第 7 章：神经递质（Neurotransmitters）

7.1 引言（Introduction）

血管活动由自主神经系统以"逐刻"（moment-to-moment）的方式调节，以确保局部血供按整体生理目的分配。这一调节主要通过交感神经支配实现，但副交感神经支配对某些血管（如脑血管）可能也很重要。感觉-运动神经的活动亦可影响血管活性。自主神经系统通过释放多种神经递质发挥作用，其中多数神经递质的作用由 G 蛋白偶联受体（G-protein-coupled receptors, GPCRs）介导。GPCRs 存在多种同工型，因此血管平滑肌细胞（VSMCs）和内皮细胞对激动剂结合的反应是多样化且复杂的。本章将讨论血管的神经支配、GPCR 激活的一般模式，以及肾上腺素能、毒蕈碱能、嘌呤能和神经肽激动剂的信号机制。

7.2 神经支配（Innervation）

血管受交感神经、副交感神经和感觉-运动神经的支配（Hirst and Edwards 1989; Burnstock and Ralevic 2013）。交感神经在阻力动脉的神经支配中占最大比例，几乎在所有被研究过的动物物种的血管床中均存在。交感神经的轴突常沿动脉树走行，分裂成更细的轴突束，并形成位于外膜的终末轴突。交感神经轴突的终末区域呈串珠样外观（varicose appearance）。膨体（varicosities）长约 2 μm、横径约 1 μm，由长 5–10 μm 的细轴突段分隔开来。每根纤维的终末分支承载数百个膨体。神经递质释放位点与相邻平滑肌细胞之间的距离，对于直径 <150 μm 的阻力动脉约为 100 nm，对于大动脉则可达数百纳米。这种排列使得神经递质从膨体以一种"en passant"（途经式）模式释放（Hirst and Edwards 1989; Westcott and Segal 2013）。交感神经合成多种递质，主要为去甲肾上腺素（norepinephrine, NE）、ATP 和神经肽 Y（NPY）。当交感神经被激活时，NE 与 ATP 依刺激参数以不同比例共释放。短时低频刺激有利于嘌呤能组分，而较长时程的刺激则有利于肾上腺素能组分。NPY 的释放更常见于较高的刺激频率。NPY 是直接的血管收缩剂，亦增强 NE 和 ATP 的接头后作用（Hirsch and Zukowska 2012; Burnstock and Ralevic 2013）。

血管的副交感神经支配相对于交感神经或感觉-运动神经而言研究得较少。在脑血管，副交感神经激活引起血管舒张；而在其他某些血管床，副交感神经对血管张力的影响较小（Burnstock 1980; Westcott and Segal 2013）。乙酰胆碱（acetylcholine, ACh）、血管活性肠肽（vasoactive intestinal polypeptide, VIP）、ATP 和 NO 是副交感神经的共递质。这些共递质的相对功能重要性随组织和物种而异。NO 已被发现是脑循环血管舒张中的主要共递质，而 VIP 在胰腺血管舒张中是更重要的共递质（Burnstock 2009）。

许多血管受感觉-运动神经支配，包括无髓 C 纤维和有髓 Aδ 纤维。当冲动沿逆行方向上行再下行至侧支纤维时，这些神经在血管壁中的终末轴突可释放神经递质。血管周感觉-运动神经的主要神经递质是降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide, CGRP），介导血管舒张。早期证据表明，感觉-运动神经在兔耳动脉中逆行刺激时可释放 ATP 引起血管舒张。在许多无髓、对辣椒素敏感的神经末梢中，P 物质（substance P, SP）和 CGRP 是共递质，常共存于同一大颗粒囊泡中。在介导伤害感受信号的某亚群感觉末梢中，ATP 和谷氨酸是共递质（Burnstock 2009; Westcott and Segal 2013）（图 7.1）。

7.3 G 蛋白偶联受体（G-Protein-Coupled Receptor）

血管神经释放的大多数神经递质通过与 GPCRs 结合而发挥作用（Hirst and Edwards 1989; Burnstock and Ralevic 2013; Westcott and Segal 2013; Foord et al. 2005）。这些受体在结构上的特征是七次 α 螺旋跨膜拓扑：氨基末端和三个跨膜连接环位于胞外，羧基末端和另外三个跨膜连接环位于胞内。GPCRs 由主要位于受体跨膜区的保守序列元件所定义。整体上，这些受体分为经典（家族 A–C）和非经典组。家族 A 以与视紫红质和 β2 肾上腺素能受体（β2AR）的同源性为定义。家族 B 以与促胰液素和胰高血糖素受体的序列同源性为定义，主要定位于胃肠道和神经元组织。家族 C 受体是神经调节性的代谢型谷氨酸和 GABAB 受体。非经典受体如识别 Wnt 配体的卷曲家族和 hedgehog 共受体 Smoothened。这些受体通过不依赖 G 蛋白的机制发挥作用（Foord et al. 2005; Black et al. 2016; Hodavance et al. 2016）。

G 蛋白由 α 亚基与 βγ 亚基二聚体紧密结合形成的异三聚体组成。在非刺激状态下，α 亚基结合 GDP。当 GPCR 被激动剂激活时，α 亚基上的 GDP 交换为 GTP。这导致 α 亚基从 βγ 亚基上解离。解离的 α·GTP 然后结合并激活其下游信号效应物。根据下游效应物的不同，G 蛋白分为四个亚类：刺激（Gs）和抑制（Gi）腺苷酸环化酶的 G 蛋白；激活磷脂酶 C-β 酶的 G 蛋白（Gq 蛋白）；以及激活 RhoA 小 GTP 结合蛋白的鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEFs）的 G 蛋白（G12/13）。除 α 亚基外，未结合的 βγ 亚基亦可结合并激活其自身的效应物，如 G 蛋白调节的内向整流 K⁺（GIRK）通道和 GPCR 激酶 2（GRK2）（图 7.2）。α 亚基具有内在的 GTPase，可将 GTP 水解为 GDP，使 α 亚基与其效应物解离并重新与 βγ 亚基结合，从而终止信号传导。该过程可被一些 GTPase 激活蛋白加速，如 G 蛋白信号调节因子（RGS）家族辅助蛋白（Black et al. 2016; Hodavance et al. 2016）。

当 GPCR 被持续过度激活时，其胞内域可被 GPCR 激酶（GRKs）磷酸化，从而促进 arrestin 与受体结合，进一步的 G 蛋白介导信号传导被阻断。Arrestin 通过两种不同的机制促进 GPCR 信号终止。首先，arrestin 的结合直接抑制 GPCR-G 蛋白偶联。其次，arrestin 结合促进受体内化。在介导 GPCR 内化后，arrestin 可根据其对磷酸化受体的亲和力而解离或保持结合状态。Arrestin 从弱结合 GPCR 的早期解离使内吞的 GPCR 快速以可激活状态返回细胞表面。否则 GPCR 面临受体降解或延迟的受体再循环（Black et al. 2016; Hodavance et al. 2016）。

除 GPCR 信号终止外，arrestin 和 GRK 还作为多种蛋白激酶、转录因子和生物活性分子的分子支架，从而改变其信号活性。例如，arrestin 可与丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）、磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）和 Akt、酪氨酸激酶 Src、二酰基甘油激酶（DGKs）、磷酸二酯酶 4D（PDE4D）和 Ca²⁺/钙调蛋白激酶 II（CaMKII）形成支架并激活它们。Arrestin 家族有四种蛋白，arrestin 1–4。Arrestin 1 和 4 主要局限于光感受器，而 arrestin 2 和 3（亦称 β-arrestin 1 和 2）则广泛表达。GRK 家族由七个同工型组成。GRK1 和 GRK7 主要在视网膜组织表达，GRK4 主要局限于睾丸，其他成员则广泛表达并通过 GPCR 依赖和不依赖的机制参与多种信号通路的调控（Patel et al. 2010; Watari et al. 2014; Black et al. 2016）。

在经典的 GPCR 激活模型中，激动剂结合既激活 G 蛋白信号也激活 GRK 和 arrestin 介导的活性。然而，某些被称为偏向激动剂（biased ligands）的配体已被发现能稳定 GPCR 的不同构象，从而选择性激活 G 蛋白或 arrestin 信号通路。GPCR 上内源性配体结合的位置称为正构位点（orthosteric site）。一些配体在与正构位点不同的位点结合，导致受体构象变化并激活特定的受体介导通路子集。此外，变构配体可与正构位点配体相互作用，并激活特定的信号下游子集（Khajehali et al. 2015）。血管紧张素 II 1 型受体（AT1R）是一种 G 蛋白偶联受体。研究提示，机械牵张诱导 AT1R 的构象变化，从而选择性激活 β-arrestin 下游信号通路（Rakesh et al. 2010; Tang et al. 2014）。

值得注意的是，激动剂可根据其对 GPCR 活性的影响而分类。完全激动剂相对于内源性配体引起最大程度的 GPCR 激活。部分激动剂即使在最高浓度下也仅引起亚最大程度的受体激活，而拮抗剂则抑制受体的激活。许多 GPCR 表现出不依赖于配体的自发性活性。这种组成型活性可由两态受体模型解释：GPCR 在激活态和非激活态之间处于动态平衡。通过阻止自发性向激活态的转变而抑制 GPCR 基础组成型活性的配体称为反向或负激动剂。同时，抑制激动剂诱导的 GPCR 激活而不影响 GPCR 基础组成型活性的药物称为中性拮抗剂（Parra and Bond 2007; Walker et al. 2011; Black et al. 2016）。

7.4 肾上腺素能信号传导（Adrenergic Signaling）

交感神经膨体释放的去甲肾上腺素以及循环中的肾上腺素对血管的作用由 G 蛋白偶联的肾上腺素能受体（ARs）介导。ARs 分为三个主要亚型：α1-、α2- 和 β-ARs。α1 亚型包含三个成员，α1A、α1B 和 α1D。这些亚型被 NE 和肾上腺素以同等效力激活，其信号主要通过 Gq/11，但 α1-ARs 也偶联 Gi/o、Gs 和 G12/13。这些亚型在不同通路上的偶联效率也存在差异。对 Ca²⁺ 信号通路的偶联效率为 α1A > α1B > α1D，但对 MAPK 信号通路则为 α1D > α1A > α1B。α2 亚型包含三个成员，α2A、α2B 和 α2C。α2-ARs 对肾上腺素的相对效力大于 NE，其信号主要通过 Gi/o。β-ARs 由三个成员组成，β1、β2 和 β3。β1 亚型对 NE 比对肾上腺素更敏感，而 β2 亚型相反。β3 亚型对两种内源性激动剂同等敏感。所有 β-ARs 偶联 Gs 蛋白，但它们亦可激活其他 G 蛋白，尤其是 MAPKs（Alexander et al. 2011）。

α1-ARs 的激活引起血管收缩，由 Gq 介导的磷脂酶 C（PLC）刺激所引起。PLC 进而水解磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸（PIP2）为肌醇 1,4,5-三磷酸（IP3）和二酰基甘油（DAG）。IP3 触发 Ca²⁺ 从肌浆网（SR）的释放，从而升高细胞内 Ca²⁺ 浓度，随后由 Ca²⁺-钙调蛋白依赖的肌球蛋白轻链激酶（MLCK）激活、肌球蛋白轻链（MLC）磷酸化而引起收缩。同时蛋白激酶 C（PKC）被 DAG 激活，导致 MLC 磷酸酶（MLCP）活性降低、MLC 磷酸化增加以及收缩增强（Somlyo and Somlyo 2003; Alexander et al. 2011; Docherty 2010; Sánchez-Fernández et al. 2014）。α2-ARs 主要位于交感神经的接头前末梢，抑制神经递质释放并提供负反馈（Giovannitti et al. 2015）。α2-ARs 也可能存在于血管平滑肌细胞（VSMCs）上并通过 Gi 介导的腺苷酸环化酶抑制参与收缩活动。例如，狗和人的心外膜导管血管的收缩主要由 α1-ARs 介导，但阻力性微循环的收缩主要由 α2-ARs 介导，尽管 α1-ARs 也参与其中（Heusch 2011）。α-ARs 不仅存在于 VSMCs 上，亦存在于内皮、外膜和神经细胞上（McGrath 2015）。研究表明，动脉内皮拥有全部三种 α1 肾上腺素能受体亚型以及 α2 肾上腺素能受体。所有这些受体似乎都参与内皮舒张因子的释放（Miller and Vanhoutte 1985; Angus et al. 1986; Figueroa et al. 2001; McGrath 2015）。

β-ARs 的所有三个亚型均存在于 VSMCs 和内皮细胞上（Gao et al. 1991; Tanaka et al. 2005; Figueroa et al. 2009; Feng et al. 2012）。β-ARs 通过 Gs 蛋白介导的腺苷酸环化酶激活和细胞内 cAMP 的升高引起血管舒张。cAMP 通过激活一系列细胞内效应蛋白而发挥作用，包括 cAMP 依赖性蛋白激酶（PKA）、cAMP 响应离子通道以及被 cAMP 激活的交换蛋白（EPAC）（Alexander et al. 2011; Morgado et al. 2012）。PKA 可通过激活细胞膜上的 K⁺ 通道来抑制 Ca²⁺ 内流，并通过刺激 SRs 对 Ca²⁺ 的摄取来降低胞质 Ca²⁺ 水平，从而导致 Ca²⁺ 依赖性 MLCK 活性降低。同时，由 PKA 直接刺激以及由 EPAC 介导的对 Rho 激酶（ROCK）的抑制，MLCP 活性增强。因此，MLCK 活性降低和 MLCP 活性增强导致 MLC 磷酸化减少和血管舒张（Zieba et al. 2011; Morgado et al. 2012）。β-ARs 的所有三个亚型亦可通过刺激内皮型一氧化氮合酶（eNOS）引起血管舒张（Figueroa et al. 2009）。有趣的是，选择性 β1-AR 拮抗剂奈必洛尔（nebivolol）部分通过激活 β3-AR 和 eNOS 引起血管舒张（Gao et al. 1991; Feng et al. 2012）。

Gs 蛋白-cAMP 信号可被 arrestin 调节。当 β2-AR 被激活时，arrestin 与 PDE4D 形成支架并将其转位至质膜，导致 cAMP 降解增加（Black et al. 2016）。Arrestin 还可作为 MAPKs 的支架而影响 cAMP 信号（Brown and Sacks 2009）。在大鼠主动脉中，由 β-AR 刺激（异丙肾上腺素）引起的舒张与 ERK1/2 激活增加相关。抑制 ERK1/2 可增强该舒张，提示 arrestin 与 MAPK 的相互作用可能对 β-AR 介导的血管舒张产生负面影响（Perez-Aso et al. 2014）。如前所述，GPCRs 的持续过度激活导致其胞内域被 GRKs 磷酸化以及由 arrestin 介导的受体脱敏和内化。与 β1- 和 β2-ARs 相比，β3-AR 在其胞内域中缺乏磷酸化位点。这可解释 β3-AR 在蛋白水平上的下调鲜有报道的现象（Cernecka et al. 2014）。

7.5 毒蕈碱能信号传导（Muscarinic Signaling）

ACh 是副交感神经释放的主要内源性激动剂。乙酰胆碱的作用由 G 蛋白偶联的毒蕈碱受体介导，该受体包含五个亚型，M1–M5。M1、M3 和 M5 受体偶联 Gq 蛋白，而 M2 和 M4 受体偶联 Gi 蛋白（Harvey 2012）。在大多数血管中，除脑血管外，M3 受体似乎是在 ACh 诱导的带内皮血管舒张和无内皮血管收缩中介导作用的主要亚型（Eglen and Whiting 1990; Walch et al. 2001; Yamada et al. 2001; Attinà et al. 2008; Gericke et al. 2011）。在人、牛和小鼠的脑血管中，M5 受体似乎是介导胆碱能反应的主要亚型（Elhusseiny and Hamel 2000; Yamada et al. 2001）。也有报道 M1 受体介导胆碱能激动剂诱发的收缩和舒张反应（Eglen and Whiting 1990; Walch et al. 2001）。

M1、M3 或 M5 受体的激活通过 Gq 蛋白偶联 PLC 的激活和随后 DAG 与 IP3 的产生而发挥作用（Harvey 2012）。在内皮细胞中，由 M3/5 受体激活产生的 IP3 导致 SR 释放 Ca²⁺ 增加。胞质 Ca²⁺ 的升高通过钙调蛋白依赖性机制激活 eNOS，导致 NO 的产生。NO 可自由扩散进入下方 VSMCs，随后激活 cGMP 信号通路引起血管舒张。除 NO 外，内皮毒蕈碱受体的激活亦通过前列环素（PGI2）和内皮依赖性超极化反应引起血管舒张。一般来说，NO 在内皮依赖性血管舒张中起更大作用（Vanhoutte et al. 2015）。当 ACh 直接与 VSMCs 上的 M1/3 受体结合时，由于 Gq 蛋白的激活以及随后 IP3 诱导的 SR 释放 Ca²⁺ 和 DAG 依赖性的 PKC 激活，引起收缩反应（Somlyo and Somlyo 2003; Harvey 2012）。在健康的血管中，ACh 的舒张效应超过收缩效应。当内皮受损时，收缩效应占优（Furchgott and Vanhoutte 1989）。

尽管外源性 ACh 及其类似物是有效的内皮依赖性血管舒张剂，副交感神经刺激对大多数血管的影响有限（Furchgott and Vanhoutte 1989; Eglen and Whiting 1990）。然而，脑循环是该概括的显著例外。在 M5 受体缺陷的小鼠中，ACh 诱导的舒张反应在脑动脉和微动脉中几乎完全消失，而在脑外动脉中则保持不变（Yamada et al. 2001）。由神经元型一氧化氮合酶（nNOS）产生的 NO 已被证明可从支配软膜动脉和脑内微动脉的副交感神经节后（氮能）神经纤维中释放出来引起血管舒张，其中 nNOS 通过 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体刺激所致的 Ca²⁺ 水平升高而激活（Toda et al. 2009）。除作用于内皮细胞和 VSMCs 外，副交感神经刺激亦抑制交感神经递质释放。根据 VSMCs 上占主导地位的 ARs 是 α- 还是 β- 亚型，效果可能是血管收缩的减弱或增强（Vanhoutte and Shepherd 1983; Cohen et al. 1984; Eglen and Whiting 1990）。

7.6 嘌呤能信号传导（Purinergic Signaling）

嘌呤能信号传导是指由嘌呤核苷酸和核苷介导的信号传导。嘌呤核苷酸如 ATP 和 ADP 通过与 G 蛋白偶联的 P2Y 受体结合发挥作用，而 ATP 还可以通过与离子型 P2X 受体结合而发挥作用。P2Y 受体包含八个亚型，其中 P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2Y14 偶联 Gq/11 蛋白，P2Y10 偶联 Gs/Gq/11 蛋白，P2Y12 和 P2Y13 偶联 Gi 蛋白。P2X 受体是由七个亚型（P2X1 至 P2X7）组成的非选择性阳离子通道（Alexander et al. 2011; Coddou et al. 2011; Burnstock and Ralevic 2013; Ralevic and Dunn 2015）。核苷腺苷通过激活 G 蛋白偶联的腺苷受体发挥作用，该受体包含四个亚型，A1 和 A3 偶联 Gi 蛋白，而 A2A 和 A2B 偶联 Gs 蛋白（Alexander et al. 2011; Layland et al. 2014）。

ATP 通过囊泡胞吐作用作为共递质从交感神经膨体释放。它作用于 VSMC 的 P2X1 受体，通过引起 Ca²⁺ 内流导致血管收缩，导致去极化并进一步通过电压门控钙通道引起 Ca²⁺ 内流。释放的 ATP 可在接头前作用于抑制性 P2Y 受体。ATP 通过细胞外核苷酸酶 5′-三磷酸水解酶（ENTPDase）水解为 AMP，细胞外 5′-核苷酸酶（CD73）进一步水解 AMP 为腺苷。ENTPDase 和 CD73 均位于 VSMCs 的细胞表面。腺苷可在接头前作用于 A1 腺苷受体以抑制神经传递。在血管内，核苷酸（ATP、ADP 和 UTP）可由内皮在剪切应力和低氧条件下释放。ATP 和 ADP 也可由红细胞在剪切应力、低氧和低 pH 条件下释放。这些核苷酸作用于内皮的 P2X4 和 P2Y 受体，引起 NO、前列环素和内皮源性超极化因子（EDHF）的释放，导致血管舒张。在细胞表面 ENTPDase 和 CD73 的作用下，ATP 和 ADP 转化为腺苷，后者作用于内皮细胞和 VSMCs 的 A2A 和 A2B 腺苷受体引起血管舒张（Burnstock and Ralevic 2013; Layland et al. 2014; Ralevic and Dunn 2015）。

7.7 神经肽信号传导（Signalings via Neuropeptides）

许多神经肽是调节血管活动的重要神经递质，包括交感神经中的 NPY、副交感神经中的 VIP 以及感觉-运动神经中的 CGRP 和 SP（Burnstock 1980; Westcott and Segal 2013）。其中，NPY 在节后交感神经中与 NE 和 ATP 共存。ATP 与 NE 一起储存于一个较大的小致密核心囊泡库中，而 NPY 与 NE 一起储存于一个较小的大致密核心囊泡群中。ATP 主要在神经受到极低频刺激时释放，NPY 则主要在强烈和持久的高频交感神经激活爆发时释放。NE 在广泛范围的神经活动中均被释放。NPY 的作用由 Gi 蛋白偶联的 NPY 受体介导，该受体包含五个亚型，Y1、Y2、Y4、Y5 和 Y6。其中 Y6 在人类中是无功能的。NPY 通过激活 VSMCs 上的 Y1 受体引起血管收缩。收缩反应起效缓慢，但持续时间长，即使在 α-AR 脱敏而 NE 不再有效时仍持续。VSMCs 上 Y1 受体的激活亦增强 ATP 和 NE 的作用。NPY 还可通过 Y2 受体在突触前起作用，抑制交感神经激活，从而减少交感神经递质的释放。因此，NPY 的突触后作用似乎是在神经激活后最大化反应的幅度和持续时间，而该肽的突触前作用则是防止其储存的耗竭。NPY3–36 是 NPY 经酶二肽基肽酶 4 转化而来的内源性产物，通过内皮细胞和 VSMCs 上的 Y2 和 Y5 受体促进血管生成（Hirsch and Zukowska 2012; Saraf et al. 2016）。

在副交感神经中，VIP 和 ACh 储存在不同的囊泡中，并根据刺激条件以不同方式释放。在猫唾液腺中，副交感神经低频刺激时 ACh 被释放，引起轻微的血管舒张。高频刺激时 VIP 被释放，导致明显的血管舒张。VIP 还在神经膨体上接头前起作用以增强 ACh 的释放，而 ACh 对 VIP 的释放则起抑制作用（Burnstock 2009）。VIP 通过 Gs 蛋白偶联的 VIP 和垂体腺苷酸环化酶激活肽（VIP/PACAP）受体发挥作用。这些受体分为三个亚型，VPAC1、VPAC2 和 PAC1，前两者对 VIP 的亲和力约为 PAC1 的 100 倍（Harmar et al. 2012）。在大鼠脑动脉中，通过免疫组织化学和 Western blotting 已在 VSMCs 上（而非内皮细胞上）检测到全部三种 VIP/PACAP 受体。功能研究中的激动剂效力谱表明，VIP 诱导的脑动脉舒张是由 VSMCs 上的 VPAC1 和/或 VPAC2 受体介导的（Erdling et al. 2013）。

CGRP 主要定位于 C 和 Aδ 感觉-运动神经，呈现广泛的血管周分布。CGRP 存在两种主要形式，α 和 β。它们由两个不同的基因合成，共享 >90% 的同源性，并具有相似的生物学作用。合成后，CGRP 储存在感觉神经末梢的大致密核心囊泡中，在去极化时通过胞吐作用从末梢释放。CGRP 是一种高效力的血管舒张剂。它通过 CGRP 受体发挥作用，该受体由降钙素受体样受体（CLR）与必需的受体活性修饰蛋白 1（RAMP1）相连组成，后者对完全功能是必需的。CGRP 受体的激活导致 Gs 蛋白介导的 cAMP 升高和 VSMCs 舒张，以及 cAMP-PKA 介导的 eNOS 激活和内皮细胞中 NO 产生的增加（Russell et al. 2014）。证据还表明，CGRP 可通过 G 蛋白 βγ 亚基促进 ET-1/ETA 受体复合物的解离，从而减弱 ET-1 引起的血管收缩（Meens et al. 2012）。此外，CGRP 也从背根神经节神经元的中枢投射中释放，可能在中枢敏化中发挥作用（Russell et al. 2014）。

SP 是存在于感觉-运动神经中的另一种主要神经递质。大多数含 SP 的感觉-运动神经位于血管周围。在许多无髓、对辣椒素敏感的神经末梢中，SP 和 CGRP 常共存于同一大颗粒囊泡中。SP 的作用由 Gq/11 蛋白偶联的神经激肽受体 1（NK1）受体介导。这些受体已在大多数动脉、微动脉、毛细血管和毛细血管后微静脉的 VSMCs 和内皮细胞中被鉴定。SP 通过刺激内皮释放 NO、前列环素和 EDHF 而发挥舒张作用。从感觉-运动神经释放的 SP 亦可直接作用于 VSMCs 引起收缩。在正常生理条件下，血管舒张是 SP 的主导作用，尽管去除内皮或抑制 eNOS 可显现其直接的血管收缩效应（Burnstock 2009; Westcott and Segal 2013; Mistrova et al. 2015; Vanhoutte et al. 2015）。

本章个人批注

第 7 章将前一章的电-机械耦合（Ch4）扩展到上游信号来源——血管壁中的神经支配网络，是从"细胞如何收缩"到"细胞为何收缩"的跨越。结构上，作者用三段式组织：(1) 神经支配解剖学（7.2）给出 NE/ACh/ATP/NPY/VIP/NO/CGRP/SP 的来源和共释放模式；(2) 7.3 给出一段 GPCR 通用机制（构型/异源三聚体/α 和 βγ 通路/GRK-arrestin 终止/偏向激动剂）的紧凑介绍；(3) 7.4–7.7 按递质类别（肾上腺素能/毒蕈碱能/嘌呤能/神经肽）展开具体信号通路。这种"通用框架 → 按递质特化"的结构是教科书处理大通量受体家族的标准做法，对读者建立可迁移的认知模型很有帮助。

让我印象最深的是 7.3 中关于偏向激动剂（biased agonism）的段落——同一个 AT1R，机械牵张选择性地激活 β-arrestin 通路而非 G 蛋白通路。这把第 5 章"机械敏感性"主题与第 7 章"受体信号"主题直接桥接起来，提示血管平滑肌可能把"被动机械变形"翻译成"主动 β-arrestin 信号"，绕过经典 Gq-IP3-Ca²⁺ 路径——这对我的 SMC G&R 课题有直接启发：单轴拉伸实验看到的 mRNA 变化究竟是 Gq 通路还是 β-arrestin-Src-EGFR 通路在驱动？未来可以用 biased ligand（如 [Sar¹,Ile⁴,Ile⁸]-Ang II, SII）做对照实验来区分。

7.4 中 β3-AR "无磷酸化位点 → 难下调" 的观察也很有趣。这解释了为什么 β3-AR 在长期 β1 选择性阻滞剂（如奈必洛尔）治疗中仍能维持 eNOS 激活——受体不像 β1/β2 那样被 GRK-arrestin 机制快速清退。这是从受体药理学预测临床长期疗效的典型例子。

7.5 中关于副交感神经对大多数血管"影响有限"但对脑循环是显著例外的概括，让我重新审视自己的脑动脉模型——是否应该把脑动脉作为特例单独建模，而不是简单类比外周阻力血管。NO 在 M5 介导的脑动脉舒张中的中心地位也与第 6 章代谢论述中 eNOS 那一节呼应。

7.7 中 NPY3–36 通过 Y2/Y5 促血管生成的段落，把神经递质和血管新生连起来——这是 Ch8（血管新生）会再触及的主题。NPY 在"交感激活时通过 Y1 维持收缩"vs"在 NPY3–36 形式下通过 Y2/Y5 促血管生成"之间的功能切换，是同一个分子多肽酶切调控的不同生理结果，值得在自己的 SMC 表型转换（contractile ↔ synthetic）研究中留意。

需要继续核实的事项： - 图 7.1 和图 7.2 的具体细节（受体的亚细胞定位、突触前/后分布）未在文字中详述，需查原书图。 - 7.3 提到的"非经典 GPCR（frizzled、Smoothened）通过 G 蛋白不依赖机制发挥作用"——这一段感觉被一笔带过，可能因为血管中这些受体的作用较次要，但 Smoothened 在血管发育中已知有 Hedgehog 通路作用，值得追一下。 - 7.6 中 P2Y10 偶联 Gs/Gq/11 蛋白，提及但未给功能例证——这是较少被引用的亚型，需查原文献（Ralevic and Dunn 2015）。

与上下章的衔接（一段话）

第 7 章在书中承接第 4–6 章的细胞内机制讨论，并将视角从单个 VSMC 内的电-机械-代谢过程（Ch4）、收缩蛋白生化（Ch5）和能量供应（Ch6）扩展到细胞外的上游调控：血管壁中的神经末梢释放的递质如何作用于 VSMCs 和内皮细胞上的 GPCRs，从而启动或抑制收缩。从结构上看，作者用一节"通用 GPCR 机制"（7.3）把后续各递质类别的特异性信号（7.4–7.7）锚定在同一概念框架上，这呼应了第 4 章中"受体-离子通道-钙-收缩"的一般模式，并把它扩展到代谢型 GPCR 主导的神经调控领域。第 7 章的内容为第 8 章"血管新生与重塑"和第 9 章"血管平滑肌表型调控"提供了关键的分子入口——尤其是 7.7 中 NPY3–36/Y2/Y5 促血管生成、CGRP 抗 ET-1 收缩等段落，是从神经递质层面跨入血管生长和病理重塑讨论的天然桥梁。因此，本章在全书中的功能可概括为：从"细胞内机械-化学"过渡到"细胞间神经-血管"调控，并把后续章节的"细胞命运/重塑"主题与当下的"细胞收缩/舒张"主题通过 GPCR 信号这一共同语言连接起来。