第 1 章：血管的构筑（Architecture of the Blood Vessels）

1.1 引言（Introduction）

血管系统按循环路径分为体循环（systemic circulation）和肺循环（pulmonary circulation），两者均由动脉、毛细血管和静脉三段组成。在体循环中，动脉把血液从心脏输送到外周组织，静脉把血液从外周组织引回心脏；介于动、静脉之间的毛细血管承担物质交换的功能——来自动脉的氧、营养物质和信号分子被递送给组织细胞，而细胞产生的二氧化碳、代谢废物和信号分子则扩散进入静脉。肺循环的路径同样由动脉、毛细血管、静脉三段组成：肺动脉把脱氧血输送到肺部毛细血管，在那里血液被氧合并释放二氧化碳，由肺静脉把氧合血带回。正是依靠这两套循环系统（动脉、毛细血管、静脉三段在体循环与肺循环中各承担相似角色），身体任何位置的细胞都能处在适宜其生存的内环境中；随着体液和各种生物活性分子在循环系统中转运，不同位置细胞之间的相互作用才得以发生或被大大加强，整个循环系统才能协同地服务于机体功能。

血管壁通常由三层结构组成：内膜（tunica intima）、中膜（tunica media）和外膜（tunica adventitia），但毛细血管例外，没有后两层。内膜是血管壁的最内层，由一层内皮细胞（endothelial cells, ECs）贴在薄层结缔组织上构成；中膜由平滑肌细胞夹杂着数量不等的弹性片层（elastic sheets）、胶原原纤维束（collagenous fibrils）和弹力纤维网络（elastic fibrils）构成；外膜是血管壁最外层，由致密纤维弹性组织（dense fibroelastic tissue）构成，使血管壁具备相当的稳定性。本章关键词明确列举了本章将反复涉及的角色：动脉、静脉、毛细血管、内皮细胞、血管平滑肌细胞、周细胞、缝隙连接、血管滋养管与血管周围细胞。这一关键词列表几乎勾勒出全书的核心主角：血管壁由这三类细胞（内皮、平滑肌、周细胞）作为结构性主体；缝隙连接负责细胞间通讯；血管滋养管负责给血管自身供血；血管周围细胞负责构筑-信号双重角色。需要强调的是，动脉、静脉和毛细血管三层结构的厚度与各层内平滑肌、弹力纤维、胶原纤维的混合比例因血管类型而异，正是这种构筑差异让不同类型的血管各自承担不同的功能。本章将依次回顾动脉、毛细血管、静脉的构筑特点，构成同型与异型细胞间连接的缝隙连接（gap junctions），以及为血管自身提供营养的血管——血管滋养管（vasa vasorum）；在外膜中还存在若干功能上重要的细胞类型，如成纤维细胞、干/祖细胞以及血管周围脂肪组织（perivascular adipose tissue），本章也将一并简要讨论。

1.2 动脉的构筑（Architecture of the Arteries）

动脉按中膜的特性分为两类：弹性动脉（elastic arteries）和肌性动脉（muscular arteries）。管径较大的动脉，如主动脉（aorta）、头臂干（brachiocephalic trunk）、锁骨下动脉（subclavian artery）、颈动脉（carotid artery）和髂动脉（iliac artery），中膜中含有丰富的弹性膜（elastic lamellae），被称为弹性动脉。随着动脉树向外周延伸、管径减小，中膜中弹性成分逐渐减少，平滑肌细胞成为主体，这类血管被称为肌性动脉。当血管接近毛细血管时管径减小到 30–60 μm，中膜仅含 1–2 层平滑肌细胞，这些血管被称为微动脉（arterioles）。

弹性动脉的内膜由单层内皮细胞贴在薄层纤维组织上构成。内皮细胞沿血流方向纵向伸长，长轴与血流方向平行；内皮细胞之间由紧密连接（tight, occluding junctions, zonulae occludentes）和通讯连接（communicating junctions, gap junctions）相连。内膜下层由胶原纤维束和弹力纤维构成三维网络。中膜由数量不等的多孔弹性膜（fenestrated elastic laminae）与平滑肌细胞相间构成；弹性膜呈同心圆排列、等间距分布，并由细弹力纤维网络相互连接。人的主动脉含有 40–60 层多孔弹性膜，而体形小得多的小鼠主动脉仅 5 层；对十种哺乳动物主动脉的对比研究显示，中膜弹性膜的总数与主动脉直径近似成正比。在中膜内侧部分，平滑肌细胞在犬主动脉中既有纵向取向也有环向取向；在中膜其余大部分区域，平滑肌细胞以小角度夹在同心弹性膜之间取向。弹性动脉的外膜相对较薄，仅占血管壁的 10%；外膜中的细胞包括成纤维细胞、偶见的巨噬细胞以及与神经轴突相伴的施旺细胞。

大多数肌性动脉的内膜比弹性动脉更薄，由一层内皮细胞和一层基底层构成。内膜与中膜之间被一层非常明显且高度多孔的内弹性膜（internal elastic lamina）分隔。在较大的肌性动脉中，中膜内还存在数量不等、定义不那么严格的中间弹性膜；随着管径向周减小，这些弹性膜逐渐消失。肌性动脉的中膜以大量同心层状排列的梭形平滑肌细胞为主体，这些细胞沿周向取向，可能构成低螺距的螺旋或螺旋带。较大血管中，平滑肌同心层数可达 25–35 层；而在小动脉和微动脉中分别只有 3–6 层和 1–2 层。平滑肌细胞之间的胶原原纤维非常少。在较大的肌性动脉中，中膜与外膜之间存在一层明显的外弹性膜（external elastic lamina），但在较小的肌性动脉中，外弹性膜不清晰甚至缺失，被纵向取向的弹力纤维取代。肌性动脉的外膜比弹性动脉宽，常常占据血管壁的一半。

本章图 1.1 以微动脉为示意，描绘了上述细胞构筑的最小单位：内皮细胞沿血管长轴方向贴附于基底膜并与一层内弹性膜相邻，内弹性膜上的孔洞使内皮细胞得以与血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells, VSMCs）直接接触；VSMCs 呈梭形，沿与血管长轴垂直的周向排列，胞内的致密体（dense bodies）与细胞骨架应力纤维（cytoskeletal stress fibers）相连，从而把收缩力在细胞内外传导；相邻细胞之间的细胞间连接（intercellular junctions）允许细胞直接通讯，使血管活动得以同步进行；外膜中的成纤维细胞则主要沿血管长轴方向排列。图 1.1 与本节对肌性动脉层数的描述相互呼应——微动脉只有 1–2 层平滑肌，正是图示中"内皮-内弹膜-平滑肌-外膜"四层结构能被画在一页中的原因。还需要注意：在弹性动脉中，由于内弹性膜与中膜弹性层体系发达，EC 之间通过紧密连接和缝隙连接共同承担屏障与通讯双重功能；而在肌性动脉中，内弹性膜"高度多孔化"，EC 与 SMC 可通过这些孔洞直接接触，构成所谓肌内皮连接（myoendothelial junction, MEJ），这是第 1.5 节将重点讨论的异型细胞间连接。

1.3 毛细血管与微循环（Capillaries and Microcirculation）

毛细血管是最小的血管（内径 4–9 μm），由一层内皮细胞贴在基底膜（basement membrane）上构成，并由具有收缩能力的支持细胞——周细胞（pericytes）不连续地包裹。毛细血管分为三类：连续型（continuous）、有孔型（fenestrated）和窦状型（sinusoidal）。连续型毛细血管由内皮细胞通过内皮细胞间连接（interendothelial junctions）相互连接在一起，仅允许较小的分子如水和小离子通过；脂溶性分子则可沿浓度梯度被动扩散穿过内皮细胞膜。有孔型毛细血管的内皮细胞上具有孔道（直径 50–80 nm），孔道贯通整个细胞，从毛细血管腔延伸至组织间隙；这类毛细血管主要分布在跨壁液体和溶质通量大的组织中，例如肠道、脉络丛和肾小球。窦状型毛细血管的特征是相邻内皮细胞之间存在宽的缝隙（30–40 μm）以及不连续的基底层，这种结构允许红细胞、白细胞（直径 7.5–25 μm）和各种血清蛋白通过；窦状型毛细血管主要分布于肝脏、骨髓和脾脏。

毛细血管、毛细血管前微动脉（precapillary arterioles）和毛细血管后微静脉（postcapillary venules）共同构成微循环（microcirculation）。毛细血管前微动脉分出毛细血管网络，毛细血管网络又汇入毛细血管后微静脉。在微循环层面，毛细血管是血液与组织液之间发生大部分物质交换的场所，称为毛细血管交换（capillary exchange）。全身约有 40 亿根毛细血管，总表面积估计为 500–700 m²；身体中几乎任何一个功能性细胞距离毛细血管都不超过 20–30 μm。据估计，任一时刻只有约 25% 的毛细血管处于开放状态。毛细血管的开闭受到微动脉和周细胞活动的严密调控。不同大小的微动脉对代谢性、肌源性、神经性和体液性刺激具有不同的敏感性；研究表明，毛细血管前微动脉的活动尤其对代谢因子敏感。在肠系膜微循环中，毛细血管的开闭被认为由一种名为毛细血管前括约肌（precapillary sphincter）的特殊结构控制——它是一圈环形平滑肌纤维，位于毛细血管入口处。此外，在微动脉和微静脉之间还存在一条被称为后微动脉（metarteriole）的直通管道，被认为也参与微循环的调节。然而，目前的形态学和生理学证据显示，毛细血管前括约肌和后微动脉并不存在于其他器官和组织的微循环中；它们不是微循环的普遍组件，而是肠系膜微循环特有的构造。除了微动脉外，包绕毛细血管的周细胞在微循环调节中也可能起关键作用。近期研究提示，在脑循环中神经元活动增强可能通过 PGE2 和一氧化氮（NO）使周细胞放松对脑毛细血管的束缚，从而引起局部血流增加，为活化的神经元提供更多氧供；周细胞还可以分别通过周细胞-内皮缝隙连接和周细胞-周细胞缝隙连接，把舒张信号传递给内皮细胞和其他周细胞，从而形成一个功能性合胞体。

图 1.2 给出了周细胞的形态学对比。在微动脉层面，周细胞对血管的包裹明显多于毛细血管前微动脉；包绕毛细血管的周细胞胞体接近圆形，向毛细血管纵向伸出若干主突起，再由主突起向侧方发出垂直的次级突起。在毛细血管后微静脉和微静脉上，周细胞的胞体变扁，并伸出许多纤细而分支的突起。超微结构上，成熟的毛细血管周细胞有一扁盘状细胞核（图中以黄色显示），微管沿主、次级胞质突起延伸，中间丝主要集中在主突起中；周细胞朝向血管外侧的腔表面常有大量小窝（caveolae）。虽然周细胞和内皮细胞之间由共同的基底膜隔开，但两者之间存在多种类型的直接接触，如"塞-窝"接触（peg-socket contacts）和黏着斑（adhesion plaques）。这些结构安排是周细胞能够将收缩/舒张信息直接传递到相邻内皮细胞、并协调毛细血管段乃至下游微静脉段功能的基础。

1.4 静脉的构筑（Architecture of the Veins）

静脉通常按管径大小分级。来自毛细血管网的最小的静脉称为微静脉（venules），管径在 10–100 μm 之间；自微静脉开始，静脉沿其回心途径依次汇合形成小、中、大静脉，平均管径范围分别为 100 μm 至 1 mm、1 mm 至 10 mm、以及大于 1 cm。静脉还有其它分类方式，例如肺静脉与体循环静脉、皮静脉（superficial veins）与深静脉（deep veins）。皮静脉位于体表附近，没有同名伴行动脉；深静脉位置较深，几乎总是与同名动脉相伴。还有一类静脉直接连接皮静脉与深静脉，称为交通静脉（communicating veins）或穿通静脉（perforator veins）。除头颈部的多数静脉外，小到中型静脉的管腔内都设有瓣膜（valve）这种结构，以防止因重力造成的血液回流；瓣膜由内膜向腔内延伸形成的松弛袋状折叠构成。

静脉和动脉一样由内膜、中膜和外膜构成，但各层之间的分界不像动脉那样分明。与动脉相比，静脉通常管壁较薄、管腔较大，平滑肌纤维数量也少得多。在微静脉和小静脉的中膜中，平滑肌细胞数量较少，被更多的胶原分隔。中静脉和大静脉含有少量环向排列的平滑肌细胞以及一些纵向排列的平滑肌细胞。在人体胸部和腹部的静脉中，纵向平滑肌占主导；而腿部静脉中环向平滑肌占管壁的 50% 以上。在松鼠猴的腔静脉中，环向排列的平滑肌细胞位于内皮下区域，纵向排列的平滑肌细胞束位于中膜-外膜区域。静脉中结缔组织比动脉丰富；在大多数静脉的中膜和外膜中分布着主要是纵向走向的弹力纤维网络；整个静脉管壁中也富含胶原纤维，胶原纤维与平滑肌相间排列。中静脉和大静脉的外膜占据血管壁的 60% 至 75%。综合来看，静脉的三层构筑虽然在名字上与动脉相同，但中膜平滑肌明显减少、胶原纤维与平滑肌高度相间、外膜占比上升；瓣膜作为内膜向腔内的折叠，是除头颈部之外的中小静脉在重力方向上防止逆流的关键结构。还需要指出的是，作者按管径把静脉分为微静脉（10–100 μm）、小静脉（100 μm 至 1 mm）、中静脉（1 mm 至 10 mm）和大静脉（>1 cm）四级，与动脉端按弹性/肌性/微动脉进行分类形成对照——动脉侧以中膜成分（弹性膜或平滑肌）作为分类依据，静脉侧则以管径作为分类依据。

1.5 缝隙连接（Gap Junctions）

缝隙连接是一类特殊的细胞间连接，允许电流和小于 1 kDa 的信号分子在两个相邻细胞的胞质之间双向通过。一个缝隙连接通道由两个来自对侧细胞的半通道（hemichannel，称为连接子，connexon）构成，每个连接子由 6 个称为连接蛋白（connexin, Cx）的蛋白围成一个孔道。目前在血管中已识别出 4 种连接蛋白：Cx37、Cx40、Cx43 和 Cx45。其中 Cx45 仅在平滑肌细胞中表达，其它三种在内皮细胞和平滑肌细胞中都有表达；不过 Cx37 和 Cx40 主要位于内皮细胞，而 Cx43 是平滑肌细胞中最主要的缝隙连接蛋白。无论在大动脉还是小动脉中，内皮细胞之间的缝隙连接都大量表达，而平滑肌细胞之间的缝隙连接表达较少。透射电镜、扫描电镜和免疫组织化学研究显示，相邻内皮细胞紧密贴合的质膜之间存在大面积的缝隙连接斑块（gap-junction plaques）；相比之下，平滑肌细胞之间的缝隙连接通常出现在质膜的一小段上。

内皮细胞与平滑肌细胞之间的缝隙连接称为肌内皮连接（myoendothelial junction, MEJ）。MEJ 可由内皮细胞形成、由平滑肌细胞形成、或由二者共同形成并在中间相遇。MEJ 在细茎上呈球状或蘑菇状头，直径通常约 100–150 nm，长约 0.8 μm，要么紧贴平滑肌细胞质膜，要么嵌入平滑肌细胞质膜的凹陷中，以前者更常见。据估计，在远端肠系膜动脉内弹性膜水平上，每个平滑肌细胞约有 2 个 MEJ，一个内皮细胞可支配 15–18 个平滑肌细胞。MEJ 已在多个物种和多种血管床中被发现；在较小管径动脉中 MEJ 更多见。MEJ 的丰富表达有利于电信号在内皮细胞与平滑肌细胞之间传播。在大鼠尾动脉和肠系膜动脉中，MEJ 与同型内皮缝隙连接之间的距离通常小于 2 μm。这种排布有利于内皮成为沿血管传递电信号的有利通路，从而促进血管树沿其长轴方向的协同反应。

在分子组成上，目前已在血管中识别出 4 种连接蛋白：Cx37、Cx40、Cx43 和 Cx45；Cx37 和 Cx40 主要位于内皮细胞，Cx43 是平滑肌细胞中最主要的缝隙连接蛋白，而 Cx45 仅在平滑肌细胞中表达。在结构尺度上，无论大动脉还是小动脉，内皮细胞之间的缝隙连接都大量表达，平滑肌细胞之间的缝隙连接则相对少见；透射电镜、扫描电镜和免疫组织化学研究显示，相邻内皮细胞紧密贴合的质膜之间存在大面积的缝隙连接斑块（gap-junction plaques），而平滑肌细胞之间的缝隙连接通常只出现在一小段质膜上。

1.6 血管滋养管（Vasa Vasorum）

小型动脉通过管腔内的扩散直接获取营养。对于管壁厚度超过 0.5 mm 的动脉，称之为血管滋养管（vasa vasorum，拉丁语意为"血管的血管"）的小动脉从血管的外膜面或腔面进入管壁，然后分支到中膜外层，为血管提供所需营养。称为静脉性血管滋养管（venous vasa vasorum）的静脉系统把包绕中膜外层的毛细血管/微静脉网络引流到动脉附近相伴行的静脉中。

不同区段动脉的血管滋养管来源有明确的解剖对应关系：升主动脉的血管滋养管来自冠状动脉和头臂动脉；胸主动脉降部的血管滋养管来自肋间动脉；腹主动脉的血管滋养管来自腰动脉和肠系膜动脉；大静脉的血管滋养管则来自其邻近动脉的分支。从分布层次上看，一级血管滋养管起源于较大的伴行血管，沿主血管的外膜与中膜之间纵向走行；一级血管滋养管的分支再环绕管壁形成拱形（circumferential arches）。静脉侧血管滋养管与动脉侧相比有两个明显特征：管径更大，分布范围更广——血管可从外膜一直穿透至内膜，这很可能与静脉压低、氧张力低有关。

基于这一阈值，作者把血管滋养管视为主要见于中大型动脉的构筑——小型动脉的壁厚未达 0.5 mm，可仅靠腔内扩散维持自身营养，而管壁更厚的中大型动脉需要由血管滋养管提供额外的营养通路。

1.7 外膜与血管周围细胞（Adventitia and Perivascular Cells）

外膜主要由细胞外基质（extracellular matrix, ECM）构成，ECM 是一个动态而复杂的胶原、弹力蛋白、糖蛋白、糖胺聚糖和蛋白聚糖的集合，为血管壁提供结构和生化支撑。在 ECM 提供的结构框架中，容纳着多种组织，例如血管滋养管、淋巴管和神经，以及多种不同的细胞，包括成纤维细胞、免疫细胞和血管祖细胞。在这些细胞中，成纤维细胞数量最多，是合成 ECM 各组分的主要细胞类型，同时也产生降解 ECM 的基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs）和 MMP 的组织抑制剂（tissue inhibitors of MMPs, TIMPs）。因此，成纤维细胞在 ECM 的稳态中起着核心作用。当暴露于低氧、缺血、机械力或某些生化刺激时，成纤维细胞可释放出包含生长因子、细胞因子、趋化因子和活性氧（reactive oxygen species, ROS）的复杂混合物，从而改变 ECM 环境，并显著影响驻留细胞的活动。

在血管的内膜、中膜和外膜各层中都存在驻留和循环来源的干/祖细胞，其中外膜中数量最多。这些细胞具有分化为多种细胞类型的广泛潜力，包括内皮细胞、平滑肌细胞、周细胞、成纤维细胞、肌成纤维细胞和巨噬细胞。研究表明，血管干细胞的分化可被机械应力调节。在生理条件下，这些细胞处于静息状态，位于血管壁的"干细胞龛"中；当受到某些刺激时，它们被激活、动员并迁移到刺激来源的区域。层流剪切应力可促使这些细胞向内皮谱系分化，而循环应变则促使其向平滑肌谱系分化。微环境——不仅是可溶性因子，还包括 ECM 的机械特性——对干/祖细胞的谱系定向施加显著影响。研究发现，天然的间充质干细胞（MSCs）能以对 ECM 弹性极为敏感的方式进行谱系指定和表型定型：软基质倾向于使 MSCs 分化为神经样细胞，较硬的基质促进成肌分化，刚性基质则促成骨分化。

大血管被不同数量的脂肪组织直接包绕，称为血管周围脂肪组织（perivascular adipose tissue, PVAT）。在小血管和微血管中，脂肪细胞作为外膜层的组成部分存在。与其他脂肪组织相似，PVAT 能分泌多种生物活性分子，影响血管的收缩性、增殖和炎症状态。已证明 PVAT 释放的若干化合物可引起血管舒张，包括脂联素（adiponectin）、H2S、NO、血管紧张素 I–VII（angiotensin I–VII）、棕榈酸甲酯（palmitic acid methyl ester）和前列环素（prostacyclin）；而电刺激可经由 PVAT 释放的血管紧张素 II（angiotensin II）引起血管收缩。PVAT 还可通过释放促炎细胞因子（如 MCP-1、白细胞介素-8、白细胞介素-6）和抗炎分子（如脂联素）来影响血管的炎症状态。研究还显示，PVAT 对血管功能的影响因其解剖部位不同而存在差异。例如，与同一受试者其他部位脂肪库来源的脂肪细胞相比，人类冠状动脉周围的血管周围脂肪细胞表现出脂肪生成分化程度降低和促炎状态增强，这可能使冠状动脉更易发生某些血管疾病。

本章个人批注

本章是全书 Part I 的开篇，定位是"构筑总览"——它并未引入新的调控机制，而是把后续章节将要反复回到的解剖学坐标系一次性交代清楚。读完后最值得记住的几条主线是：(1) 动脉/静脉/毛细血管三层结构的差异及其与功能的对偶（动脉中膜厚、弹性/肌性两型；静脉壁薄、外膜占主导；毛细血管只有内膜）；(2) 缝隙连接（特别是 MEJ）作为电信号在 EC 与 SMC 间传递的解剖基础，是后续 Ch4（电-机械特性）和 Ch11-14（信号转导）章节反复会回到的硬件层；(3) 外膜不再被简单视为"结缔组织外壳"，而是一个含 ECM、血管滋养管、神经、淋巴、成纤维细胞、干/祖细胞和 PVAT 的动态信号环境，这一观念对于理解 Ch8（内皮衍生因子）和 Ch19（衰老与血管反应性）的论述至关重要。

需要后续核实的细节：作者引用 Wolinsky & Glagov 1967a/b 时未直接给期刊，从参考文献表可知都发在 Circulation Research；后续若引用主动脉弹性膜层数与直径的近似比例关系，应核对原文。Cx37/Cx40 主要在 EC、Cx43 主要在 SMC 的描述，与文献中关于 Cx43 在 EC 中也存在（尤其在动脉分支处）的报道存在张力，本书描述较为简化。

与上下章的衔接（一段话）

第 1 章位于 Part I "General Properties of Vasculature" 的最前，先给读者一个血管形态学与细胞组成的总览框架，作为后续四章的基础：第 2 章将聚焦于血管平滑肌细胞本身的超微结构，第 3 章聚焦于内皮细胞，第 4 章把构筑层面的细胞放回到电-机械耦合的视角，第 5 章进一步下沉到平滑肌的收缩蛋白生物化学。本书把"构筑"作为全书的第一块地基，意在提醒读者：任何关于收缩/舒张调控、信号通路或器官特异性血管反应性的讨论，最终都要回到具体血管段落的细胞组成与几何结构上。