脉血（主要来自右心室）经与 RCA 平行的心前静脉直接引流至右心房；约 10% 的左心室静脉血经心最小静脉（Thebesian veins）直接引流至左心室腔（Loukas et al. 2009; Tune 2014; Goodwill et al. 2017）。

15.3.1 Coronary Flow at Rest and During Exercise

冠状循环展现出独特特征，既适应于也支撑着正常心脏功能。心脏是人体所有器官中 O2 消耗率最高的器官，但 O2 需求通过 CBF 调控得到充分满足（Feigl 1983; Tune et al. 2004; Duncker and Bache 2008; Goodwill et al. 2017）。CBF 通过自身调节维持在相对稳定水平；在每个心动周期中呈现相位变化，尤其在左心室（LV）中显著；CBF 主要发生在舒张期。由于心内膜内层 O2 消耗高且更受收缩压迫影响，它更易遭受缺血性损伤（Tune et al. 2014; Duncker et al. 2015; Pries et al. 2015）。

人类静息 CBF 平均约 225 ml/min，约占心输出量的 5%。LV 在静息时的心肌 O2 摄取率约为动脉输 O2 量的 60–80%，因此 LV 的 O2 摄取储备有限，O2 需求增加必须主要靠 CBF 增加来满足。事实上，LV 的 CBF 在运动时可增加 3 至 4 倍，提供约 80% 的 O2 需求，其中约 90% 通过冠状血管阻力下降实现（Tune et al. 2004; Duncker and Bache 2008; Tune 2014; Goodwill et al. 2017）。右心室（RV）的静息 CBF 为 0.3–0.6 ml/min/g 心肌，少于 LV 的 0.5–1.0 ml/min/g。静息状态下 RV 仅从冠状血流中提取约 50% 的 O2，因此 RV 的 O2 摄取储备远大于 LV。RV 可通过增加 O2 摄取和增加冠状血流来满足 O2 需求增加（Zong et al. 2005; Tune 2014）。清醒犬研究发现：低强度运动时 RV 的 O2 需求主要靠增加 O2 摄取满足；而大强度运动时则同时靠高 O2 摄取和增加冠状血流满足（Hart et al. 2001）。RV 的 O2 消耗不到 LV 的一半（4.0 ml O2/min/100 g 对 8.6 ml O2/min/100 g），这与 RV 承受的后负荷远低于 LV 容易理解（Zong et al. 2005; Tune 2014; Goodwill et al. 2017）。

15.3.2 Phasic Changes of Coronary Flow

LV 的 CBF 在心动周期中呈现显著的相位变化。收缩期心室壁张力增加，压迫心肌内微血管，导致冠状动脉流入减少、冠状静脉流出增加；舒张期心室舒张不再压迫左冠状血管且主动脉压仍较高，左冠状动脉血流迅速上升。因此左心室约 80% 的血流在舒张期获得（Tune 2014）。RV 产生的壁张力远低于 LV（RV 泵血对抗低阻力的肺循环且收缩时不会闭塞右冠状血管），因此 RV 主要在收缩期灌注。RV 的 CBF 随收缩期主动脉压升高而增加，随舒张期压力下降而减弱（Walker and Buttrick 2013）。

在心动周期中，收缩期与舒张期时长随心率而变。心动过速时，舒张期在心动周期中所占比例的减少幅度大于收缩期，导致冠状动脉最大灌注时间缩短。在健康心脏中，舒张期缩短带来的负面影响可被心肌代谢增加产生的代谢信号引起的血管舒张所代偿。然而当严重冠状动脉疾病限制血流时，高心率可能是危险的（Tune 2014; Duncker et al. 2015; Goodwill et al. 2017）。

冠状血流不仅在心动周期内变化，也随心壁深度变化。收缩期内，心肌内压力在靠近心内膜处最大，在靠近心外膜处最小。针式视频显微镜研究表明：心室收缩对心内膜下血管（直径 >100 μm）影响最大，平均直径减少约 20%，而心外膜下的微血管几乎不受影响。较大的血管外压迫使心内膜灌注不及心外膜。这种先天劣势被心内膜下更高的微血管密度和更高的血管顺应性（从而更低的微血管阻力）所代偿：研究表明灌注压在 40 至 100 mmHg 范围内时，心内膜下微循环的压力降低少于心外膜下，表明冠状动脉微血管阻力最高的部位在穿透性冠状动脉上游。尽管存在这种代偿，由于灌注压较低、血管外压迫更强、O2 消耗更高，心内膜更易遭受缺血（Hoffman and Buckberg 2014; Tune 2014; Duncker et al. 2015; Goodwill et al. 2017）。

15.3.3 Coronary Pressure-Flow Relations

在约 60–120 mmHg 的灌注压范围内，CBF 保持相对恒定，这是自身调节的结果。冠状动脉自身调节主要由局部肌源性反应和代谢因子调控。肌源性反应始于血管平滑肌细胞（VSMCs）的机械牵张，导致胞质 Ca2+ 浓度上升，进而引起血管收缩；心肌释放的代谢因子则维持血流的相对稳定（Mosher et al. 1964; Cornelissen et al. 2000; Spaan et al. 2000; Tune 2014; Duncker et al. 2015）。研究表明，冠状动脉肌源性反应程度在直径 <100 μm 的心外膜下小动脉中最强，但在直径达 400 μm 的小动脉中也有温和反应（Kuo et al. 1988; Kanatsuka et al. 1990; Rajagopalan et al. 1995）。当灌注压降至临界阈值以下（约 <50–60 mmHg）时，自身调节反应减弱，冠状小动脉对进一步的压力下降呈被动响应（Tune 2014; Goodwill et al. 2017）。

跨壁压力-流量关系研究表明：心外膜下的自身调节比心内膜下更有效（图 15.1）。心内膜下血流当下游冠状动脉压降至 70 mmHg 以下时即逐步下降，而心外膜下血流直到压力降至 40 mmHg 以下才下降（Guyton et al. 1977）。心内膜下自身调节减弱可能源于内膜下更高的血管外压迫和更高的 O2 消耗的联合作用（Tune 2014; Duncker et al. 2015）。与 LV 不同，RV 的跨壁自身调节未见明显差异：在灌注压 30 至 125 mmHg 范围内，RV 的心内膜/心外膜（ENDO/EPI）血流比值不受影响（Yonekura et al. 1988）。RV 这种相似的跨壁自身调节可能与其较低的心肌 O2 消耗（MVO2）、较薄的壁厚和较低的室内压有关（Walker and Buttrick 2013）。

15.3.4 Myocardial Blood Flow and Myocardial Metabolism

心脏是人体所有器官中 O2 消耗率最高的（约 50–100 μl O2/min/g）。由于静息 LV 心肌从冠状循环输 O2 中提取约 70–80%，心肌 O2 消耗增加主要靠 CBF 增加来满足。研究表明，当冠状静脉 PO2 降至约 15–20 mmHg 以下时，强效的血管舒张机制被激活。值得注意的是，心肌 O2 消耗与心肌血流呈近线性匹配；这种关系在离体心脏灌流中依然存在，意味着代谢信号是心肌 O2 输送的主要决定因素（Feigl 1983; Tune et al. 2004; Duncker and Bache 2008; Tune 2014; Duncker et al. 2015）。

1963 年，Berne 和 Gerlach 等人独立提出腺苷可能是缺氧引起 CBF 变化的重要介质（Berne 1963; Gerlach et al. 1963）。后续研究发现，阻断腺苷受体对心肌代谢增加时的 CBF 影响很小（Feigl 2004; Tune 2014）。腺苷动力学研究也提示，间质腺苷水平不太可能足以介导冠状动脉舒张（Kroll and Stepp 1996）。目前认为，腺苷虽然在缺氧时显著参与 CBF 变化，但在 CBF 耦联心肌 O2 消耗增加中并非必需（Deussen et al. 2012; Tune 2014）。截至目前，尚未确立任何单一介质明确负责 CBF 与心肌 O2 消耗之间的耦联（Deussen et al. 2012; Tune 2014; Pries et al. 2015; Goodwill et al. 2017）。2006 年 Chilian 等人提出：H2O2 作为心肌代谢产物（其生成量与线粒体呼吸成比例），可通过激活 VSMC 中的电压门控 K+（Kv）通道，作为耦联心肌 O2 消耗与 CBF 的介质（Saitoh et al. 2006）。他们最近的体内遗传学研究表明，氧化还原敏感的 Kv1.5 通道缺陷小鼠表现出代谢性冠状动脉舒张减弱；在敲除小鼠中条件性恢复 VSMC 的 Kv1.5 通道，代谢性血管舒张恢复，提示 Kv1.5 通道不可或缺（Ohanyan et al. 2015）。考虑到代谢性血管舒张对正常心脏功能的关键作用，可能存在冗余的调控机制（Chabowski and Gutterman 2015）。例如，研究表明单独抑制内皮型一氧化氮合酶（eNOS）或同时阻断 eNOS 与腺苷受体，对运动时 CBF 的增加没有影响；联合阻断 ATP 敏感性 K+（KATP）通道与腺苷受体仅温和减少运动引起的 CBF 增加；而 KATP 通道与腺苷受体阻断再加上 eNOS 抑制则显著削弱运动中的冠状动脉舒张（Ishibashi et al. 1998）。

15.4.1 Hemodynamic Influence

正常情况下，冠状血管阻力（CVR）存在于广泛管径范围的小动脉与小动脉中（20–400 μm），尤其是 50–200 μm 的血管。心外膜动脉压力降低可忽略。然而，当心外膜动脉因狭窄直径减小 >50% 时，这些血管的阻力对总 CVR 贡献显著；直径减小 >90% 时，可能引起静息 CBF 减少。毛细血管与冠状小静脉阻力贡献较小，但冠状小静脉与静脉具有显著的血管张力并受神经和激素的主动调控（Klassen and Armour 1984; Kuo et al. 1993; Qi et al. 2007; Duncker et al. 2015）。

冠状血管活性由血管平滑肌的收缩状态决定，主要受以下因素调控：（A）血流动力学变化，包括血压施加的拉伸应力和血流施加的剪切应力；（B）内皮细胞（ECs）作为循环与局部信号的调制器；（C）相邻组织的代谢信号；（D）神经影响（Feigl 1983; Duncker and Bache 2008; Deussen et al. 2012; Tune 2014; Duncker et al. 2015; Pries et al. 2015; Goodwill et al. 2017）。冠状血管不同节段的血管反应性存在显著异质性：血压引起的肌源性反应和代谢物介导的反应主要发生在小动脉；小动脉倾向于对血流变化反应更敏感；血管对代谢物的反应性随小动脉直径减小而增加（图 15.2）。相反，O2 消耗增加会引起所有管径阻力血管较均匀的舒张（Jones et al. 1995; Tiefenbacher and Chilian 1998）。

冠状血管活性持续受两种主要血流动力学变化的影响：血压产生的、垂直于血管壁的拉伸应力，以及血流产生的、平行于血管壁长轴的剪切应力。在拉伸应力作用下，VSMC 细胞膜因牵张发生机械变形，导致非选择性阳离子通道开放，促进 Na+ 和/或 Ca2+ 内流，继而膜去极化、电压门控 Ca2+ 通道（VGCCs）介导 Ca2+ 内流、血管收缩，这一现象称为肌源性反应（Spassova et al. 2006; Earley and Brayden 2015; Liu and Montell 2015）。肌源性反应是 VSMC 的内在属性，不依赖于内皮的存在（Kuo et al. 1990）。它存在于冠状动脉阻力血管的较大管径范围内，但在体内冠状动脉系统中以直径 <100 μm 的小动脉最为显著。肌源性反应是冠状动脉自身调节的关键组分，由血压升高触发引起血管收缩从而恢复局部冠状动脉血流至原水平（Kanatsuka et al. 1990; Jones et al. 1995; Miller et al. 1997; Duncker et al. 2015）。

与肌源性反应不依赖内皮不同，血流剪切应力引起的血管反应由内皮细胞释放的血管活性物质介导，包括一氧化氮（NO）、内皮源性超极化因子（EDHF）和血管舒张性前列腺素（尤其是前列腺素 I2（PGI2））。NO 的作用在传导动脉中更显著；EDHF 的作用在阻力动脉与小动脉中占主导；PGI2 的作用在不同管径血管中差异不大。有证据提示 NO 功能受损时 EDHF 的效应变得更突出（Beyer and Gutterman 2012; Shimokawa 2014; Vanhoutte et al. 2016）。

EDHF 指的是一组分子，包括环氧二十碳三烯酸（EETs）、H2O2、一氧化碳、硫化氢、C 型利钠肽和 K+ 本身，它们通过引起 VSMC 膜超极化导致血管舒张。EDHF 的具体身份随物种、血管类型和生理/病理生理条件而异（Beyer and Gutterman 2012; Giles et al. 2012）。研究表明，在人冠状小动脉中，EETs 和 H2O2 可能是血流诱导血管舒张的介质。剪切应力激活磷脂酶 A2（PLA2），产生花生四烯酸，后者经细胞色素 P450（CYP）2C/2J 同工酶代谢生成 EETs。EETs 通过激活大电导 Ca2+ 激活的 K+ 通道（BKCa）使 VSMC 超极化，可能经由推定的 EET 受体或激活 V 亚家族成员 4 瞬时受体电位阳离子通道（TRPV4）以诱导局部 Ca2+ 内流，进而激活肌浆网（SR）ryanodine 受体（RyR）触发局部 Ca2+ sparks 并激活 BKCa。剪切应力也可使分子 O2 被多个来源（包括烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NOX）、线粒体和 eNOS）还原为超氧阴离子（O2•-），后者再经超氧化物歧化酶还原为 H2O2。H2O2 可能通过在 PKG 1α 单体的半胱氨酸 42 位形成二硫键（-S-S-）诱导其二聚化，从而增加 PKG 对 BKCa 的亲和力、增强膜超极化（Beyer and Gutterman 2012; Dou et al. 2012; Ellinsworth et al. 2016）。

15.4.2 Endothelium-Derived Vasoactive Factors

血管活性受多种 EC 来源的血管活性因子调节，最重要的是 NO、EDHFs 和 PGI2（Shimokawa 2014; Ellinsworth et al. 2016; Vanhoutte et al. 2016）。在冠状血管系统中，NO 在传导动脉和直径 >100 μm 的阻力动脉中作用最显著（Stepp et al. 2001; Ying et al. 2012）。抑制 eNOS 显著增加离体冠状动脉的血管运动张力或减小静息心外膜冠状动脉直径，提示对冠状动脉活性具有紧张性抑制作用（Nishikawa and Ogawa 1997; Qi et al. 2007; Qin et al. 2007）。内皮源性 NO（EDNO）显著参与冠状血管对各种循环和局部血管活性激动剂以及剪切应力的反应（Vanhoutte et al. 2016）。然而抑制 eNOS 对静息 CBF 和心肌代谢增加时的 CBF 影响有限。这可能是因为 CBF 主要在小动脉与小动脉水平受肌源性反应和代谢物调节，而 EDNO 在这些部位并非必需（Tune 2014; Duncker et al. 2015）。

在健康人冠状小动脉中，EDNO 和 EDHFs 几乎同等参与 flow 介导的血管舒张。冠状动脉疾病（CAD）患者中 EDNO 作用减弱，EDHFs 作用增强（Miura et al. 2001）。推测 EDHFs（EETs 和 H2O2）的生成在正常情况下受 EDNO 抑制。疾病早期超氧化物轻度升高时，EDNO 被淬灭，EETs 作为代偿性血管舒张剂产生；氧化应激更严重时，H2O2 阻断 EETs 产生并自身作为代偿性血管舒张剂出现（Larsen et al. 2008; Gutterman et al. 2016）。有趣的是，同时参与 EETs 和 H2O2 引起的血管舒张的 BKCa 通道在 CAD 患者冠状动脉中表达上调（Wiecha et al. 1997），部分导致这些疾病条件下 EDHF 介导血管舒张的增强。

PGI2 是 EC 释放的主要前列腺素类物质。它通过结合 PGI2（IP）受体、激活 cAMP 信号通路引起血管舒张（Baretella and Vanhoutte 2016）。在猪冠状动脉中，抑制环氧合酶（从而阻断前列腺素合成）在静息时引起血管收缩，提示舒张性前列腺素（很可能是 PGI2）对冠状动脉静息张力具有紧张性抑制作用。研究也提示舒张性前列腺素对运动诱导的血管舒张并非必需（Merkus et al. 2004）。在心肌梗死后非梗死区猪心肌中，EDNO 对冠状动脉阻力血管的舒张效应减弱，但前列腺素的舒张效应得以维持。前列腺素对内皮素介导血管收缩的抑制效应增强。这提示在某些病理条件下当 EDNO 作用受损时，前列腺素类舒张因子可作为代偿机制（de Beer et al. 2011）。在疾病状态的大鼠主动脉中，PGI2 被发现通过结合血栓素前列腺素（TP）受体引起血管收缩而非通过 IP 受体引起血管舒张（Baretella and Vanhoutte 2016）。这种现象是否存在于冠状血管系统尚不清楚。

15.4.3 Metabolic Factors

代谢因子在 CBF 调节中发挥主要作用，不仅在心肌 O2 消耗增加时（如运动时），在心肌处于缺氧条件下时同样如此（Tune 2014; Duncker et al. 2015）。由于心脏在静息时维持高水平的 O2 摄取，进一步 O2 需求增加主要通过 CBF 增加满足。在多种生理条件下冠状静脉 pO2 维持在约 20 mmHg 左右的恒定水平，提示 pO2 变化不太可能作为关键的代谢舒张剂，尽管已确立缺氧可直接引起冠状动脉舒张（Duncker and Bache 2008; Deussen et al. 2012; Pries et al. 2015）。CO2 与氧化代谢成比例产生；CO2 增加引起质子浓度升高，曾被提议作为冠状动脉舒张的介质（Wexels et al. 1985; Wray and Smith 2004; Deussen et al. 2012）。然而，在运动中生理性 MVO2 增加时，冠状静脉 Pco2 和 H+ 浓度的变化相当微小，不足以引起 CBF 增加（Rooke and Sparks 1980; Tune et al. 2000; Tune 2014）。如第 9 章所讨论的，另一种代谢物腺苷作为代谢性血管舒张剂不能起显著作用，但在缺氧条件下 CBF 调节中可能有重要作用（Deussen et al. 2012; Tune 2014）。近年研究表明，心肌线粒体产生的 H2O2 可作为介质，通过激活 VSMC Kv 通道耦联心肌 O2 消耗与 CBF（Saitoh et al. 2006; Ohanyan et al. 2015）。H2O2 由心肌线粒体产生，与线粒体呼吸成比例，产量大；它可透过细胞膜并具有足够长的半衰期，因而能够作为细胞间信号分子引起冠状动脉舒张（Chabowski and Gutterman 2015）。许多能引起血管舒张的代谢物可在心肌 O2 消耗增加时生成。因此，很可能这些物质中不止一种协同参与代谢性冠状动脉舒张，并涉及冗余的调控机制（Deussen et al. 2012; Tune 2014; Goodwill et al. 2017）。

15.4.4 Neuronal Influences

冠状循环受交感神经与副交感神经的丰富支配（Feigl 1998）。在人，传导冠状动脉中以 α1 肾上腺素受体为主，阻力冠状血管中以 α2 肾上腺素受体为主（Baumgart et al. 1999）。对于 β 肾上腺素受体，人右、左大冠状动脉中 β1 亚型更丰富，但 LAD 中 β2 肾上腺素受体占主导（Amenta et al. 1991）。在犬，大传导冠状动脉主要表达 β1 肾上腺素受体，小冠状动脉（100–400 μm 直径）中 β1 和 β2 表达相对相等，β2 肾上腺素受体主要位于直径 <100 μm 的小动脉（Murphree et al. 1988）。已在多个物种中证实大、小冠状动脉均存在副交感神经支配（Feigl 1998）。犬中胆碱能神经支配程度为 LCX > RCA > LAD（Denn and Stone 1976）。

自主神经系统对健康冠状循环静息张力影响可忽略（Chilian et al. 1981; Griggs et al. 1984）。运动时交感神经活动通过三种机制影响 CBF：（1）通过 β 肾上腺素受体介导心率、收缩力和 MVO2 增加，引发局部代谢性血管舒张；（2）通过激活冠状动脉 β 肾上腺素受体直接引起血管舒张；（3）通过激活冠状动脉 α 肾上腺素受体引起血管收缩（Feigl 1998; Tune 2014）。交感激活一方面增加心功能和 O2 消耗，另一方面通过 β 肾上腺素受体介导冠状动脉舒张增加 O2 输送，提示交感神经通过前馈机制调控冠状循环。前馈性血管舒张提高 CBF 调节速度并预防运动中需求突然增加时心内膜下缺血和局部代谢物堆积（Tune 2014; Duncker et al. 2015; Goodwill et al. 2017）。证据表明约 25% 的运动性冠状动脉充血可归因于去甲肾上腺素的直接 β 肾上腺素受体介导效应，循环肾上腺素作用甚微（Gorman et al. 2000）。当 β 肾上腺素受体被阻断时，交感激活显露出 α1 介导的冠状动脉收缩，导致 CBF 轻度减少；但 O2 输送通过 O2 摄取增加得以维持，表现为冠状静脉 O2 张力下降（Duncker et al. 2015）。

副交感活动对 CBF 的影响在静息基线时相对较弱，即使在迷走张力高时亦如此（Cowan and McKenzie 1990）。阻断毒蕈碱型受体在静息和轻度运动时引起血管舒张反应，可能源于 β 肾上腺素活动增加，因为这一效应可被 β 肾上腺素受体抑制所消除。毒蕈碱型受体阻断剂在更高强度运动时对 CBF 没有影响（Duncker et al. 1998）。一般认为，副交感机制不太可能对代谢性冠状动脉舒张有显著贡献（Feigl 1998; Tune 2014; Duncker et al. 2015; Goodwill et al. 2017）。

本章个人批注

本章是 Part IV（Heterogeneity in Vasoreactivity）的开篇，把前面章节的"通用机制"（cAMP/cGMP/MLCP/内皮/代谢/神经）全部汇集到一个具体血管床——冠状动脉。本章核心信息可以浓缩为三句话：（1）冠状循环的高 O2 摄取率（约 70–80%）使得 O2 需求增加主要靠 CBF 增加满足；（2）CBF 在心动周期中呈现相位变化（左室以舒张期为主），且心内膜更易缺血；（3）CBF 由肌源性反应、代谢因子、内皮源性物质和神经支配协同调控。最有意思的细节是 15.3.4 关于代谢性 CBF 介质的历史变迁：1963 年 Berne 和 Gerlach 提出腺苷假说，但后续研究（受体阻断、腺苷动力学）逐步削弱了它的"唯一介质"地位；2006 年 Chilian 团队提出 H2O2 经 Kv1.5 通道介导代谢性舒张（Ohanyan et al. 2015 的敲除小鼠是关键遗传学证据）。这种"由单一介质候选 → 多介质冗余"的演化路径，与 14.5 末尾关于 cGMP/PKG 多种底物（IRAG/BKCa/VGCC/TRPC）的描述是同一种"分子层冗余"哲学在不同系统中的体现。15.4.2 的 EDNO/EDHF/PGI2 三因子体系也呼应这一思想：CAD 患者中 EDNO 减弱时 EDHF 增强、PGI2 维持，构成病理状态下的功能补偿网络。15.4.1 关于剪切应力介导 EDHF 的分子机制——EETs 通过 BKCa/TRPV4、RyR 通路，H2O2 通过 PKG 1α 二聚化（Cys42 二硫键）——与 14.2 末尾 cIMP 经 ROCK 反向收缩、14.5 末尾 PKG Iα 二聚化增强 BKCa 开放共同构成"PKG 1α 通过氧化还原态变化调节微动脉张力"的统一图像。15.4.4 中"α1 收缩与 β 舒张的对抗、~25% 运动性充血来自 β 受体介导"这一前馈机制是神经调控的经典范例；与第 7 章 Neurotransmitters 形成上下章呼应。值得一提的是本章采用了相对独特的章节结构——15.3 和 15.4 是带有多个子节（15.3.1–15.3.4 / 15.4.1–15.4.4）的伞状节，这在前几章（13、14 章均为扁平结构）中未曾出现，反映冠状循环这一主题需要"先建立框架（15.3/15.4 概述）再分述细节"的写作策略。

与上下章的衔接（一段话）

第 15 章上承第 14 章 cGMP 信号通路、下启第 16 章脑动脉血管反应性：13、14 章分别在分子层面建立了 cAMP、cGMP 这两条舒张性第二信使通路以及 MYPT1/Ca2+/PKG 等"通用工具"，15 章则把这些工具汇集到冠状动脉这一具体血管床，展示了 CBF 的解剖基础、相位特征、压力-流量关系，以及肌源性/代谢/内皮/神经四大调控系统的协同。第 16 章将进一步把同一套工具应用到脑血管床的特殊反应（血脑屏障、神经-血管耦合），第 18 章则把本章讨论的缺氧反应（H2O2/Kv1.5）扩展到肺动脉之外的血管床。从结构上看，本章是 Part IV 的"模型系统"——以最被研究透彻的冠状动脉为模板，确立后续章节分析其他血管床所需的框架（高 O2 提取率、相位流动、跨壁易损性、四调控系统）。本章 15.4.1 末尾的"EDHF 多分子身份（EETs/H2O2/CO/H2S/CNP/K+）"也预告了第 16 章脑血管章节会涉及的神经-血管耦合机制。