第4章：颈动脉粥样硬化的定量 MR 分析（Quantitative MR Analysis for the Assessment of Carotid Atherosclerosis）
作者：Andreas Schindler, Tobias Saam（Department of Clinical Radiology, University of Munich） 本章系统讨论黑血 MRI（bb-MRI）在颈动脉粥样硬化斑块定量评估中的角色：技术基础（硬件、序列、脂肪抑制、对比剂）、斑块主要成分（IPH、血栓/近腔出血、LR/NC、纤维组织、纤维帽、钙化）的识别与量化、功能成像（炎症、新生血管、DCE-MRI、USPIO）、生物力学应力分析、成像生物标志物在治疗与多中心研究中的应用，以及未来发展方向。
4.1 斑块内出血（Intraplaque Hemorrhage）
斑块内出血（IPH）是动脉粥样硬化病变在发展过程中的常见事件，也是斑块从稳定向不稳定状态转变的重要一步。其根本机制尚未完全阐明，可能由两条路径引发：一是真正的斑块破裂，从管腔表面起源的裂纹或裂隙连通至下方血管壁组织；二是血液来源的漏出，新生血管（neovasculature）破裂漏出血液进入斑块核心。两者均导致红细胞膜上的游离胆固醇沉积、巨噬细胞浸润以及坏死核心的扩大，从而成为亚临床斑块向复杂性动脉粥样硬化斑块发展的强力刺激因素；炎性介质还可能加速这一失稳化进程，通过刺激细胞外基质金属蛋白酶的表达，进而导致细胞外基质与斑块微血管系统的降解，反复的破裂事件与微出血进入 LR/NC 是其后果。
bb-MRI 的多序列协议可识别并量化体内颈动脉斑块的多种成分（LR/NC、钙化、IPH、表面破裂、炎症与新生血管标记），其信号强度与组织学对照显示各成分具备较好的特异性。临床上对 IPH 存在/缺如的判断通常采用二分类变量；组织学研究则提示 IPH 的尺寸与年龄可能对疾病严重程度具有更细化的预测价值，了解 IPH 年龄可提供斑块生物学活动状态与历史的信息。
在多对比协议中，结合黑血 T1 加权 turbo spin echo 与 TOF 序列识别 IPH 的敏感性约 90%，但特异性中等（74%），且观察者间一致性有限。MP-RAGE 序列与组织学对照的 IPH 检测敏感性、特异性均为 84%；新近发表的 SPI 序列则在 IPH 壁对比噪声比上较 MP-RAGE 显著更高，对 IPH 的壁 CNR 与定量准确性更高。
MRI 研究已表明 IPH 是不稳定斑块的良好指征：与纤维帽状态（薄或破裂，风险比 17.0）一同，IPH 的存在与较大的 IPH 面积（每增加 10 mm²，风险比 2.6）成为先前无症状个体发生卒中的最强预测因子之一（50–79% 颈动脉狭窄患者中 HR 5.2，95% CI 1.6–17.3）。在 30–69% 狭窄的有症状个体中，IPH 同样是预测再发卒中的良好指标。相反，MR 斑块成像中 IPH 缺如者，因斑块破裂导致卒中的可能性显著降低，IPH 缺如可视为斑块稳定与较低血栓栓塞风险的标志。
体内颈动脉斑块成像还揭示 IPH 的发生并不限于有症状患者或晚期狭窄血管：在狭窄 <50% 的无症状血管中可观察到高达 15% 的 IPH 患病率。这些复杂性斑块在无显著狭窄的卒中患者中的意义尚未明确；为此一项系统性、前瞻性、双中心研究（CAPIAS，NCT01284933）已启动。在 18 个月随访的前瞻性研究中，基线有 IPH 的患者壁体积与 LR/NC 的百分比变化显著高于无 IPH 者，且 IPH 患者更易出现反复斑块出血。IPH 对血管壁重塑模式亦有显著影响：无 IPH 的病变倾向于向外扩张、保留管腔（正性重塑），含 IPH 的斑块则可能与向内（负性重塑）的重塑和管腔变窄相关。
4.2 血栓/近腔出血（Thrombus/Juxtaluminal Hemorrhage）
与 IPH 不同，血栓形成的病因较为明确：糜烂、溃疡或斑块破裂——这些均是不稳定斑块的公认标记——导致血栓形成的 LR/NC 暴露于血流，继而发生血小板聚集与纤维蛋白沉积。血栓形成可导致受累血管的管腔闭塞、急性脑血管事件，或促进斑块进展。降解中的血红蛋白起到内源性对比剂的作用。
Kampschulte 等在 26 例计划行颈动脉内膜切除术的患者中，使用 1.5 T 多对比加权 MRI 协议，不仅能以高灵敏度检测出血，还能以 96% 的准确性区分近腔出血与斑块内出血；其识别要点为 TOF 与 T1 加权图像上紧邻管腔的高信号以及 TOF 图像上缺失的暗带。Teng 等在 42 例轻-中度颈动脉狭窄的 TIA 患者中使用高分辨多对比 MRI 检查近腔出血/血栓（JLH/T）与随后事件的关系：2 年随访期间基线有 JLH/T 的患者中 52.4% 在责任颈动脉区域发生复发性脑血管事件，而无 JLH/T 的患者则无缺血事件发生。该技术亦被应用于 23 例高狭窄有症状患者的试验中，以评估 MR 区分有症状与无症状斑块的潜力——除纤维帽破裂、I 型出血与复杂性 AHA VI 型病变的发生率较高外，有症状斑块更可能显示近腔出血与血栓，而 IPH 在有症状与无症状斑块中均常见。检测血栓的方法除上述外还包括扩散加权 MR 以及 TOF、中等、T1、T2 加权图像组合。尽管 MR 已能识别与检测近腔出血/血栓，但尚无数据证明 MRI 能对这些成分进行定量测量。
4.3 脂质核心/坏死核心（Lipid-Rich/Necrotic Core）
LR/NC 是脂质、细胞碎片、血液与水的混合体，由光滑的富含细胞的纤维帽与颈动脉管腔分隔开；其主要成分为胆固醇与胆固醇酯。脂质混合物组成的差异以及 LR/NC 内是否存在出血及出血类型，会在 MR 图像上产生广泛的信号强度谱，并代表不同的斑块破裂风险（参见 4.1 与 4.2 节）。具有薄纤维帽与相对较大坏死核心的病变，即所谓的薄帽纤维粥样斑块，被认为最易破裂并与症状相关。
胆固醇与胆固醇酯具有快速的横向（T2）弛豫衰减。因此在无 IPH 时，LR/NC 在 T2 加权图像上呈特征性的低信号，在 T1 加权与 TOF 图像上呈等/高信号。然而 LR/NC 内的 IPH 可引起 T1 缩短效应并增加其在 T1 加权图像上的相对信号强度。作者经验中最可靠的 LR/NC 标记是"完全无对比增强"。
使用 T1、T2 与中等加权成像对离体内内膜切除术标本进行的早期实验显示 LR/NC 的检出敏感性与特异性介于 92–100%。活体成像中 LR/NC 与/或 IPH 的识别敏感性、特异性和准确性分别为 85%、92% 与 87%，且 MR 与组织学发现具有良好一致性（κ = 0.69）。后续报告表明 MR 不仅可识别 LR/NC，还能提供其定量信息。定量评估 LR/NC 具有两个优势：高风险斑块（管腔附近含较大 LR/NC）可被识别，降脂治疗对疾病负担的效应可直接评估。
离体脂肪测量（T1、中等、T2 加权、扩散加权成像）与组织学对照显示 LR/NC 的敏感性与特异性分别为 83.9% 与 75%；体内使用 TOF 与 T1、T2、中等加权序列的活体测量则与组织学无显著差异（23.7% vs. 20.3%，P = 0.1），MR 与组织学面积测量呈强相关（r = 0.75，P < 0.001）。对比增强 T1 加权（CE-T1W）能更准确地描绘 LR/NC 并改善可重复性与定量：注射钆对比剂前后 T1W 图像的比较可显示 LR/NC 与邻近纤维组织增强模式的差异，因纤维组织富血供而 LR/NC 血管稀少、增强微弱。同时 CE-T1W 可改善纤维帽的描绘（增强后纤维帽与 LR/NC 对比增强差异增大）。钆增强 T1 图像的 LR/NC 信噪比约为 T2W 的两倍，对比噪声比与 T2W 相当或更佳，从而将观察者内和观察者间一致性分别从 0.94 提升至 0.99、从 0.85 提升至 0.93。LR/NC 的定性与定量评估已成功用于纵向研究，观察降动脉粥样硬化治疗下斑块的发展过程（详见第 7 节）。
4.4 纤维组织（Fibrous Tissue）
间质胶原的产生被认为是斑块在 IPH 或脂质积聚之后修复损伤区域的尝试；纤维组织通常被视作斑块稳定性的标志。MRI 上纤维组织的信号模式已被报道为与无 IPH 时的 LR/NC 相似，几乎与正常动脉壁等信号。通过对比增强 T1 加权序列可实现两类组织的区分：纤维组织通常会增强，而坏死核心则不增强。对致密纤维组织量进行定量的组织学研究显示 MRI 与组织学测量无显著差异（66.3% vs. 64.0%，P = 0.4）。
4.5 纤维帽（Fibrous Cap）
斑块破裂伴随后续血栓形成是缺血事件最常见的原因；溃疡、纤维帽不连续与血栓是此类事件的标志。因此纤维帽（被定义为完全覆盖脂质-坏死核心的独特结缔组织层）的状态被认为是易损斑块的关键特征之一。组织病理学研究表明斑块破裂的患病率在具有缺血性神经事件既往史的患者中显著更高。对比组织学颈动脉内膜切除术标本与此前获取的 MR 图像证实这些发现：纤维帽破裂的患者有 70% 出现缺血症状，纤维帽较厚者仅 9%；纤维帽破裂者发生近期 TIA 或卒中的可能性比厚纤维帽者高 23 倍（95% CI 3–210）。对于颈动脉，已有研究报告斑块破裂高风险的截止值为纤维帽最小厚度 <200 µm、代表性平均厚度 <500 µm。由于硬件与序列设置的改进，高分辨 MRI 能够以诊断质量描绘这些微小结构，从而不仅可检测既往斑块破裂，还能区分稳定（厚帽）与高危破裂倾向（薄帽或破裂帽）的易损斑块。
最佳描绘管腔表面与纤维帽需结合黑血与亮血成像技术。在 3D TOF MR 血管成像图像中纤维帽呈围绕明亮管腔的低信号带或环；该方法对体内完整厚帽与完整薄帽及破裂帽的判别已足够，与组织学有高度一致性（Cohen's κ 95% CI 0.67–1.0，加权 κ = 0.87）。该方法的敏感性 0.81、特异性 0.90，可识别体内不稳定帽。此外纤维帽在 T2 加权图像上相对下方 LR/NC 呈高信号，并与组织学发现强一致。尤其在 IPH 进入 LR/NC 增加 T2 加权信号强度的情况下，钆对比剂增强成像可通过增强 T1 加权图像上纤维帽的信号帮助描绘 LR/NC 与纤维帽，并对两者进行定量。该方法在 MR 研究中对纤维帽状态获得良好的观察者内与观察者间一致性（k = 0.96 / 0.64）。包括纤维帽长度与面积在内的对比增强 T1W 测量与组织学测量亦呈良好相关（r = 0.73–0.80，P < 0.001）。
4.6 钙化（Calcification）
钙化在动脉粥样硬化血管中常见，可见于斑块的存活与坏死部分；其确切作用以及对斑块稳定性的贡献尚未完全阐明。一些研究报告钙化沉积的存在与程度与斑块破裂风险增加相关，另一些则观察到稳定、保护效应。一项系统综述报告临床上症状性斑块的钙化程度倾向于低于无症状斑块，血管壁钙化百分比可作为斑块稳定性评估的有价值参数；另有研究推测 LR/NC 内的钙化甚至可通过增加体积使斑块稳定。除斑块一般钙含量外，钙化位置可能亦重要：纤维帽内或附近的钙化——所谓浅表钙化结节——可在任何总体钙化程度的斑块中出现；这些结构可突出纤维帽进入管腔或破裂纤维帽，从而直接或间接致血栓，被视为易损斑块评估的次要标准之一。基于颈动脉斑块的模型应力研究表明，当钙化位于薄纤维帽内时最大壁应力增加 47.5%，表明斑块破裂风险升高；而钙化位于纤维帽远处或 LR/NC 内时对斑块应力几乎无影响。
MRI 已成功应用于颈动脉斑块成像，因其对软组织有较高区分能力。然而对于钙化的精确描绘与定量，其他方法如 CT 与超声更具优势。由于含水量（因而质子含量）低，钙化在 T1、T2 加权、PD 图像与 TOF 血管造影上呈相对低信号区域。在 1.5 T 下多对比 MR 对斑块钙化的检测离体敏感性 98%、特异性 99%；体内敏感性 84%、特异性 91%。以占壁百分比测量时 MRI 与组织学之间存在显著差异（组织学 9.4% vs. MRI 5.0%，P < 0.001）；但绝对面积测量具有高相关性（r = 0.74，P < 0.001），可能由于低信号区域内信号平均问题使钙化在 MRI 上显示较实际为小。浅表小钙化结节在黑血序列中可与背景血液呈相同低信号，其识别比斑块深部钙化更难，但加入亮血序列（如 TOF）有助于将浅表钙化与明亮的管腔区分开来。更高场强下磁敏感性增加可改变定量与检测：1.5 T 与 3.0 T 面积测量的比较发现 3.0 T 下钙化显著较大（P = 0.03），ICC 为 0.79。
5 功能成像（Functional Imaging）
多对比 MRI 不仅能可靠评估斑块形态学，还越来越多地用于血管壁的功能与分子测量。尽管这些方法尚未准备好用于日常临床使用，暂仍处于实验阶段，研究已显示其前景广阔。当前研究目标是巨噬细胞含量与新生血管的成像与定量，两者被认为与斑块炎症及随后的斑块易损性相关。目前应用的技术具有以下优势：在使用对比剂后，这些斑块特征的信号不仅可定位还可定量，使其能够为治疗研究与斑块进展因素探索提供临床标记物。
5.1 炎症（Inflammation）
炎症被认为是病变进展与斑块失稳的重要因素，也是易损动脉粥样硬化斑块的公认危险因素。血管壁脂质积聚导致促炎细胞因子的释放，继而发生巨噬细胞与淋巴细胞等炎性细胞的组织浸润。在斑块进展过程中，炎症以内皮通透性增加、巨噬细胞浸润、增厚的中膜缺氧为特征。招募的巨噬细胞吸收脂质、产生细胞外基质降解酶（如 MMP-1）、经历凋亡，并促进 LR/NC 的发展与增大，因此被视为炎症过程中的关键细胞介质之一。组织学研究已表明炎症的范围与分布以及巨噬细胞的分布与斑块稳定性相关；纤维帽肩部或 LR/NC 内的炎症与新生血管化区域的破裂与血栓栓塞风险尤为升高。检测巨噬细胞活性从而检测斑块内炎症因此仍是动脉粥样硬化成像的关键目标之一。
含有炎症的图像区域与组织灌注升高与通透性增加相关；与此一致，相对高分子量的非特异性对比剂（如钆）已在高通透性斑块区域积聚观察，并可由此用于识别斑块炎症。该方法的优点是评估不限于识别炎症，还可获得增强模式的定量测量。这一思路同样被动态对比增强（DCE）成像所采用（见 5.3 节）。此外，炎症过程中涉及的细胞的特异性离体或体内标记可允许观察细胞向高危斑块的迁移与积聚。超小超顺磁性氧化铁颗粒（USPIO）在激活的巨噬细胞内选择性积聚，并在 T2* 加权成像上产生信号丢失；与钆增强成像类似，USPIO 摄取被视为斑块内炎症程度的良好标记。
5.2 新生血管（Neovessels）
新生血管生成通常与斑块炎症相关，并被解释为对增厚的中膜在进展期斑块中缺氧条件的响应。然而近期多种观察提示新血管的形成可能在斑块发展的早期阶段即已开始，因而通过便利招募的炎性细胞外渗维持炎症。一项既往研究发现微血管密度不仅与斑块内炎症的存在相关，还在薄帽动脉瘤与破裂斑块中升高。由于源自外膜 vasa vasorum 的新生血管常不成熟、易于渗漏，它们似乎在 IPH 的病因学中亦发挥主要作用。高微血管密度因此被视为斑块生长、失稳、破裂与症状的驱动力。
可通过 MRI 的对比增强成像检测血管生成区域与血管。与炎症成像类似，这可通过选择性或非选择性对比剂实现：使用长循环对比剂（如钆）的非选择性 DCE MRI 可在斑块中积聚以检测血管通透性，可用于量化血管密度；靶向对比剂（如 αvβ3 整合素）则可通过与血管生成激活的内皮细胞上过度表达的受体特异性结合检测血管生成。这些选择性介质除了与对比剂联合外，还具有可同时进行靶向治疗的优势。
5.3 动态对比增强 MRI（Dynamic Contrast-Enhanced MRI）
由于斑块炎症与新生血管化在斑块进展与易损斑块发展中具有重要性，检测这些因素受到高度关注。常规颈动脉 MR 成像不适于功能参数的量化与评估，对比增强 MR 技术因此越来越多地用于此目的。DCE MRI 最初用于研究肿瘤血管通透性，但也被认为在动脉粥样硬化研究中有用。DCE-MRI 通过动力学分析对比剂从血流进入斑块的摄取，可评估新生血管化与通透性参数。注射对比剂（首选钆剂）后的强增强被认为是血管供应与通透性增加的指征，进而便利对比剂进入斑块，因此被视为炎症的征象。
DCE MR 图像的采集方式：在选定位置于对比剂注射前后重复采集图像。对比剂的外渗按其浓度改变周围组织信号；若已获得对比前弛豫图，且已知特定 MR 序列下信号强度与浓度的关系，则可将采集的信号强度转换为浓度曲线；另一种方法假设信号强度与对比剂浓度呈线性关系——但该线性仅在低浓度下成立，在高浓度区或血浆中可能不准确。浓度及信号强度的变化在动态扫描期间随时间被追踪，包含组织血管化及其他组织特征（如表面积乘积、提取分数、血流）的信息。可在动态序列前后获取覆盖 DCE 序列区域的 T1 加权定位像，用于在后续评估过程中识别管腔与管壁边界，并可将解剖学（T1 加权）与功能性（DCE）的结果合并；最后可通过基于模型或无模型方法计算与新生血管化及炎症相关的组织参数。
基于 Tofts 与 Kermode 最初为多发性硬化研究提出的两室模型，可获得两个有价值的参数 K^trans 与 v_p。K^trans 定义为血浆向组织隔室的转运常数，与血流、毛细血管表面积与通透性相关，使其成为炎症的良好标记。MR 图像与对应组织学样本的比较研究发现 K^trans 与巨噬细胞（r = 0.75，P < 0.001）、微血管（r = 0.71，P < 0.001）、松散基质（r = 0.42，P = 0.03）含量相关。颈动脉 K^trans 测量还与血清炎症标记物显著相关，包括高敏 C 反应蛋白水平升高、高密度脂蛋白降低以及吸烟。血浆部分容积（v_p）是反映斑块内微血管面积的参数，其面积增加可能便利细胞外渗；DCE 与组织学比较发现对新生血管量的高估，但 v_p 与微血管分数面积的相关系数为 0.80，使其成为斑块微血管的有效标记。动力学建模的替代方案包括无模型方法，如计算对比剂摄取的曲线下面积（AUC）、达峰时间（TP）以及流入/流出斜率。尽管这些参数易于采集与计算，其与真实物理量的关系不明确，因此不能用于对毛细血管通透性或血容量的确定性假设。DCE-MRI 是一种实验性方法，可轻松整合到既有血管壁特征 MRI 协议中，采集时间短（分钟级），使用临床可获取且安全的对比剂。DCE-MRI 在动脉粥样硬化中的未来发展可能受益于动力学建模算法与图像质量的改进。当前 Dong 等的算法要求颈动脉壁最小厚度为 2 mm，因此排除了对壁较薄血管的评估；但对这些早期病变的成像可能为斑块起始提供有价值信息，便于发起前瞻性研究。亮血 DCE-MRI 的主要难点是高信号管腔的影响，阻碍对管腔附近小结构的充分评估；因此黑血 DCE 成像序列的发展可能带来更清晰的血管边界描绘并实现对更薄壁的成像。该技术的另一限制是相对低的 SNR，因此个体内测量存在显著变异，仍阻碍了个体的可靠评估。
5.4 超小超顺磁性氧化铁颗粒（USPIO）
超小超顺磁性氧化铁（USPIO）颗粒可直接检测与定量斑块内巨噬细胞含量，从而以不同于前述 DCE-MRI 的方式提供斑块炎症程度的信息。USPIO（如 Ferumoxtran，商品名为 Sinerem）为静脉注射用小铁颗粒，输注前以悬浊液溶解。厚而完整的葡聚糖包衣使其在人体内血液循环时间超过 24 小时，随后被肝脏的网状内皮系统清除。USPIO 摄取的成像最佳时间在注射后 24–48 小时之间，36 小时达到峰值；48 小时后信号改变效应减弱但可持续至 96 小时。氧化铁颗粒产生较大的偶极磁场梯度（磁场不均匀性），作用于颗粒周围水分子并降低可检测的磁化强度；该效应对组织横向（T2）弛豫率影响最大，可作为 T2 或 T2 缩短效应观察。因此在 T2 加权成像上，激活巨噬细胞内积聚的 USPIO 表现为局灶性信号丢失区。虽然 USPIO 在巨噬细胞中的选择性积聚已确立，其细胞摄取机制尚未完全阐明；包括胞饮、吞噬以及细胞表面受体介导摄取在内的多种通路已被提出，似乎以非饱和方式进行。USPIO 摄取入巨噬细胞的时间点仍不清楚，可能机制包括：(a) 在外渗入斑块前被激活的血单核细胞摄取；(b) USPIO 由于通透性增加从血液跨细胞转运入特别炎症组织，继而由原位巨噬细胞摄取；(c) USPIO 直接转运入病变组织。
USPIO 已在动物与人体研究中用于颈动脉斑块炎症成像。在计划行颈动脉内膜切除术的患者中，USPIO 颈动脉成像前后对比可显示斑块内巨噬细胞：组织学中铁阳性巨噬细胞在 27 例患者中的 24 例被识别，USPIO 诱导的平均信号强度降低为 24%。这些发现以及动物研究观察提示 USPIO 积聚及由此的信号变化可作为动脉粥样硬化斑块炎症的生物标记物。这一假设还因以下发现而得到加强：USPIO 在破裂与破裂倾向病变中比稳定病变更易检出（75% vs. 7%）。有趣的是 USPIO 增强不仅见于症状性斑块：Tang 等的研究比较了真实无症状斑块（无症状患者）与症状侧对侧的无症状血管，发现 USPIO 在两组中均能检测炎症，提示亚临床炎症是无症状疾病的重要危险因素。
尽管 USPIO 成像已被证明是可行的方法并已应用于多种研究，仍需更大规模研究证明其诊断准确性与对临床管理的潜在影响。此外，对系列 MR 测量进行定量以量化 USPIO 摄取仍面临若干挑战：USPIO 最主要的限制是有时仅产生相对适度的负性对比，仅能通过专用定量算法量化，这在 SNR 受限的图像、严重钙化斑块及血液降解产物中尤为问题，后者在梯度回波序列上可具有较强的磁敏感性效应。目前 USPIO 成像的一般方法依赖至少两次时间点（注射对比介质前后约 24 小时）的测量，不仅对患者构成后勤挑战，还可能因就诊间患者定位、线圈不均匀性与噪声造成信号变化。此外，目前对信号降低量化方法的使用尚无共识；部分已提出的方法依赖于将信号强度归一化至邻近胸锁乳突肌，但这假设邻近肌肉不增强，而其由含 USPIO 的血液灌注，可能导致测得 USPIO 摄取的系统性偏倚，因此可能无法反映"真正的 USPIO 效应"。
6 生物力学应力（Biomechanical Stress）
前几节讨论了血管壁形态学与组成特征对动脉粥样硬化病变发展的影响。然而动脉粥样硬化疾病不仅取决于来自管腔外使斑块失稳的特征，还取决于血液对血管壁的作用。死后斑块分布与体外流体动力学模型的对比提供了关于壁面剪切应力（WSS）与动脉粥样硬化局灶性发展之间关联的直接洞见。超声与 MR 成像通常适用于血管直段中壁厚与血流速度（WSS 由其衍生）的直接评估。然而在颈动脉分叉等非层流区域，血流速度的定量仍然困难。
当观察管腔侧与血流时，可观察到两种由血流动力学起源、对血管结构与重塑具有影响的主要机械力：流体壁面剪切应力与拉伸应力。剪切应力为单位面积上的摩擦力，由血流施加于管腔血管壁与内皮表面并沿血流方向作用。颈动脉分叉等血流缓慢、湍流且流向波动的血管段仅承受较弱的净血流动力学剪切应力，似乎最易发生动脉粥样硬化重塑；快速层流则产生较高的剪切应力，似乎具有保护效应。低幅值剪切应力对内皮细胞基因表达向促动脉粥样硬化方向的改变可能是诱导脂质积聚、血管平滑肌细胞变薄、外向重塑、胶原含量降低与纤维帽变薄的因子之一。
拉伸（或周向）应力是沿动脉壁由内压产生的法向机械跨壁力（机械加载血压所致）。研究报告拉伸应力在斑块肩部区域最高，因此是斑块破裂最典型的区域；然而斑块破裂并非一定发生在最高应力区，因为非高应力区的局部变化（如钙化结节）亦可能削弱斑块表面。
由于缺乏可用于评估斑块易损性与破裂风险的机械指标体内"金标准"，描绘血管壁所受应力的模型日益受到关注。过去十年中，已经从颈动脉分叉的硬件模型发展到基于图像、结合机械因子与来自实际患者数据的形态学信息的计算模型。最新的研究越来越多地额外考虑单个斑块组分对整体血管应力剖面的影响。各种应用技术的描述超出本章范围，可在以下综述中找到。尽管机械方法仍主要是实验性的，仍可获得有价值的数据和大量参数。
在一项基于 5 例易损颈动脉患者的体内 MR 的结构分析中，Li 等发现既往破裂斑块的应力值高于未破裂斑块；应力集中最高的区域是纤维帽最薄处与斑块肩部，与既往发现一致。然而不仅纤维帽变薄会增加斑块壁应力（PWS），纤维帽内的微钙化夹杂物亦与升高的应力水平相关，可能因此与斑块破裂相关。尽管 WSS 似乎在斑块起始与早期病变中起主要作用，斑块进展与破裂中的机制仍未充分理解。在最近的一项系列研究中，Yang 等显示 WSS 与壁厚增加呈正相关，PWS 与其呈负相关。然而 PWS 似乎在斑块破裂中是重要因素：Teng 等将组织学内膜切除标本与基于 3D 流体-结构相互作用（FSI）模型得出的应力值进行比较，发现既往破裂斑块的 PWS 值比无破裂者高 100%（P < 0.05），而同样的剪切应力趋势不显著。Gao 等亦报告了破裂部位局部应力集中显著升高、破裂斑块的总体 PWS 水平更高，支持"应力诱导斑块破裂"假说。各种研究还报告了 NWI 与其他斑块结构（如 IPH、近腔出血/血栓）对 PWS 与 WSS 及复发性缺血事件的影响。未来分辨率的提高与将组分特征（如 LR/NC vs. 钙化；软 LR/NC vs. 实体 LR/NC）纳入计算模型，可能为作用于血管壁的机械力提供更精确的洞见并改善风险分层。此外可能衍生出新的易损性标记物：Teng 等的一项近期研究检查了沿管腔的最大主应力（应力-P）、管腔不规则度（L-δ_ir）、局部 FC 厚度与管腔曲率之间的关系。当存在不规则管腔表面时，应力-P 与管腔曲率呈高相关，与局部 FC 厚度的相关性弱或无；而对于相对圆的管腔，情况恰好相反。因此管腔形状被建议作为力学基础斑块易损性评估中识别易损斑块部位的方法。
7 斑块成像生物标志物及其在研究中的作用（Plaque Imaging Biomarkers and Their Role in Studies）
如前几节所展示，MRI 可提供斑块负担与斑块组成的定量信息，因此可用于系列研究中监测斑块的进展或回归。除血管造影、B 型超声与 IVUS 外，MRI 已成为监测治疗研究中疗效与研究斑块特征对斑块发展影响的良好工具。
7.1 样本量计算（Sample Size Calculation）
为将颈动脉 MR 成像确立为临床试验的可靠工具，必须确保因测量误差造成的低变异性。在一项近期多中心试验中（13 周内在 5 个临床点对 20 例无症状安慰剂对照受试者获取 MR 图像），评估了定量斑块测量的观察者内与观察者间可重复性。扫描在 1.5 T 扫描仪上使用 TOF、T1/PD/T2 与对比增强 T1 加权图像完成。派生数据分析显示壁体积、壁/外壁比、%LR/NC 体积与 %Ca 体积的测量误差分别为 5.8%、3.2%、11.1% 与 18.6%，扫描间变异性低。基于这些值的后续功效分析显示，每组 14 例受试者的研究可检测出壁/外壁比的 5% 变化、壁体积的 10% 变化与 %LR/NC 体积的 20% 变化（power = 80%，P < 0.05）。最近使用并行采集技术的 3.0 T 研究显示甚至更低的测量误差，提示在 3.0 T 上显示抗动脉粥样硬化效应所需患者数可能更低。这些结果表明颈动脉 MRI 提供高度可重复的颈动脉壁测量，bb-MRI 在实验、临床与治疗研究中均可能是有价值的标记物。
7.2 治疗研究（Therapeutical Studies）
过去数十年中，针对多种全身危险因素的抗动脉粥样硬化治疗已被证明是在多项长期随机试验中减少临床事件（如心肌梗死、缺血性卒中）的有效方法。他汀类药物尤其显著降低了心脏病发作与卒中的总体发生率。然而对针对炎症与酶靶点的新引入治疗方法的效果评估却很困难。由于新药应用所致的心血管风险变化不能总是被直接观察，需要大型长期病残率与死亡率研究以证明其相对于既往药物的优势。相比之下，替代终点研究可在更短时间内评估剂量依赖性变化与药物效应-疾病反应的因果关系，从而节省组织与财务资源。因此除了 LDL-c、HDL-c、HbA1c 等临床替代标记物外，动脉粥样硬化成像日益被接受为能够描绘动脉粥样硬化过程本身的有价值的替代终点。
在首批涉及 bb-MRI 的治疗病例-对照研究中之一，Zhao 等在 8 例冠心病患者中证明长期强化降脂治疗 10 年与颈动脉斑块脂质含量显著降低相关。使用烟酸、洛伐他汀与考来替泊治疗的患者较未治疗对照受试者具有较小的脂质核心面积与较低的颈动脉脂质含量。动脉粥样硬化是一种在生命早期开始的慢性疾病，经数十年发展。在一项 68 例无症状 ≤50% 狭窄受试者的自然史研究中，壁面积每年增加 2.2%（P = 0.001），平均 NWI 每年增加 1.7%（P < 0.001），平均管腔面积每年减少 1.9%（P = 0.02）。平均总血管面积无显著变化（每年 0.5%；P = 0.3）。
在 TIA/卒中患者中此进展率似乎显著更高。在 Kwee 等的研究中，40 例症状性同侧 <70% 颈动脉狭窄患者在基线与 1 年后接受症状侧斑块 MR 成像。在 1 年内，平均颈动脉管腔体积减少 4.8%（P = 0.013），平均壁体积增加 11.2%（P < 0.001）；总血管体积无显著变化（P = 0.147）。Corti 等报告持续辛伐他汀降脂治疗可诱导人类动脉粥样硬化斑块的显著回归。在颈动脉或主动脉存在动脉粥样硬化斑块者中，每 6 个月进行一次系列 MR 研究，持续 24 个月。与基线相比，血管壁厚度与血管壁面积的首次显著减少在 12 个月后观察到，并在随后的观察过程中持续；24 个月后仅可观察到管腔面积的小幅但显著增加（4–6%），提示动脉发生重塑过程。
在最近的一项研究中，Underhill 等强化了"斑块组成可能比总体斑块负担对治疗更敏感"的假设。比较 24 个月瑞舒伐他汀治疗前后通过 bb-MRI 评估的壁体积（WV）、壁厚度（WT）、标准化壁指数（NWI）、%LR/NC 与 %纤维组织变化。他汀治疗显示血管壁内 LR/NC 含量显著降低（-41.4 ± 8.1%；P = 0.005），纤维组织百分比增加（1.8 ± 0.7%；P = 0.02），斑块负担测量无显著变化。Zhao 等另一项临床试验的初步结果（测试脂质耗竭治疗）已提示相似结果：3 年脂质治疗后，33 例基线可测量 LR/NC 的受试者斑块脂质含量显著降低：LR/NC 体积由 60.4 ± 59.5 mm³ 减少至 37.4 ± 69.5 mm³（P < 0.001），%LR/NC 由 14.2 ± 7.0% 减少至 7.4 ± 8.2%（P < 0.001）。时间进程显示 %LR/NC 在第一年减少 3.2（P < 0.001）、第二年减少 3.0（P = 0.005）、第三年减少 0.91（P = 0.2）。
由于（在 1.5 T 下评估的）斑块负担变化似乎在治疗 2 年前难以察觉，斑块组成的检测可在治疗 1 年后即可更早地实现治疗效应评估。根据 Migrino 等近期研究，3 T MR 成像可能将检测斑块体积变化所需的时间缩短至 6 个月。除用于治疗评估的斑块负担与组成的度量测量外，MRI 还提供诸如炎症与新生血管化等"较新"参数的描绘与定量。ATHEROMA 研究评估了基于系列 USPIO 增强 MR 成像的低剂量与高剂量他汀效应。高剂量组在治疗 6 周后即可显示相对于基线的显著信号减少（信号强度变化 [ΔSI] 0.13，P = 0.0003）。高剂量治疗 12 周后信号差异甚至更高（ΔSI 0.20，P < 0.0001）。然而作者指出测量可能因 USPIO 成像的上述缺点而受影响（即两次成像会话间线圈定位与图像共配准的变化）。然而 Patterson 等描述的仅 qT2* 后 USPIO 测量可能促进 USPIO 成像的使用并为其在治疗研究中更广泛的应用铺平道路。
替代地炎症可通过 DCE-MRI 间接监测。在一项 28 例接受强化脂质治疗受试者的研究中，斑块微血管变化由 DCE-MRI 在基线与 1 年后观察。结果表明强化脂质治疗与 12 个月治疗开始后转运常数（K^trans）的显著降低相关（由 0.085 min⁻¹ ± 0.037 [标准差] 至 0.067 min⁻¹ ± 0.028，P = 0.02）。有趣的是 K^trans 的变化与观察到的脂质核心面积减少或 HsCRP 水平减少无显著相关，提示 DCE-MRI 可能是评估治疗对颈动脉动脉粥样硬化效应的独立替代方法。
7.3 多中心研究（Multicenter Studies）
尽管应用 bb-MRI 的多数治疗研究为单中心试验，但使用 MRI 技术评估颈动脉动脉粥样硬化的多中心试验可行性已被研究。在 Chu 等报道的研究中，39 例动脉粥样硬化疾病与 >15% 狭窄（由超声测定）的无症状受试者从 5 个临床点招募，并在 13 周内于 GE 1.5 T 扫描仪上以标准化颈动脉成像协议（TOF、T1/T2 加权、T1 对比增强与 PD）接受四次扫描。各点平均图像质量为 3.5–4.2（5 分制，图像质量 ≥3 可接受分析），所有四个时间点均实现至少 6 个 MRI 位置的匹配覆盖（被认为是可靠评估所必需的）。另一项旨在创建颈动脉动脉粥样硬化评分（CAS）的研究在 4 个成像中心以 344 例受试者开展。利用 60% 的纳入患者作为训练组，通过多变量分析评估与 IPH 与纤维帽破裂相关的因素。动脉壁最大 LR/NC 比例被发现为 IPH（P < 0.001）与 FCR（P < 0.001）的最强预测因子。所衍生 CAS 在测试组上的应用显示对 IPH（AUC = 0.91）与 FCR（AUC = 0.93）的良好识别。因此作者得出结论：LR/NC 的定量可能是狭窄之外用于颈动脉动脉粥样硬化疾病严重程度分级的有效补充策略。另有其他多项关于动脉粥样硬化成像的多中心临床研究正在进行。
8 未来发展方向（Future Developments）
8.1 硬件（Hardware）
7 T MRI 具有显著意义，因其提供了空间分辨率或采集速度提升的同时揭示新成像对比的机会。在 7 T 下快速梯度回波序列即使不注射对比剂也显示高信号血管。然而 7 T 颈动脉分叉成像至今主要受限于缺乏合适的线圈。最近的研究已提示使用 18F-FDG 正电子发射断层成像（PET）成像动脉粥样硬化斑块炎症的潜力。随着临床 MRI/PET 系统的近期引入，MRI 的形态学信息可与 PET 组件的功能信息结合，未来研究将不得不检验 MRI/PET 用于动脉粥样硬化成像的潜力。随着序列设计的进步与更高场强用于颈动脉成像，新线圈设计的发展获得了新动力。MR 扫描仪持续配备越来越多的接收器，使具有更多元件的线圈成像成为可能。例如使用 8 通道相控阵线圈可显著改善 SNR、CNR 与血管覆盖。
8.2 最小化运动伪影（Minimizing Motion Artifacts）
运动一直是每种成像模式的挑战。因此颈动脉 MR 成像中的图像质量可能因运动伪影而受到损害，限制斑块评估的准确性。尤其是吞咽或患者运动造成的伪影可能难以克服，并可导致颈动脉位置短暂变化近 1 cm。舒适的患者衬垫、短成像序列与特殊颈托可限制头部运动并改善图像质量。此外已做出若干基于硬件的运动检测尝试：放置于舌上的运动检测导航器可检测运动并将图像采集限制在无运动阶段。能够检测运动的颈线圈亦被报告可改善图像质量并将吞咽伪影降至最低。
8.3 并行成像（Parallel Imaging）
并行成像是过去十年中磁共振成像最大的创新之一。使用多个接收线圈增强耗时的傅里叶编码已显著减少采集时间。一项使用 2 倍加速因子的 3.0 T bb-MRI 研究显示，使用该技术可大幅减少因图像质量不足而被排除的扫描数量。在该研究中不可诊断扫描的比例约为 2%，显著小于此前 1.5 T MR 研究中的 5–33% 排除扫描数量。作者得出结论：相比此前 1.5 T MR 研究排除扫描数量较低的原因之一可能是较高场强相关的信号增益，结合因并行成像技术而导致的扫描时间缩短，这对患者而言更易耐受，因此可能减少运动伪影和吞咽伪影。
9 结论（Conclusion）
无创 bb-MRI 对颈动脉的成像具有识别与定量易损斑块关键特征的独特潜力。bb-MRI 非常适合此角色，因其具有出色的软组织对比、无创、不涉及电离辐射、可视化血管管腔与管壁，并可重复系列检查。测量斑块负担以及斑块组分（如 LR/NC、IPH、FC）的能力使 bb-MRI 成为追踪动脉粥样硬化进展或回归的合适工具。这种潜力使旨在理解斑块发展与测试新抗动脉粥样硬化疗法的研究成为可能，并使 bb-MRI 成为一种独特的方法，因为组织学这一金标准仅能描绘单一时间点的壁特征。此外 bb-MR 对颈动脉的成像可识别斑块发展的危险因素（如 IPH）。未来个性化医疗方法可使用 bb-MRI 对无症状患者的斑块相关事件风险进行分层。基于这些发现，患者可被筛查并分配到最合适的个体化治疗。
本章个人批注
本章由 Schindler 与 Saam 撰写，是颈动脉 MRI 主题的"定量研究方法"章，承接第 3 章的"临床 MRA 总览"展开。组织方式很系统化：1 节介绍（bb-MRI 作为易损斑块识别工具的概念基础），2 节技术考虑（硬件、序列、脂肪抑制、对比剂），3 节+4 节为各斑块成分的 MRI 评估，5 节功能成像（炎症、新生血管、DCE-MRI、USPIO），6 节生物力学应力（把斑块风险与机械因子结合），7 节成像生物标志物在临床研究中的应用，8 节未来方向，9 节结论。这种"组件逐一评估 → 功能评估 → 多模态评估 → 临床应用"的递进结构很"研究综述"——读者读完后能形成完整的"如何用 MRI 表征斑块"的心智模型。
从本书整体结构看，本章承接第 3 章（临床 MRA 总览）展开"定量"层面：第 3 章止于"能做"（识别狭窄、闭塞、串联病变、大体斑块形态），本章深入到"做多准"（量化 IPH 大小、LR/NC 比例、纤维帽厚度等），并把斑块评估从纯形态扩展到功能（炎症、新生血管化）和机械（生物力学应力）。这种从"临床工作流 → 定量研究 → 功能/分子评估"的过渡是本章与前后章之间最关键的认识论阶梯。第 5 章将进一步讨论对比剂细节，第 6 章进入心脏 MR，第 7 章进入斑块生物力学（更深入），本章是承上启下的"斑块 MRI 评估方法总览"。
需要特别标注的几个技术点：(1) 文中多次提到 IPH 在 T1 上的"高信号"作为关键特征，但实际机制是高铁血红蛋白的 T1 缩短效应——血液成分随时间变化（oxyHb → deoxyHb → metHb → hemosiderin），信号特征因此动态变化，这是组织学上"陈旧性 vs 新鲜性 IPH"区分的物理基础；(2) 文中提到"7 T MRI"和"MRI/PET 融合系统"——这是 2013 年时点相对前沿的概念，2026 年时点已成为热点；(3) USPIO 临床转化实际困难重重（Ferumoxtran/Sinerem 在 2013 年后商业开发停滞，Trivedi/Tang 等团队是主要推动者），但本章中描述的所有原理仍是当前纳米对比剂开发的科学基础；(4) 本章对 DCE-MRI 的 K^trans、v_p 参数详细展开，这与肿瘤 DCE-MRI 的方法学是同源的——可与放射肿瘤学的 DCE 文献相互印证；(5) 文中提到的样本量计算结果（14 例/组检测 5% 壁/外壁比变化）反映了 bb-MRI 的高可重复性，这是 MRI 相对于超声/IVUS 的最大优势之一。
需要警惕的边界条件：(1) 文中"LR/NC 是斑块破裂风险的核心"的论断部分基于冠状动脉数据向颈动脉外推，颈动脉的 LR/NC 与破裂关系可能弱于冠状动脉；(2) 文末"未来个性化医疗"措辞在 2013 年是相对乐观的，2026 年时点看颈动脉 bb-MRI 仍未成为常规临床工具——主要原因是成像时间、专家解读与对比剂使用等多重门槛。
与上下章的衔接（一段话）
本章是全书"斑块 MRI 评估"主题的方法学章，承接第 3 章的临床 MRA 总览展开"定量评估"。第 3 章定义了临床医师能用 MRA 完成哪些工作（识别狭窄、闭塞、串联病变、大体斑块形态），本章则把这一能力向两个维度推进：精度（量化各斑块成分的体积/比例/厚度）和维度（从纯形态扩展到功能——炎症、新生血管化、机械应力）。本章与第 5 章"对比剂"形成衔接——本章简要提及 GBCA 与 USPIO 的角色，第 5 章则系统讨论对比剂化学、药代动力学与靶向对比剂前沿。本章与第 6 章"心脏 MR"和第 7 章"斑块生物力学"亦形成衔接——本章第 6 节对生物力学应力的概述在第 7 章将基于完整 3D FSI 模型展开。从下章开始，颈动脉主题转向对比剂化学与靶向分子成像——这是"成像方法"向"成像化学"的过渡，与本章的"成像评估方法"形成互补。