第17章：低对比度颈动脉超声数据库中颈动脉 IMT 自动测量及其验证——885 例印度人群流行病学研究：AtheroEdge® 软件结果（Automated Carotid IMT Measurement and Its Validation in Low Contrast Ultrasound Database of 885 Patient Indian Population: Epidemiological Study: Results of AtheroEdge® Software）

17.1 引言（Introduction）

世界卫生组织（WHO）估计，心血管疾病（CVD）目前已占全球死亡总数的三分之一。即便在高收入国家以外，WHO 也预测 CVD 在中低收入国家（LMIC）将日趋普遍，预计到 2040 年将占这些国家死亡总数的三分之一。多中心评估方案与流行病学研究是理解心血管风险因素并制定公共卫生讯息（包括面向 LMIC 的方案）的基础。动脉粥样硬化是 CVD 可能发病的最早表现，其本质是动脉壁的退行性变及脂质在壁内的沉积，会导致动脉内中膜厚度（IMT）增厚。颈动脉 IMT 是评估动脉粥样硬化和心血管风险时被采用最广、经过验证最多的超声标志物，已被用于日本、欧洲、中国、北美和拉丁美洲的多项研究。作为 CVD 流行病学标志物，颈动脉 IMT 有若干优势：基于超声的 IMT 测量准确且可重复；超声本身成本低、侵入性小、设备便携便宜。但 IMT 通常由人工操作员通过在内中膜边界（LI）与中外膜边界（MA）放置标志点来测量 LI 与 MA 之间的距离。人工测量在多中心和流行病学研究中并不推荐，因为它们依赖操作员、未完全标准化、主观、耗时且容易出错。因此，迫切需要一种基于计算机的 IMT 自动测量算法。

图像质量是另一个关键约束：除非使用高档扫描仪，否则质量难以保证。高分辨率图像（图 17.1a）中 LI 和 MA 界面清晰可辨、对应远壁 LI 的回声线连续且不中断、噪声水平极低（管腔呈暗且均匀），约 20 像素/mm。中等分辨率图像（图 17.1b）由于缺乏复合成像（compound imaging）而 LI 呈低回声（hypoechoic）、LI 失焦且不清晰，但噪声水平低、像素密度与高档图像相当。低分辨率图像（图 17.1c）LI 几乎无回声、像素密度极低（约 12 像素/mm）。图 17.1d 显示因缺乏去斑滤波和缺乏复合成像及谐波成像而噪声极高的图像，是另一种低分辨率情形。作者总结出适合自动勾画的图像应具备的五个特征：(1) 高空间分辨率；(2) 高动态范围；(3) 低噪声水平；(4) 复合成像；(5) 谐波成像。具备这五项特征即为高分辨率图像，自动 IMT 测量算法可直接处理；若不具备，则必须采用专门的图像增强与勾画或分割策略。复合成像与谐波成像在中高端 OEM 扫描仪上常见，但绝大多数入门级廉价设备不支持，因此图像质量差、对比度低、自动分割常常十分困难乃至几乎不可能。图 17.2 展示了数据库中三例低分辨率图像：图 17.2b 中外膜层（MA）明亮但内中膜层（intima）间断缺失（图 17.2b 中白箭头）；图 17.2d 中内中膜与中外膜无法清楚区分，三层灰度几乎相同；图 17.2f 中外膜明亮但内中膜几乎不可见。这三种情形对自动分割算法构成极大挑战。本章介绍一项针对印度海得拉巴（Hyderabad）健康受试者的 IMT 测量全自动化流行病学研究结果，所用工具为最新改进版的 CALEX 3.0。CALEX 3.0 是一种新颖的改进技术，整合了颈静脉剔除、种子点硬约束以及优化的模糊 K 均值分类器。

17.2 图像数据集与图像特征（Image Dataset and Image Characteristics）

数据库包含 885 张颈动脉纵向投影超声图像。图像中的受试者来自海得拉巴 DXA 研究（Hyderabad DXA Study），共两组人群：第一组为印度移民研究（Indian Migrant Study）海得拉巴分支的参与者，包括农村来源移民及其居住在农村的兄弟姐妹、以及城市来源个体及其居住在城市中的兄弟姐妹；第二组为海得拉巴营养试验（Hyderabad Nutrition Trial）的参与者，他们来自一个早期的营养补充对照社区试验人群，该试验整合了其他公共卫生项目，受试者现年 18–21 岁。参与者于 2009 年 1 月至 2010 年 12 月期间接受筛查，包括颈动脉 IMT 评估。研究获得了当地国家营养研究所伦理委员会以及伦敦卫生与热带医学学院的伦理批准。

这些图像的难点在于它们由低端超声设备采集。图 17.3a 给出 B 型超声图像示例，图像中操作员在采集时绘制了校准线，每条 10 mm 长。然而这些线往往并非水平放置，因此不能独立用于计算水平和垂直转换因子。图 17.3a 中白箭头指示垂直校准刻度，两条白线之间的距离为 10 mm。作者计算两条白线之间的像素数用以推算垂直转换因子。所有图像的垂直像素密度均为 127 像素/cm，即 12.7 像素/mm，这是典型低端 OEM 扫描仪的极低像素密度。因此，图像的转换因子为 0.0787 mm/像素。所有图像均为 JPEG 格式。已有研究表明，超声图像周围黑色边框对自动处理算法有害，必须去除。作者采用之前发表的自动裁剪策略：计算图像的水平 Sobel 梯度并标记首末非零列以确定超声数据区的水平范围；计算垂直 Sobel 梯度以确定图像区的垂直范围。图 17.3b 展示了自动裁剪结果。另一名专家操作员（L.S.）使用专门开发的图形界面 ImgTracer™ 手动描绘远壁 LI 和 MA 边界。由于图像对比度和分辨率低，使用 ImgTracer™ 时通过放大图像再描绘的方式是合理的。最终的 LI/MA 轮廓以数值形式保存到文本文件中以供 IMT 计算，这些手动描绘被视为金标准（Ground Truth, GT）。

17.3 CALEX 3.0 简要架构（Brief Architecture of CALEX 3.0）

本章所用全自动 IMT 测量技术称为 CALEX（Completely Automated Layers EXtraction）。该技术最早在 2010 年由作者开发，本研究为应对低对比度、低分辨率颈动脉超声图像而做了修改。本研究使用的是 CALEX 3.0 版本，它是 CALEX 系统架构的最新改进。CALEX 3.0 由三个级联阶段组成。Stage-I 是基于特征提取、线拟合和分类的动脉识别阶段，该系统经进一步改进可区分颈总动脉（CCA）与颈静脉（JV），被命名为智能颈动脉识别处理器——CALEX 3.0；该阶段输出外膜边界（ADF）。Stage-II 由基于模糊 K 均值分类器的壁层勾画或 LI/MA 分割构成，用于自动勾画 LI 和 MA 边界。Stage-III 是 LI/MA 边界精化阶段。

17.3.1 Stage-I：CA 自动识别（Stage-I: Automatic Recognition of the CA）

Stage-I 基于像素分析，通过局部统计量进行识别。其基本假设是：颈动脉在 B 型纵向图像中可被相对简单地建模为动脉管腔（黑色区域）夹于两侧明亮外膜线之间的结构。因此 Stage-I 本质上是搜索颈动脉外膜层。首先自动找出图像中所有的局部强度极大值并打上标记，称为"种子点"（seed points）。种子点被连接形成线段。图 17.4a 显示原始裁剪图像，图 17.4b 显示自动检测到的线段。在所有图像中，颈动脉在水平方向上呈现，因此保留所有水平线段、丢弃倾斜线段。利用线性判别器与稳健的分类流程，从所有线段中检测出包含动脉管腔的两条线（图 17.4c）。Stage-I 的最终输出为远壁外膜层（ADF）的轮廓（图 17.4d）。ADF 轮廓用于派生一个引导区（Guidance Zone, GZ），供 Stage-II 使用。GZ 必须包含颈动脉远壁的整段。由于标称 IMT 值小于 1 mm，即内膜与中膜间距约 13 像素（本图像素密度为 12.7 像素/mm），因此 GZ 的水平宽度与 ADF 轮廓一致，高度等于 30 像素，约为 IMT 的两倍。GZ 始终包含远壁和部分颈动脉管腔。GZ 内的像素随后被 Stage-II 处理。图 17.4e 显示自动检测到的引导区（白色虚线矩形），图 17.4f 显示包含远端颈动脉壁的裁剪后的 GZ。

17.3.2 Stage-II：基于模糊的 LI-MA 分割策略（Stage-II: Fuzzy-Based LI-MA Segmentation Strategy）

远壁的自动勾画或分割依赖于模糊 K 均值分类器。GZ 按列处理，每一列的强度轮廓作为模糊 K 均值分类器的输入。基本思想是将强度轮廓建模为三种像素簇的混合：(1) 属于管腔的像素，强度低；(2) 属于内膜和中膜层的像素，具有中等灰度；(3) 属于远壁外膜的像素，明亮且方差大。因此强制 K 均值分类器簇数为 3。第一类与第二类边界处的像素被作为 LI 界面的标记；第二类与第三类边界处的像素被作为 MA 界面的标记。最终 LI 和 MA 边界由 GZ 各列的 LI 和 MA 标记点序列连接而成。图 17.5 给出三例 CALEX 3.0 LI/MA 轮廓样本。

计算机生成的边界可能因噪声与图像伪影而存在局部不准确，这会显著影响 IMT 的计算机测量。CALEX 3.0 配备第三阶段后处理以正则化 LI/MA 轮廓、避免不准确。该阶段包含两种精化策略：管腔区域检测（lumen region detection）与尖峰去除（spike removal）。管腔区域检测通过像素分类实现：当颈动脉管腔存在高度血液背向散射时，LI 轮廓可能变得不准确、突出或渗入颈动脉管腔，这是 Stage-II 像素分类错误所致。管腔像素可通过强度与标准差的二维分布轻易识别：具体地，对每个像素计算其 10×10 邻域内的平均强度和强度标准差。管腔像素平均强度极低、标准差极低（因管腔近黑色且周围为均匀暗像素），因此通过绘制二维直方图可标记所有可能属于动脉管腔的像素。图 17.6 给出数据库中一例管腔区域检测结果。所有可能属于动脉管腔的像素按上述流程标记后，再强制 Stage-II 的模糊 K 均值分类器将这些管腔像素归入第一簇，从而在 100% 图像中避免 LI 轮廓渗入动脉管腔。尖峰检测与去除：最终 LI/MA 轮廓中可能出现小尖峰，同样由噪声所致。由于数据库转换因子为 0.0787 mm/像素，1 mm IMT 相当于 12.7 像素，故将尖峰定义为 LI/MA 轮廓中超过 6 像素的跳变，约相当于标称 IMT 的一半。所有尖峰被检测出后，用尖峰点左右各 5 个共 10 个相邻点的平均值替换。

17.4 IMT 测量与性能度量（IMT Measurement and Performance Metric）

分割误差通过将 CALEX 3.0 的自动描绘与由专家超声医师使用定制研究原型系统（ImgTracer™，Global Biomedical Technologies, Inc., California, USA）描绘的手动分割对比得到。性能度量采用 Polyline Distance Measure（PDM）。PDM 度量的基本方程见附录 1–3。CALEX 3.0 系统输出两个轮廓：LI 与 MA。每个轮廓由 LI/MA 边界上一定数量的顶点或点组成。首先计算 LI 顶点相对 MA 线段的平均距离，记为 DLI-MA；然后计算 MA 顶点相对 LI 线段的平均距离，记为 DMA-LI。PDM 定义为 DLI-MA 与 DMA-LI 之和除以两轮廓的总顶点数。PDM 作为性能度量的主要优势是其对构成轮廓的点数几乎不敏感。对每张图像，将 CALEX 3.0 测量的 IMT 与手动描绘（GT）计算的 IMT 进行比较。计算 IMT 偏倚（即 CALEX 3.0 测量值与 GT IMT 之差）、IMT 绝对值（即两者之差的绝对值）和 IMT 平方误差（即差的平方），详细描述见附录 1。还计算了 Figure-of-Merit（FoM），即计算机估计 IMT 与手动测量 IMT 之间的一致百分比（数学细节见附录 3）。性能评估分析通过 Bland-Altmann 图、相关图和 IMT 测量误差分布直方图加以完成。

17.5 低对比度图像的 IMT 测量结果（IMT Measurement Results in Low Contrast Images）

CALEX 3.0 成功分割了数据库中的全部 885 张图像。表 17.1 给出 CALEX 3.0 与金标准对比的 IMT 测量性能。CALEX 3.0 测得平均 IMT 为 0.407 ± 0.083 mm，GT IMT 为 0.429 ± 0.052 mm。IMT 偏倚低至 0.022 ± 0.081 mm，绝对误差 0.061 ± 0.058 mm，平方误差 0.007 ± 0.015 mm²，FoM 等于 94.7%。表 17.1 清楚展示了该技术的可靠性与可重复性。

图 17.6 给出 CALEX 3.0 自动分割的样本。图 17.7 给出 CALEX 3.0 自动分割与金标准（GT）的比较：左列为 LI 轮廓相对 GT 的对比，右列为 MA 轮廓相对 GT 的对比；CALEX 3.0 轮廓为实线白色，GT 轮廓为虚线。图 17.7 清楚展示自动与手动轮廓的整体一致性。图 17.8、17.9、17.10 展示 CALEX 3.0 的总体性能：图 17.8 为 CALEX 3.0 IMT 测量值与对应 GT IMT 值的相关图；图 17.9 为 CALEX 3.0 对比 GT 的 Bland-Altmann 图；图 17.10 为 IMT 测量偏倚的直方图分布（定义见附录 1），黑色实线为累积函数。从图 17.9 可观察到 CALEX 3.0 的 IMT 误差低至 0.022 mm（黑色实线），可重复性低于 1 mm（即 0.081 mm，虚线）。该 IMT 测量误差约为人群平均 IMT 值（手动测量 0.429 mm）的 5%。Bland-Altmann 图未显示 IMT 测量误差的明显趋势。IMT 误差分布位于 [−0.2, 0.2] mm 区间内，表明系统可重复性高。直方图累积函数显示少于 7% 的图像 IMT 误差大于 0.1 mm。平均 IMT 误差以零为中心且分布对称，表明不存在系统性的低估或高估倾向，这反映了系统的高准确性。系统架构优化后单张图像计算时间降至约 1 秒，因此 885 张图像的处理可在 15 分钟以内完成。

17.6 全自动系统是否已可用于流行病学研究（Are Fully Automated Systems Ready for Epidemiological Studies）

本章展示了 CALEX 3.0——一种应用于流行病学研究的自动 IMT 测量——的潜力。这项研究具有多项新颖之处：(1) 首次将颈动脉 IMT 全自动测量方法（专利 AtheroEdge® 系统族）应用于流行病学研究；(2) 数据集相对较大（约 885 张图像）且为低对比度低分辨率；(3) CALEX 3.0 准确并提供可重复的结果；(4) 系统处理每张图像约 2 秒，接近实时；(5) 不涉及任何用户交互，是完全自动化的；(6) 系统参数自动且动态调整。该方法应用于本数据库时表现良好，主要挑战在于 B 型超声图像的像素密度低。像素密度为 12.7 像素/mm，对应像素物理尺寸 0.0787 mm/像素（转换因子）。由于专家超声医师手动测得平均 IMT 约为 0.42 mm，意味着 IMT 在厚度上仅约 5.7 像素，因此自动化系统在 LI/MA 边界仅相距 5–6 像素的情况下寻找边界极为困难。例如，若 IMT 测量误差为 0.5 像素（即亚像素误差），测量误差约为 0.04 mm，占样本平均 IMT 值的 10%。本研究 IMT 测量偏倚与可重复性为 0.022 ± 0.081 mm，不足四分之一像素，因此高度精确。从技术角度看，CALEX 3.0 在测量准确性与可重复性方面均令人满意，约 0.02 mm 的准确性与半自动技术相当。例如 Stein 等人 [34] 在 300 张图像（25 名连续对照者与 25 名由医生转诊做 IMT 测量的连续患者）上测试其半自动基于边缘的 IMT 测量系统，得到误差 0.012 ± 0.006 mm；Faita 等人 [35] 在 150 张图像（80 名健康受试者与 70 名心血管风险增高患者）上测试基于边缘吸附（edge snapper）的半自动算法，得到 IMT 测量偏倚 0.01 ± 0.038 mm。虽然本方法与 Faita 和 Stein 之间的差异在 0.012 mm 范围内，但必须考虑这些方法涉及大量用户交互，且其技术针对特定超声扫描仪进行了微调，而 CALEX 3.0 未针对本亚洲印度数据库做专门修改。作者认为 CALEX 3.0 最重要的结果是 IMT 测量的高可重复性。IMT 偏倚的标准差（即所谓可重复性）低至 0.081 mm。相比文献中最具可重复性的 Stein 技术，CALEX 3.0 仍有改进空间。然而 1 mm 可重复性阈值现已被认为是自动化技术的可接受限值 [36]。事实上，全自动技术需要更优的架构和质量控制以优化 IMT 计算，而缺乏此类控制会增加 IMT 偏倚的标准差（从而降低可重复性）。最后，CALEX 3.0 已集成进名为 AtheroEdge®（Global Biomedical Technologies, Inc., CA, USA）的通用商业平台。

17.7 结论（Conclusion）

作者在一项 885 张颈动脉超声图像的低对比度、低分辨率（像素密度 12.7 像素/mm）流行病学研究上演示了 AtheroEdge® 系列系统的使用。CALEX 3.0 全自动系统处理了数据集中 100% 的图像，其 IMT 测量偏倚（与人工描绘相比）为 0.022 ± 0.081 mm，与之前的半自动方法在准确性与可重复性上相当。因此 CALEX 3.0 可用于涉及由低端超声设备采集的低分辨率成像的大型多中心与流行病学研究。

本章个人批注

本章把"全自动 IMT 测量在低分辨率流行病学数据上的可行性"作为一个完整案例来讲：从图像质量分级、像素密度测定、裁剪策略，到三级级联架构（识别→分割→精化）的逐级设计，再到 PDM 与 FoM 等可量化的性能度量，最后以与 Stein、Faita 等半自动方法的对照收尾，整体组织很工程化、很可复用。值得记的几点：(1) 在 12.7 像素/mm 的极端像素密度下，作者仍能把 IMT 测量偏倚控制在 0.022 mm——不足四分之一像素——这是非常硬核的结果，说明模糊 K 均值 + 引导区 + 尖峰/管腔精化这三件套对"信噪比差"的鲁棒性。(2) "compound imaging + harmonic imaging"被作者列为高质量图像五要素之二，并明确指出这是中高端机的特权、低端机缺失——这是为什么 CALEX 必须独立解决低对比度问题的根因，对评估 AI 模型的"真实世界部署价值"很有参照。(3) PDM 用"两轮廓顶点-线段距离之和除以总顶点数"，对轮廓稀疏度不敏感，比起纯像素差更适合于比较自动/手动描绘这种"同一边界、不同采样"的场景。(4) CALEX 3.0 是 AtheroEdge® 系统族的一员，整章是典型的"专利-平台-技术论文"联动写作，读者要警惕营销叙事的部分（比如"2 秒/图"和"无用户交互"两个卖点并不算新颖，只是数据处理工程做得到位)。

几个想继续追的：(a) FoM 的定义被推到附录 3，正文仅给出文字描述。FoM = 100 − |IMT − GTIMT|/|GTIMT| × 100——这其实是基于"相对误差百分位"的简单形式化，遇到 GT 接近零时稳定性差，本章数据库 GT ≈ 0.42 mm 故安全，但作者没有给出 GT 接近零或 plaque 严重钙化时的稳健性证据。(b) Bland-Altmann 图显示偏倚 0.022 mm、可重复性 0.081 mm，但没有给出不同 IMT 厚度区间（如 < 0.5、0.5–0.8、> 0.8 mm）的分层结果——这一点对临床推广很关键，因为厚斑块的边界对比度本身就比薄斑块差。(c) 数据来自印度海得拉巴的健康/低风险年轻群体（18–21 岁起步），IMT 平均 0.42 mm 偏低，作者声称"用于大型多中心与流行病学研究"，但没在真正异质的患者群体（如糖尿病、严重颈动脉狭窄）上验证过。

与上下章的衔接（一段话）

本章在书中处于"从基础成像走向全自动处理与临床应用验证"的过渡位置。前两章（Ch14、Ch15）讨论的是超声颈动脉斑块对卒中的预测以及狭窄程度的超声定量，都还属于"人工测量 + 风险统计"的范畴；Ch16 进入了斑块组织学与生化组成的话题，侧重的是组织层面的诊断信息。本章则把视角完全切到"自动化"上：以海得拉巴 885 例低分辨率图像为载体，集中讨论一套全自动系统 CALEX 3.0 在流行病学条件下是否仍能给出可信的 IMT 估计。它与 Ch14/15 是同一条 IMT 主线上的延伸——从人工测量到自动测量——也通过强调"低分辨率"和"低端设备"补上了 Ch16 那种"高档成像才能做细致分析"留下的现实缺口，为后续章节（如果继续讨论 AI 辅助诊断、临床决策支持系统）奠定了"自动化必须可扩展到资源受限场景"这一基调。