第1章：阻塞性动脉粥样硬化的影像学（Imaging Occlusive Atherosclerosis）
作者：J. Fernandes e Fernandes, L. Mendes Pedro, R. Fernandes e Fernandes, L. Silvestre（里斯本大学医学院 / Hospital Santa Maria 血管外科 / Instituto Cardiovascular de Lisboa）
引言（Introduction）
动脉粥样硬化是一种累及整个动脉系统的全球性疾病，是各大洲发病与死亡的主要原因之一。它是 arteriosclerosis（动脉硬化）这一泛指动脉壁增厚的术语下最常见的形式。该词源自希腊文：athere 指软糊状物质，sclero 指硬，源自纤维组织的增生与钙化灶的存在。其发病机制复杂且多因素，已有流行病学研究确认了与严重程度及动脉树广泛累及相关的危险因素，包括吸烟、高血压、血脂异常与糖尿病；过去二十年的广泛研究亦使动脉损伤机制逐渐明朗。动脉粥样硬化是一种与人类发育及衰老相关的常见过程，常起始于动脉分叉与开口处，表现为动脉内侧局部增厚或隆起——即动脉粥样硬化斑块。斑块在亚内皮下层增生并造成动脉狭窄，既可作为局部血栓（动脉血栓形成）的病灶，也可作为远端栓塞（动脉粥样硬化栓塞）的来源。对婴幼儿的尸检研究已记录到冠状动脉与主动脉中脂质沉积的存在，提示动脉粥样硬化的改变甚至可在婴儿期悄然发生。为了解其发病机制并评估当今临床实践中可用的现代影像学方法所能带来的价值——从形态学到功能与分子水平的技术——有必要先简略回顾动脉系统的基本结构、组织学以及动脉粥样硬化所致的形态学改变；这正是本章随后三个主节（动脉壁结构与功能、斑块演进、影像技术）的总纲。
1 动脉壁的结构与功能（Arterial Wall Structure and Function）
动脉按大小与功能通常分为：较大的中央动脉（以弹性成分为主，如主动脉）、中等大小的肌性动脉、以及将血流分配至广泛毛细血管网的小动脉与微动脉。动脉壁由内、中、外三层构成，三层之间由弹性层分隔——分别是内膜（intima）、中膜（media）与外膜（adventitia）。内膜作为最内层，由单层内皮细胞构成，提供与循环血液的界面，并含有结缔组织、平滑肌细胞与巨噬细胞等细胞外成分，处在由蛋白聚糖丰富的生化复合基质中，从内皮细胞延伸至将内膜与中膜分开的内弹性层。中膜主要由结缔组织、胶原原纤维、弹性蛋白与平滑肌细胞构成，其相对组成随动脉大小与功能而变化：弹性纤维在主动脉等大传输动脉中占主导，肌性纤维则在中等大小动脉（如股浅动脉）中占主导。中膜与外膜之间由外弹性层分隔；外膜包含未分化树突状细胞、胶原纤维与平滑肌细胞，并有丰富的微小血管网络——即营养动脉壁细胞的血管滋养管（vasa vasorum），以及来自自主神经系统的多条神经纤维，通过肌细胞收缩调节血管张力。三层厚度随动脉大小与功能而变化，并在动脉粥样硬化早期即受影响——该过程导致动脉壁显著增厚。
内皮细胞之间通过连接复合体（紧密连接与缝隙连接）相连，拥有针对循环血液细胞与血浆成分的多种膜受体。其功能多样且重要：作为防止血浆蛋白与脂质穿透的屏障；通过前列环素（PGI2）和血栓调节素-凝血酶复合物提供与循环血液的非致血栓界面，阻止循环细胞与血浆成分黏附和聚集；通过产生一氧化氮（具有扩张作用）与内皮素-1（强效收缩剂）调节血管张力；通过细胞因子与生长因子介导免疫与炎症反应；并生成包括单核细胞趋化蛋白 MCP-1 在内的细胞外基质蛋白。内皮功能障碍似乎是称为动脉粥样硬化发生（atherogenesis）的复杂过程的初始触发因素，最终导致已确立的动脉病变。内皮通透性的增加及脂质在亚内皮下细胞外基质中的沉积，触发由循环单核细胞与 T 淋巴细胞介导的动脉壁炎症反应，并导致平滑肌细胞通过已知生化介质的迁移与增殖。近期已有证据将全身性及斑块内炎症标志物与症状性卒中及斑块不稳定性联系起来。
多种机制被认为可造成内皮损伤并导致其功能障碍：物理性损伤可由血流紊乱（如湍流）、高血压相关的脉压增大、分叉与开口附近的低壁面剪切力、以及增加内皮与化学物质接触的低流状态引起；化学物质包括脂质与氧化脂质分子、暴露于氧衍生自由基引起的氧化应激（灭活一氧化氮、降低其可用性）以及受损组织或感染释放的细胞因子。这些损伤促进凝血改变并增强炎症介质的产生。基因调控异常被认为与一氧化氮合成、组织型纤溶酶原激活物、单核细胞趋化蛋白-1 与血小板衍生生长因子的变化有关，为某些家族动脉粥样硬化的遗传易感性及年轻患者发病率升高提供了可能的解释。内皮功能障碍最终导致单核细胞穿透并激活于亚内皮下空间，引发复杂的炎症与增殖反应，造成动脉增厚与管腔狭窄、血流减少，进而加剧动脉壁内已发生的血流动力学改变与细胞损伤。
平滑肌细胞（SMCs）有两种表型：收缩型与合成型。收缩型在维持血管张力调节中起关键作用，使器官与组织能按需进行有效的血流分配（即"借贷效应"）。合成型则直接参与动脉粥样硬化发生：通过从内膜向亚内皮下基质迁移，对多种有丝分裂原作出反应而增殖，并合成胶原蛋白、蛋白聚糖与弹性蛋白。巨噬细胞与动脉壁在动脉粥样硬化发生过程中的变化密切相关，并在已建立动脉粥样硬化斑块的稳定性中发挥重要作用。这些细胞源自循环单核细胞，穿过内皮层后分化为巨噬细胞；它们响应 MCP-1、肿瘤坏死因子（TNF）α、白介素等多种趋化因子，是脂质与细胞碎屑的清道夫，并由此形成斑块内的泡沫细胞，同时分泌大量酶（如蛋白酶、水解酶、弹性蛋白酶）与生长因子，作为免疫反应的调节者。
2 动脉粥样硬化与斑块的演进（Atherogenesis and Evolution of Atheromatous Plaques）
动脉粥样硬化始于胆固醇与脂蛋白以及被脂质成分填充的巨噬细胞（即泡沫细胞）在亚内皮下基质中的沉积，且不破坏内皮层，常出现于易感动脉段。这些改变称为脂质条纹（fatty streak），使动脉内膜呈黄色变色，可保持静止或进展形成内膜的多层细胞——如 Stary 所描述。现有有力证据表明，血浆来源脂蛋白的蓄积启动了泡沫细胞的形成，这是动脉粥样硬化病灶形成的关键因素。病灶的进展与细胞外脂质的沉积与蓄积增加有关，受前述局部血流动力学因素与内皮损伤的促进。细胞坏死产生的碎屑倾向于在中膜层蓄积，形成含有脂质、细胞降解产物与钙的核芯。腔面的纤维性增生形成纤维帽，保护病灶内层成分免受循环血液的影响，并替代受损的内皮层。该病灶通常称为纤维斑块，破坏动脉壁的正常结构，伴内外弹性层的破坏。直接观察可见其凸入动脉腔内形成局部狭窄性病变。当影响正常层流并造成局部血流加速与湍流时，即被认为具有血流动力学显著性，其引发的高剪切力进一步加重内皮损伤。同时存在的血流淤滞区使内皮更长时间暴露于血浆成分的化学损伤，并促进血液细胞与血小板黏附到动脉壁，形成持续性机制进一步损伤动脉壁。这些病灶可由高分辨率 B 型超声成像识别，是早期动脉粥样硬化及心血管临床事件风险增加的标志。在这些早期病变患者中进行的血流动力学研究提示，诱发缺血后的反应性充血受损，表明存在相关的内皮功能障碍伴内皮衍生舒张因子产生减少。
更晚期或复杂的病变源于损伤机制对动脉壁的持续作用，触发炎症反应并伴血管滋养管来源的新生血管形成——后者也可在体内通过增强型彩色多普勒成像（使用微泡）或症状性冠状动脉的 micro-CT 评估检测到。在颈动脉内膜切除标本中广泛的斑块新生血管形成是晚期心血管事件的预测因子。这一过程与多种蛋白酶及其他酶的产量增加相关，通过破坏细胞与削弱斑块抗张强度，加之血流紊乱产生的血流动力学应力，导致纤维帽破裂、斑块内出血及病灶内与表面的血栓形成。这些形态学改变导致病变体积增加、斑块破裂伴核心物质外溢、相关血栓形成与狭窄程度加重，或完全性动脉闭塞。
理解增加斑块进展及生物学标志物的潜在机制对提高识别能力至关重要。Fuster 等提出的易损斑块（vulnerable plaque）概念将关注重点从狭窄程度转移到斑块的组成与结构——后者增加破裂及相关急性临床事件的风险。斑块破裂易感性的主要决定因素包括：富含脂质与细胞碎屑的核心核的大小与位置；覆盖核心的纤维帽厚度与胶原含量；核心到腔面的距离；斑块成分暴露于循环血液所具有的强致血栓作用；由巨噬细胞、T 淋巴细胞与肥大细胞沉积与活化增加引起的活跃炎症与免疫过程；通常与狭窄程度相关的局部血流紊乱；以及患者个体的全身性血栓倾向。斑块形态学的活体检测、个体炎症活性与免疫状态的识别、以及血管内血栓形成倾向的增加，完全改变了动脉粥样硬化诊断方法学的范畴：挑战已不再是对狭窄程度及其血流动力学效应的评估，而是对这些潜在危险性病灶的识别——它们与不良临床事件风险增加相关。形态学与功能性影像学技术的新进展将在下文简要讨论。
3.1 动脉造影（Arteriography）
动脉造影由 Egas Moniz 于 1926 年引入用于脑肿瘤的诊断，由此首次提供了缺血性卒中与颅外段颈内动脉闭塞之间的临床相关性，并随后被扩展用于显示腹主动脉与外周动脉。Seldinger 提出的选择性动脉内导管插入技术使动脉造影方法得到空前扩展——在长达数十年的时间里，该方法是唯一可在活体研究动脉粥样硬化的方法。动脉重建手术的发展——从 Cid dos Santos 于 1946 年引入的内膜剥脱术，到 1950 年代初由 M.E. DeBakey 推广的旁路移植技术，再到今日的血管内介入治疗——在几十年间一直依托于动脉造影提供的解剖学图像。
动脉造影实质上是一种管腔造影（luminography）：其图像描绘的是对比血流本身，以及病变动脉壁对循环血流造成的凹陷性改变。它不提供任何关于血管壁或疾病性质的影像，只显示其对血流的影响。它也不提供与临床管理相关的斑块形态学特征的准确信息——尽管在 ECST 试验中，颈动脉动脉造影所示的不规则性和/或溃疡性改变，是药物组较高卒中风险的标志。其侵入性、造影剂注射相关的毒性、X 射线暴露以及高额成本共同缩减了其诊断用途。在当今临床实践中，针对动脉粥样硬化患者的常规或数字动脉造影已不再是单纯的诊断工具，而是成为旨在纠正闭塞性与扩张性疾病的介入治疗程序的一部分——即在治疗过程中同步提供路图与疗效评估。
3.2 CT 血管成像与磁共振血管成像（CT Angiography and Magnetic Resonance Angiography）
CT 技术的新进展（包括多层 CT 与用于准确显示冠状动脉循环的心电门控 CT）通过将血流评估与动脉壁成像结合，为研究动脉粥样硬化提供了有用的工具。使用 CT 血管成像（CTA）进行颈动脉分叉疾病的斑块形态学识别，已被组织学证实可识别斑块内出血与溃疡。对于冠状动脉循环，CTA 已与传统动脉造影相对照，用于量化病变钙含量（钙化积分）并与症状相关联。最近一项使用 64 排多层 CTA 的试验已确认其在识别冠状动脉狭窄及评估钙化积分 < 600 的有症状患者疾病严重性方面的准确性，但因其阴性预测值为 83%、阳性预测值为 91%，尚不能替代传统的冠状动脉造影。已有报道指出该技术未能用于识别易损斑块并区分纤维组织与脂质，但也有实验性证据支持其在兔动脉粥样硬化模型中检测巨噬细胞的应用。对于外周下肢动脉疾病，CTA 在缺乏广泛钙化的情况下可提供可用于治疗规划的动脉可视化。尽管比常规动脉造影创伤更小，CTA 仍需使用碘对比剂并涉及辐射暴露，限制了其使用范围。
磁共振成像更安全，无常规辐射且对比剂毒性较低，可提供与传统动脉造影等价的血流图像，且对低灌注情况（如严重下肢缺血）的显示更佳，但因特异性较低，在冠状动脉循环评估方面存在局限。技术改进使其能够评估中度狭窄存在时的动脉重塑，并在晚期颈动脉粥样硬化中表征不稳定性纤维帽。新的分子影像学工具与纳米技术的使用，是 MR 影像学应用于动脉粥样硬化病灶、并对易损性斑块标志物进行更客观识别的有前景的发展方向——这些已在动物模型与人体中进行了研究。然而，MR 影像学价格昂贵且耗时，限制了其常规临床应用。
3.3 高分辨率 B 型超声与彩色血流双功扫描（B-Mode High-Definition Ultrasound and Color-Flow Duplex Scan）
彩色血流双功扫描（CFDS）可从颅外到颅内血管、从腹主动脉及其主要内脏分支到上下肢动脉，提供动脉系统的准确可视化，并同时显示动脉壁的改变与病灶直接引起的血流异常。已有大量文献发表，以验证从颈动脉到肾与肠系膜循环、再到外周肢体闭塞性疾病中基于流速变化的客观狭窄定量标准。狭窄严重性的准确量化是颈动脉分叉疾病临床管理的关键因素，将在另一章详细讨论。
高分辨率 B 型超声成像提供了一种客观、无创、可靠且低成本的工具，可用于识别早期动脉粥样硬化病灶并测量内膜-中层厚度（IMT）——后者是晚期心血管事件发生的强有力标志。通过使用颈动脉与股动脉分叉作为观察动脉系统的窗口，还可对总动脉粥样硬化负荷进行客观量化。使用计算机化技术与颈动脉分叉斑块的图像标准化，可量化斑块的回声强度、评估其同质性或异质性、识别斑块易损性标志物，并获得与其生化组成和临床结局的相关性。在之前发表的报告中，使用计算机辅助高分辨率超声成像所描述的与病灶不稳定性组织学标志物相对应的超声学等价物，显示有症状与无症状病灶之间具有良好的区分度，并与同侧大脑半球梗死呈正相关。进一步扩展分析后获得了斑块活动性的指标——活动指数（Activity Index），其与相应的神经症状具有出色的相关性，并可作为随访 4 年的无症状患者晚期同侧脑血管事件的预测因子。最近发表的 ACSRS 试验为斑块形态学分析在颈动脉分叉狭窄 > 50% 的无症状患者中用于临床与神经风险分层提供了证据。
他汀类降脂药的疗效亦可通过斑块回声强度的变化及纤维帽厚度的增加来监测。目前已有充分证据表明，这种简单、无创且低成本的技术能够为可达部位的动脉粥样硬化病灶提供充分成像、准确测量病灶严重性及其直接血流动力学影响，并获得关于斑块结构的可靠信息以识别易损/不稳定斑块。使用 2 MHz 探头并注射回声增强微泡，已可在不稳定颈动脉斑块节段识别血管形成增加——这可能是活动性炎症的标志。
3.4 血管内超声（Intravascular Ultrasound）
血管内超声（IVUS）是一项基于导管的侵入性技术，可提供动脉的二维与横截面图像，从而准确测量狭窄严重程度与斑块体积。它已与基于导管的技术联用，以改善病灶治疗选择及介入术后完成度评估。IVUS 技术的进展结合信号频谱分析，可进行斑块特征化与成分评估——被称为虚拟组织学（Virtual Histology）。已有若干研究提供了该技术的验证。然而它是侵入性的、昂贵的，不适用于常规临床使用与流行病学研究——其临床定位主要是辅助导管介入操作而非筛查工具。
3.5 光学相干断层成像（Optical Coherence Tomography）
光学相干断层成像（OCT）是血管内超声的光学等价物，具有出色的空间分辨率，同样可提供动脉的横截面图像。其临床优势似乎在于血管成形术与支架置入术后（无论冠状动脉还是颈动脉）的完成度评估，以及早期再狭窄时识别内膜增生——借助其高分辨率可在支架丝与管壁之间提供比 IVUS 更精细的成像。
3.6 荧光成像（Fluorescence Imaging）
荧光成像技术可用，可显示斑块内的炎症反应。其针对特定分子并跟踪其在结构中的掺入与降解。最初用于实验性测试新的影像学工具，但最近带荧光探针的导管技术发展使其能够定向于冠状动脉或其他动脉床。通过注射荧光团并用激光探针激活，可以追踪涉及斑块不稳定性的酶或其他分子。这些技术作为研究工具具有前景，但在临床实践中的应用需要进一步改善其敏感性与特异性，并使用更简便且更便宜的设备。
3.7 核素成像 PET/SPECT（Nuclear Imaging PET-SCAN）
单光子发射计算机断层成像（SPECT）与 PET 对血管结构的成像已通过辐射源的精确解剖定位改善了其敏感性与准确性。使用 18FDG（氟脱氧葡萄糖）——可被活跃细胞摄取——已获得与新生血管化相关的颈动脉斑块的有趣图像。它针对不同代谢途径（如 VCAM-1）中涉及的个体分子，这些分子在早期动脉粥样硬化中黏附于内皮细胞。
这些技术作为研究工具具有前景，但在临床实践中的应用需要进一步改善其敏感性与特异性，并使用更简便且更便宜的设备。我们已简要描述了若干技术——一些已在临床研究中测试并在实践中使用，另一些仍处于实验与动物模型领域。实现对不稳定斑块的更好诊断存在根本需求——这种斑块常与严重狭窄无关，是动脉血栓形成的主要原因，并导致急性心血管事件。部分技术仅提供形态学成像，但随着新光学设备与基于核素的技术出现——常与 MR 和 CT 联合使用以获得更好的分辨率与准确性——功能性生物成像的新时代正在开启。它们提供了可视化导致形态学改变（这些改变是斑块不稳定性的标志）的正在进行的代谢过程的新途径。另一新的临床研究方向将是这些技术与炎症生物标志物（如 CRP 等）的联合使用，可能有助于识别易损病灶与心血管事件风险较高的患者。从动脉造影到分子与生物成像的道路令人着迷，是从实验台与动物实验到临床的转化研究的良好范例——使真正需要介入治疗的患者得到更好的选择，从而避免大量不必要的手术。
本章个人批注
作为全书首章，本章选自一组资深血管外科医生之手，承担了双重职能：一是建立后续 28 章所需的形态学与病理生理学共同语言，二是快速纵览从动脉造影到分子影像学的工具谱系。读者从这里获得的两个最重要的概念转换是：(1) 关注点从"狭窄程度"转向"斑块组成/易损性"——这是 Fuster 易损斑块概念对整个领域的范式重塑；(2) 影像技术的演进从管腔造影（动脉造影）→管壁成像（CTA/MR/US）→分子功能成像（PET/荧光）的三级跳，每一级都对应着对"为什么这个斑块会出事"这一问题的更深回答。
值得专门记录的是，作者团队（包括 Pedro 实验室）的工作流贯穿全章：从 1999–2003 年连续发表的计算机辅助颈动脉斑块分析，到 2002 年的 Activity Index，再到 2010 年 ACSRS 试验——这一脉相承的研究线索表明本章不只是一份文献综述，而是研究团队自身方法学的纲领性陈述。读者若只把它当作背景介绍会错失这条线索。本章也是全书中少数既讨论冠脉又讨论外周/颈动脉的章节，因此它给后续章节划定了三种解剖区段（颈动脉、冠脉、外周）的边界：颈动脉成像部分（第 9、10、11 章）是本章作者群的延伸，冠脉定量 CT（第 12 章）则进入了另一作者群。
与上下章的衔接（一段话）
作为全书第 1 章，本章位于"Part I 背景"框架下，承担从病理学总论到影像学总览的桥梁角色——它既先于后续所有具体技术章节，又与第 2 章"动脉粥样硬化的组织病理学进展"形成姐妹关系：后者从病理学角度深入展开本章第 2 节对斑块演进的概述，并在组织学层面提供本章所引用的"易损性决定因素"的形态学证据。第 2 章之后，全书进入 Part II"MR 动脉粥样硬化"，第 3 章"颈动脉临床 MRA"将本章 3.2 节提出的 MRA 概念具体化为一种可临床部署的成像方案。本章在整本书中的位置可概括为：病理语言 + 影像语言的双重词表，所有后续章节都默认读者已掌握本章建立的概念框架。