第 70 章：ECM 相关肌病与肌营养不良（ECM-Related Myopathies and Muscular Dystrophies）
引言
骨骼肌的细胞外基质（extracellular matrix, ECM）是肌肉作为组织和器官不可缺少的组成部分。结缔组织是细胞外材料所构成的完整网络，其中既包括 ECM 本体，也包括嵌入其中的神经分支、毛细血管、成纤维细胞和巨噬细胞。如本书第 53 章所述，肌肉的基质承担多项功能：把肌纤维产生的力向纵向和横向传递、充当机械支撑系统、充当信号调节器，以及调节肌肉中的再生与炎症活动。越来越清楚的是，肌肉中的 ECM 不是一个静态的分子区室，而是组织中高度可适应、不断变化的部分。基质会对许多可影响肌肉的病理状况作出反应：急性损伤或感染/炎症、神经支配丧失或制动（第 64、65 章）所诱导的肌肉萎缩。在诸如肌营养不良等慢性遗传性肌肉病中，基质也主动参与慢性改变；最常见的情况是基质量增加而分子组成同时改变，最终形成纤维化状态，本身就对肌肉功能与再生不利。本章关注的是由 ECM 自身组分或其肌膜受体的原发遗传突变所引起的肌病；而 ECM 经常也出现与原发基质突变无关的肌病中相似的继发性纤维化（Voermans 2008）。
ECM 肌病的分类总览
值得注意的是，许多由 ECM 组分及其受体突变所引起的主要疾病属于先天性肌营养不良（congenital muscular dystrophies, CMDs）这一大范畴。CMD 是一组异质性的遗传病，通常在出生时或婴儿早期起病，表现为肌无力和肌活检符合肌营养不良或肌病样改变。要被归入 CMD 类别，肌活检应不显示其他特定诊断的典型特征，例如具有明确组织学特征的先天性肌病（nemaline rods、central cores、显著的中央核等）、代谢性肌病或运动神经元病（如脊髓性肌萎缩）。尽管 CMD 的起病通常在婴儿期，该范畴下的所有疾病都涵盖了更广的表型谱，可延展到成年期出现更轻、起病更晚的表型。由 ECM 及其受体分子缺陷所致的 CMD 包括 α-dystroglycanopathies、ITGA7 整合素病（integrinopathy）、LAMA2 相关 CMD 以及 VI 型胶原相关肌病（Schessl 2006）。若按紧贴肌纤维的 ECM 显微解剖学划分，本章讨论的基质肌病可分为三类：（i）肌膜上 ECM 受体病；（ii）基底膜（basal lamina）病；（iii）网状层（reticular lamina）病（参见图 70.1）。
肌膜上 ECM 受体相关肌病
影响肌膜上最重要基质受体的肌病有两种：α-dystroglycan 病和整合素病。α-dystroglycan 与整合素 α7/β1 都能作为肌肉上 laminin 211（过去的 M-merosin 或 merosin）受体。按新的层粘连蛋白命名法，数字指层粘连蛋白异源三聚体的链组成，例如 laminin 211 包含 α2、β1 和 γ1 三条链。α-dystroglycanopathies 这组疾病的分子缺陷导致 α-dystroglycan 上出现异常糖表位，严重干扰 α-dystroglycan 作为基质受体的功能；最关键的结果是与 laminin 211 的结合下降，这也是该病病理生理的核心，并导致肌肉免疫组化染色上 laminin 211 缺乏，故称继发性 laminin 211（merosin）缺乏。α-dystroglycanopathies（原发与继发）在第 66 章有详尽讨论，本章不再展开。
整合素 α7：层粘连蛋白结合整合素由一条大 α 链与一条小 β1 链组成。在肌肉上，整合素 α7/β1 可结合 laminin 211 和 111（后者在出生后并非生理性配体）、IV 型胶原和纤连蛋白。整合素 α7/β1 在细胞内侧与多种整合素相关黏附蛋白复合物组分相联。发育期以纤连蛋白受体整合素 α5/β1 为主；出生后 α7 取代 α5，与 β1 亚基一起分布在神经肌肉接头、肌腱连接处（myotendinous junction, MTJ）以及较弱的接头外肌膜上。整合素 α7/β1 作为 laminin 受体在横向与纵向力传递中尤其重要；其信号功能虽有但尚不清晰。整合素 α7 基因敲除小鼠出现肌营养不良样肌病（Burkin 1999）。人类 α7 亚基（ITGA7）基因突变呈隐性遗传，但极其罕见，目前仅在日本两例先天性肌无力患者中报道：分别在 2 岁、2.5 岁时获得行走能力但不能跑步。另有表现为 α7 蛋白生化缺乏的患者未检测到 ITGA7 突变，说明 α7 的缺乏可能存在继发性原因。敲除小鼠的肌病在 MTJ 处最为明显，这也部分解释了为什么这两例患者活检表现轻微——活检通常取自 MTJ 之外部位。小鼠还表现有血管表型，但在人类患者中未见报道。同时敲除 dystrophin 与 itga7 的小鼠出现明显更严重的疾病，证实 ITGA7 介导的跨膜机械连接对 laminin 211 形成了与 dystrophin 相关糖蛋白复合物并联的、能在 dystrophin 缺失时部分代偿的机械连接；因此在 dystrophin 缺乏背景下强制过表达 itga7 可通过在接头外膜建立机械连接而改善疾病。
基底膜相关肌病
肌肉基底膜致密层（lamina densa）的主要分子组分为 laminin 211、perlecan、nidogen 和 IV 型胶原。已知与基底膜该层组分相关的遗传病有两种：laminin 211 缺乏型先天性肌营养不良与 Schwartz–Jampel 综合征（及其等位基因病 Silverman–Handmaker 型骨骼发育不良）。
LAMA2 相关 CMD（MDC1A）：LAMA2 是编码大 α2 链的基因，而 α2 链是 laminin 211（前 M-merosin）和 laminin 221（前 S-merosin）的决定性组分。原发 LAMA2 突变因而同时导致 laminin 211 与 221 缺乏。该病是首个分子基础得到阐明的 CMD：先在肌肉免疫组化发现 laminin 211 缺乏，再在 6 号染色体 LAMA2 基因上找到致病突变。疾病为常染色体隐性遗传。绝大多数患者在肌肉活检免疫组化上显示 laminin 211 完全缺乏。典型表现于新生儿期出现明显肌无力和肌张力低下，伴肌酸激酶升高。完全缺乏患者通常不能获得独立行走能力，但可在支持下站立。此后肌力出现平台期，随后进入缓慢的进一步肌力下降。累及远近端关节的关节挛缩及脊柱侧弯越来越明显。部分缺乏患者（按免疫组化判断）症状可较轻——可获得行走能力，但部分部分缺乏患者与完全缺乏患者一样严重。在迄今最大的系列中，13 例部分缺乏者中有 5 例能行走，而 33 例完全缺乏者中仅 2 例能行走。完全缺乏患者呼吸功能不全尤为常见，可在 5 岁前出现或在最初 10–15 年内逐步发展。约 30% 患者出现癫痫，提示部分患者存在新皮质受累；与此一致，约 5% 的患者 MRI 显示皮质形成异常，通常累及枕叶（约 5%），其他患者可表现为后颅窝畸形，包括小脑发育不全。所有完全或部分 laminin 211 缺乏患者的一个特征性表现是脑白质 T2 加权 MRI 信号异常，而较致密的白质束（如胼胝体和内囊）保留。这并非白质营养不良性改变，而可能与白质内水含量增高有关，具体病理生理仍待详细研究。由于 laminin 211 也在外周神经中表达，临床证据显示存在以运动神经为主的多发性神经病，但相对于肌营养不良而言临床意义较小。完全缺乏患者在两个等位基因上均为无义突变；部分缺乏患者通常为一个无义突变与一个错义或框内缺失突变的复合杂合。肌肉中 laminin 211 缺失导致超微结构下基底膜异常，并伴随肌膜破坏增加（CK 升高即此表现）。已发现多种 laminin 211 缺乏小鼠模型，可用于更详细的病理生理研究。该病主要表现的分子基础是 α-dystroglycan 与基底膜之间连接的丧失；重新建立这一连接即可纠正疾病表现。例如 laminin 111（含发育期表达的 α1 链）也能通过其 G 区结合 α-dystroglycan 和 α7 整合素，已在 laminin 211 缺乏小鼠的转基因实验中提供概念性证据。提高内源性 laminin α1 链表达以弥补 α2 链缺乏是潜在治疗策略。另一种在动物模型中已显示效果的策略是使用 mini-agrin：agrin 包含能与 α-dystroglycan 结合的 G 区以及与 laminin 结合的结构域，可与 laminin 211 缺乏肌肉基底膜中存在的 laminin 411 相连（laminin 411 自身不能结合 α-dystroglycan），二者兼备使 mini-agrin 能在 α-dystroglycan 与基底膜之间重建连接；去除 agrin 中间大部分结构域的 mini-agrin 小到可适用于 AAV 基因治疗甚至蛋白治疗。laminin 211 缺乏肌肉中肌纤维凋亡增加和炎症加剧；通过遗传手段（bcl2 表达或 bax 失活）或药理手段（如 omigapil）抑制凋亡可改善组织学、功能和寿命。炎症在小鼠模型和患者中均明显，活检中炎症程度之重可提示原发性炎性肌病。dy3 模型的近期数据显示 laminin α2 缺乏肌肉中蛋白酶体活性也增加；抑制蛋白酶体可延长寿命、改善组织学和运动能力。laminin 211 缺乏动物和患者中均观察到转化生长因子-β（TGF-β）上调，这是另一个具显著转化潜力的治疗靶点，正如在其他 TGF-β 上调疾病（如 Marfan 综合征）中所展示的；在 laminin 211 缺乏小鼠中肌肉特异性表达 IGF1 转基因激活 Akt 和 Erk1/2 信号也可改善肌肉再生活动。
Perlecan（Schwartz–Jampel 综合征）：Perlecan 是基底膜中主要的多结构域硫酸乙酰肝素蛋白聚糖。在基底膜中它与 laminin 211、nidogen、IV 型胶原相互作用，在细胞表面与整合素和 α-dystroglycan 相互作用。Perlecan 还能结合多种生长因子，并见于非基底膜的细胞外基质中，如软骨细胞周围的基质。Perlecan 基因（HSPG2）位于 1 号染色体，突变呈常染色体隐性遗传。HSPG2 突变的临床表型组合为肌强直性肌病与软骨发育不良。Perlecan 完全缺乏导致所谓的节段性发育不良、Silverman–Handmaker 型，是严重的围产期致死性疾病，骨骼软骨发育不良伴短肢、椎体分节缺陷、小胸廓、有时伴脑膨出，存活时间可能太短以至于来不及呈现明确的肌肉表型。相对地，Schwartz–Jampel 综合征源于 perlecan 的不完全缺乏：患者表现为较轻的软骨发育不良合并明显的肌肉僵硬，影响躯体肌肉与面部肌肉；面部受累导致典型的睑裂狭小与面具样面容。疾病可在新生儿期显现（1B 型）或在儿童期稍晚显现（1A 型）。肌肉僵硬合并骨骼发育不良导致身材矮小与明显运动障碍。脊柱后侧弯、长骨弓形弯曲和胸廓畸形常见。肌力下降并不突出，大部分功能障碍源于肌肉僵硬。青春期至成年早期临床特征有所改善。肌肉僵硬的生理基础似乎是肌膜上离子通道的继发性功能障碍所致的肌电肌强直；EMG 显示肌纤维持续高频低电压放电。但 perlecan 与离子通道功能之间的明确联系尚未建立。已知 perlecan 与突触间隙中乙酰胆碱酯酶（AChE）胶原 Q（ColQ）尾部相互作用，因此 perlecan 缺乏可导致 AChE 继发性缺乏。然而，perlecan 缺乏患者并不表现神经肌肉接头的临床或电生理异常。因此推测 perlecan 与离子通道存在直接相互作用，但尚未被直接证实。原发 ColQ 突变导致突触间隙 AChE 缺乏，形成先天性肌无力综合征。曾尝试用卡马西平治疗，部分改善僵硬，推测通过钠通道起作用；其他作用于离子通道的药物如美西律和苯妥英效果有限。Schwartz–Jampel 2 型或 Struve–Wiedemann 综合征在遗传上与 Schwartz–Jampel 1 型不同，由白血病抑制因子受体（LIFR）突变引起；面部特征相似但骨骼发育不良突出且进行性，肌强直未被报道为该病的主要表现。鉴别诊断中应考虑的另一组疾病为由 CRLF1 和 CLCF1 基因突变引起的 Crisponi 综合征/冷诱发汗综合征。
网状层相关肌病：胶原 VI 谱系
VI 型胶原是一种微纤维、非成纤维的胶原，含有较短的三螺旋结构域和较大的球状结构域。VI 型胶原形成基础异源三聚体，由等摩尔比的三条多肽链组成，最常见的形式涉及 α1(VI)、α2(VI) 和 α3(VI) 三条链，分别由 21 号染色体上的 COL6A1 和 COL6A2 小基因以及 2 号染色体上的 COL6A3 基因编码。三条链的三螺旋结构域长度相近；COL6A3 编码较大的 N 端结构域（可发生选择性剪接）和较大的 C 端结构域（经历进一步蛋白水解加工）。异源三聚体在细胞内经过装配过程形成反向平行的二聚体，两个二聚体再结合形成四聚体，然后分泌到胞外。在基质中四聚体通过球状结构域的端-端连接形成广泛的微纤维结构，电镜下呈"串珠"外观。VI 型胶原在基质中与多种结合伴侣相互作用，包括 biglycan、decorin、纤连蛋白、透明质酸、matrilin 以及 I、II、XIV 型胶原；在基底膜中可能与 IV 型胶原、perlecan 相互作用，并通过 biglycan 与 dystroglycan 复合物间接作用；细胞表面可能的结合位点包括整合素和表面蛋白聚糖 NG2。最近在鼠中又鉴定了三个新的 VI 型胶原链基因（col6a4、col6a5、col6a6），其中两个（COL6A5 和 COL6A6）在人类中具有功能；这些链可替代 VI 型胶原异源三聚体中的 α3(VI) 链，但目前尚未在这些新链的基因中鉴定出致病突变。COL6A1、COL6A2、COL6A3 三个主要基因的致病突变可呈隐性遗传，也可呈显性（负性）作用模式，已知关联的疾病谱从严重的 Ullrich 型先天性肌营养不良（UCMD）经中间表型一直延伸到较轻的 Bethlem 肌病（BM）。
Ullrich CMD：通常在出生时即明显，表现为显著肌张力低下、肌无力以及非常显著的远端关节过度伸展（尤其手部和足部）（图 70.2A）。较大近端关节（膝、髋、肘、肩）、踝以及颈部和脊柱（斜颈和脊柱后侧弯）可有关节挛缩。先天性髋关节脱位在相当比例患者中存在。出生时即有的挛缩在初期可有改善（但并非总是如此），但通常会复发并无情地进展。伴发的肌无力有时严重到完全不能独立行走；更常见的是儿童在延迟后获得行走能力但有困难，然后在第一个十年或青少年早期因无力与挛缩加重而再次丧失行走能力。所有患者呼吸功能不全均加重，通常在第一个十年或青少年早期需要夜间无创通气。呼吸功能不全源于膈肌及其他呼吸肌无力与胸廓僵硬致扩张性下降的组合。介于 Ullrich 和 Bethlem 之间的中间表型患者同样在出生时或第一年内起病，表现为肌张力低下、肌无力和运动里程碑延迟，但行走期较长，常延至青少年晚期或青年期。肺功能下降及临床显著的呼吸功能不全出现也较典型 Ullrich 表型延迟约 5 年。在 Ullrich 和中间表型中远端关节松弛在挛缩加重的情况下仍持续存在。COL6A1–3 三个基因中的隐性功能丧失突变与新发显性负性突变均可导致该早发型胶原 VI 相关肌病谱系。隐性突变导致 VI 型胶原完全缺失，更倾向于呈现更严重的 Ullrich 表型（如丧失行走能力的病例）；显性负性突变（框内三螺旋外显子跳跃突变和三螺旋区甘氨酸错义突变）则略轻，即允许行走一段时间或落入中间严重度。甘氨酸错义突变影响三螺旋 N 端结构域中 Gly-Xaa-Yaa 序列的甘氨酸，对三螺旋结构域的影响取决于其在序列中的具体位置；这类突变在该群中尤为普遍。对于显性作用突变，其后果在装配过程中越有效的突变所致的疾病越严重。
Bethlem 肌病：通常也在儿童早期即有表现，伴轻度肌无力和关节过度伸展。行走能力获得并维持到成年期，但约半数患者日后需要助行。特征性表现为长指屈肌（图 70.2B）、肘、肩和跟腱的挛缩。该组患者也可见呼吸系统受累，但出现更晚且较轻。瘢痕疙瘩形成是特征性的皮肤表现。Bethlem 肌病以显性作用突变为主，隐性突变虽可发生但罕见。Bethlem 显性突变对四聚体和微纤维装配的影响远不如 Ullrich 和中间表型中显性突变那样显著。与其他某些胶原不同，VI 型胶原基因的杂合不足并不引起疾病表型。
VI 型胶原突变患者肌肉活检中最一致的表现之一是 VI 型胶原失去与基底膜致密层（lamina densa）的正常连接（图 70.3C,D）。在隐性突变导致 VI 型胶原完全缺失的情况下这一点显而易见；在显性突变患者活检中也很明显——突变型 VI 型胶原被分泌到基质中，但免疫反应在网状层稀薄，与基底膜致密层没有重叠，而正常情况下二者是稳定重叠的。这种与肌肉基底膜的连接很可能对 VI 型胶原在骨骼肌中的正常功能至关重要。对 VI 型胶原在多种细胞类型中可能的功能已提出多种假设，包括在分化、黏附和细胞存活中的作用。在 VI 型胶原缺乏的小鼠模型以及患者中均有证据显示肌纤维凋亡是异常或缺失 VI 型胶原的后果之一。凋亡增加（TUNEL 阳性核增多）由线粒体介导，机制是在 oligomycin 预激下线粒体通透性转换孔的跨膜电位出现不当崩溃。肌纤维凋亡增加并非 VI 型胶原缺乏所独有；VI 型胶原缺乏究竟如何导致这一现象仍不清楚。然而这一凋亡机制本身可作为药理学策略的潜在靶点。亲环素 D（cyclophilin D）是线粒体通透性转换孔的天然促进因子；失活亲环素 D 会使通透性转换孔较不易发生跨膜电位崩溃。环孢素 B 除通过钙调磷酸酶发挥免疫抑制作用外，还能抑制亲环素 D，已在鼠模型中显示能减少凋亡、改善疾病；在一项包含 5 例患者的非对照研究中同样观察到凋亡减少，但对疾病临床表现的影响尚不明确。其他针对该凋亡机制的药理学策略正在研究中。最近来自同一课题组的数据显示，VI 型胶原缺乏小鼠模型和患者肌肉中自噬流通量下降；结论是肌肉中线粒体自噬（mitophagy）也存在障碍，可能导致已有功能缺陷的线粒体进一步积聚，从而加重线粒体介导的凋亡。
遗传性结缔组织病中的肌肉受累
在经典归类为遗传性结缔组织病的患者中，越来越多的证据显示存在神经肌肉受累。这些疾病涉及的许多分子在肌肉 ECM 中也存在。一个正在浮现的重要病理生理主题（涉及其中一个亚组）是 TGF-β 信号调节，该主题在 Marfan 综合征及相关疾病中尤为相关，并且如前所述也涉及部分前述 CMD。肌萎缩和肌无力在 Marfan 综合征的最初描述中即被提及，之后也有相关报告。Marfan 综合征相关基因产物 fibrillin 1 与 VI 型胶原相似，是一种微纤维 ECM 组分。Marfan 综合征、Beal 综合征（以挛缩为主要表型）以及 Loeys–Dietz 综合征在第 71 章讨论。Fibulin 基因（编码弹性纤维相关 fibulin 4 和 fibulin 5）的突变与皮肤松弛症（cutis laxa）综合征相关。患者临床表现以皮肤松弛和内脏受累（血管闭塞与动脉瘤形成；隐性 fibulin 5 突变还可见肺气肿）为主，常见显著肌张力低下。Fibulin 4 和 fibulin 5 均与 fibrillin 1 相互作用，并通过调节 LTBP1 和 LTBP-4 与 fibrillin 1 的相互作用来调节 TGF-β 信号。除了部分患者中见到的肌张力低下外，至今尚无关于常染色体隐性皮肤松弛症神经肌肉受累的系统性临床或组织学研究。
Camurati–Engelmann 综合征（进行性骨干发育不良）：Marfan 综合征及相关疾病的突变累及调节 TGF-β 信号的基质组分，而 Camurati–Engelmann 综合征的突变直接累及 TGF-β 前体本身。Camurati–Engelmann 综合征是一种进行性骨干发育不良，其中肌肉受累出现早且重要。骨骼发育不良尚未明显之前的首发临床主诉常为肢体疼痛（68% 患者）；该疼痛可相当致残，常被认为是骨痛，但可能部分源于肌肉。48% 患者报告摇摆步态，44% 易疲劳，39% 肢体无力。典型影像学特征为长骨骨干和颅底骨皮质的明显增厚，源于进行性骨硬化过程。肌无力似乎并不进展；肌肉可呈萎缩样外观，但肌活检表现非特异性。TGF-β 显性突变位于前体分子的潜伏相关肽（latency-associated peptide, LAP）区域，该区域介导成熟 TGF-β 肽与 LTBP 之间的相互作用。突变结果是成熟 TGF-β 更易释放，导致 TGF-β 活性过强：成骨细胞活性增加、卫星细胞功能可能下降、肌肉再生潜能降低。治疗主要以皮质类固醇为主，对疼痛部分有效。近期也开始考虑使用 TGF-β 拮抗剂（包括 losartan）。Camurati–Engelmann 综合征因此归属于 TGF-β 信号过强相关疾病之列，另一例为 Marfan 综合征。两病临床表现差异的机制尚不明确，可能部分归因于 fibrillin 引导的异常信号分布（Marfan 综合征），以及 fibrillin 那些不能完全由 LTBP 锚定缺陷所解释的其他功能。
其他骨骼发育不良中的肌病
多发性骨骺发育不良（Multiple Epiphyseal Dysplasia, MED）：是一组遗传异质性疾病，以程度不等的骨骺改变为特征。已报道的致病突变涉及 IX 型胶原、软骨寡聚基质蛋白（COMP）和 matrilin 3。患者常被发现伴有轻度肌无力和摇摆步态，即使髋关节并未受到发育不良的显著影响。IX 型胶原相关 MED 和 COMP 相关 MED 中已明确证实存在轻度肌病。后者中已构建了人类 COMP 突变（与相关的 PSACH 相关）的小鼠模型，能复制患者中所见的肌无力表现——小鼠存在肌力下降但肌肉本身仅有轻度改变，而肌腱连接处（COMP 也在该处表达）有明确异常。IX 型胶原见于骨-腱连接处，提示这些疾病中归因于肌肉的表型可能源于肌-腱-骨界面异常而非肌内在病变。
成骨不全症（Osteogenesis Imperfecta, OI）：是一种遗传性结缔组织病，以身材矮小、骨密度降低和反复骨折为特征。超过 85% 的 OI 患者分属 9 种亚型中的 4 种（I–IV 型），由 I 型胶原基因（COL1A1、COL1A2）的显性突变为主引起。I 型 OI 临床表现最轻，特征为蓝色巩膜、过早性耳聋和轻至中度骨脆性。II 型为围产期致死。III 型为可存活的最重型，表现为身材矮小、长骨与脊柱因骨折而畸形以及过早听力下降。IV 型为介于 I 与 III 之间的中度可变表型。除易骨折外，OI 临床特征多变，包括肌无力、运动不耐受、听力下降和疲劳。OI 肌无力的病理生理学近期才在一种小鼠模型中得到较详细研究。OI 小鼠肌肉总体偏小、纤维状胶原含量减少、肌力下降，纯合小鼠较杂合携带者更严重。
埃勒斯-当洛综合征（Ehlers–Danlos Syndromes, EDS）
EDS 是一组以关节过度伸展、皮肤过度延展和组织脆性为共同特征的 ECM 遗传病。在肌肉受累语境中重要的亚型包括经典型、过度伸展型、血管型、tenascin-X 缺乏型和脊柱后侧弯型。各 EDS 亚型中神经肌肉系统的临床表现有不同程度的报道。最一致的主诉是过度肌肉疲劳，查体也发现肌无力。部分 EDS 患者已检出外周神经受累，但本章不再进一步讨论。该组疾病讨论中浮现的一个重要主题是：因基质物理性质改变，导致通过肌腱（纵向或肌腱力传递）和通过周围基质（横向或肌筋膜力传递）的力传递均发生改变。
经典型与过度伸展型 EDS：经典型与过度伸展型合计约占病例的 90%。经典型 EDS 关节过度伸展合并皮肤过度延展和萎缩性瘢痕形成。约 50% 患者由 COL5A1 显性突变或杂合不足引起。周围多发性神经病见于部分患者，但肌肉疲劳和肌无力更常见且临床相关性更高。过度伸展型 EDS 不具有经典型中所见的皮肤过度延展，但可伴光滑柔软的皮肤。关节过度伸展为主导临床表现，肩、髌骨和颞下颌关节等特定关节常反复脱位。神经肌肉主诉较轻，主要为肌肉疲劳、肌无力和痛性痉挛。Tenascin-X 缺乏型 EDS 由 TNXB 隐性功能丧失突变引起；表型与经典型相似但为常染色体隐性遗传，瘢痕通常萎缩较轻。该型肌肉受累一致存在，部分患者表现类似 Bethlem 肌病。神经传导研究和肌电图显示 40% 患者存在轴索性多发性神经病，这可能通过肌肉本体感觉反馈减弱参与无力的形成。Tenascin-X 缺乏患者和 Tnxb 基因敲除小鼠的肌肉中还观察到 VI 型胶原的轻度继发性缺乏。Tenascin-X 缺乏患者和 Tnxb 敲除小鼠的肌力生理学检测显示扭矩产生明显下降，提示存在从肌肉到相邻肌肉和周围结缔组织的力传递（即肌筋膜力传递）缺陷。Tenascin-X 是多模块结构的复杂 ECM 糖蛋白，见于皮肤、肌肉、消化道、外周神经和角膜的 ECM；属于更大的 tenascin 家族，与多种其他 ECM 分子相互作用，尤其参与 VI 型胶原沉积的调节并与 VI 型胶原一起参与较大型胶原的纤维生成。综合患者生理学数据，这些分子作用支持侧向与经肌腱两个方向的力传递均存在缺陷。
血管型与关节松弛型：I 型与 III 型胶原为大型纤维状胶原，常共同出现；二者均见于肌肉的内肌束膜、外肌束膜和肌束膜中。I 型胶原几乎见于所有 ECM（包括骨、皮肤、肌腱），III 型胶原还是血管和空腔器官的重要组分。血管型 EDS（IV 型）由 III 型胶原突变引起；动脉、肠道和子宫的脆性或破裂常导致严重病残。其他典型表现包括薄而半透明的皮肤、广泛瘀斑和特征性面容。还可见到肌肉痉挛、疼痛、远端萎缩以及肌肉影像学异常。关节松弛型 EDS（VIIA 与 VIIB 型）也由 I 型胶原突变引起，特征为皮肤过度延展、骨量减少和因关节过度伸展所致的反复关节脱位。肌张力低下已被报道为表型的重要组成部分。大型纤维状胶原异常引起无力的机制仍可能与横向力以及可能经肌腱的纵向力传递的缺陷有关。
脊柱后侧弯型 EDS：EDS VI 型，特征为全身关节过度伸展，常伴出生时即出现的严重肌张力低下和肌无力。其标志性特征为早发且严重的脊柱后侧弯畸形。同时存在全身组织脆性，导致萎缩性瘢痕、巩膜脆性（可致眼球破裂）以及大动脉脆性。肌张力低下和肌无力可非常突出，强烈提示先天性肌肉疾病。辅助检查可显示轻度肌病和多发性神经病。脊柱后侧弯型 A 由 1 型赖氨酰羟化酶（PLOD，即 procollagen-lysine, 2-oxoglutarate 5-dioxygenase 1）基因隐性突变引起。赖氨酰羟化酶参与 Xaa-Lys-Gly 胶原三联体第二位置赖氨酸残基的羟基化；所生成的羟赖氨酸对链间交联以及糖基的添加都重要，二者均关系到胶原侧向堆叠的最优化，对高级胶原结构的形成至关重要。最近发现第二种脊柱后侧弯型 EDS（称为 B 型）由 CHST14（碳水化合物磺基转移酶 14/dermatan-4-磺基转移酶 1）隐性突变引起；同一基因突变也导致相关的内收拇指-畸形足综合征（ATCS）。患者表现为肌张力低下、肌无力和大运动发育迟缓，并伴早发脊柱后侧弯。CHST14 编码的 4-O-硫酸化步骤对最终形成稳定的硫酸皮肤素至关重要；硫酸皮肤素又是硫酸皮肤素蛋白聚糖（包括 decorin 和 biglycan）形成所必需。decorin 和 biglycan 均与 VI 型胶原相互作用，decorin 还与 tenascin-X 相互作用。结果是出现胶原装配和间距的缺陷，并可能对生长因子信号调节产生其他效应。该机制再次契合一个涉及 VI 型胶原、tenascin-X、相关小蛋白聚糖及其对较大型胶原纤维生成与组织调节作用的 ECM 分子框架。需要说明的是，本节对 EDS 各型的讨论并非穷尽——我们仅选取了有肌肉受累证据的类型，且新类型仍在不断被识别。
小结
本章既讨论了通常被归类为以肌肉病为主的疾病，也讨论了那些主要被归类为 ECM 病但同时具有明确骨骼肌受累的疾病（表 70.1）。为完整起见，其他章节中详细讨论的部分疾病在本章相关处也作了交叉引用（表 70.2）。
本章个人批注
本章是 Part III Skeletal Muscle 弧线中非常特殊的一章——它把"肌营养不良"这一传统以肌膜蛋白（DGC）和细胞骨架为切入点的视角，横向拓宽到"以 ECM 为切入点"的一整片疾病谱。最大的认知收获是 CMD 并不是一个统一概念：α-DG 病、laminin 211 病、perlecan 病、collagen VI 病各自的分子机制、起病模式、并发症谱（脑白质 vs 关节挛缩 vs 肌强直 vs 骨发育不良）几乎没有重叠，而它们都被装在 CMD 这个大筐里。这迫使我们把"肌营养不良"理解为"以肌活检上 dystrophic 改变为共性的一组病"，而不是"以分子机制相似为共性的一组病"。
另一个亮点是力传递（force transmission）的双向独立性。Bönnemann 反复强调"lateral vs longitudinal"两套力传递机制可以独立失效：整合素 α7 主要在 MTJ 处介导纵向传递；VI 型胶原和 tenascin-X 主要介导横向肌筋膜力传递；laminin 211 通过 DG 同时把两侧的连接都挂在基底膜上。所以当我们看到一种病只表现为"myalgia + waddling gait + 无明显肌力下降"但组织学上肌纤维大小变化轻微时，应该警惕这不是"肌内在疾病"而是"基质疾病"——也意味着肌酸激酶可能正常或仅轻度升高，活检可能"无明显异常"。
治疗策略层面，本章给出的多个例子具有普遍性：(1) 用替代分子（laminin 111、mini-agrin）"桥接"缺失的连接，而不是直接补充缺失的蛋白；(2) 抑制继发后果（cyclosporine B 抑制 cyclophilin D → 抑制凋亡；losartan 拮抗 TGF-β → 抗纤维化）也能获得部分疗效。这与第 67 章 statin 肌病中"通过 rapamycin 抑制 mTOR 旁路"的逻辑是一致的：当我们无法修复原发缺陷时，阻断下游级联放大是务实的策略。
需要核实的问题：(1) UCMD 中 cyclosporine B 的那项 5 例患者非对照研究——这项研究的发表期刊、剂量、随访时长？(2) Marfan 综合征与 Camurati–Engelmann 在 TGF-β 通路上的差异是否已有公认的定量比较？(3) "BSCB 通过 IX 型胶原 → 肌-腱-骨界面异常"假说的直接电生理或影像学证据是否已经发表？
与上下章的衔接（一段话）
本章位于 Part III Skeletal Muscle 弧线从"细胞-膜蛋白-信号转导"主题向"结缔组织-基质"主题的关键转折点。上一章（第 69 章 FSHD）讨论的是 D4Z4 重复缺失导致的染色质构象病与 DUX4 蛋白毒性，主题是"基因表达调控与肌营养不良"；本章则把"肌营养不良"的范畴从基因调控问题扩展到"基质完整性"问题——即原发遗传缺陷并不在肌纤维本身，而在肌纤维与周围结缔组织的连接上。下一章（第 71 章 Marfan 综合征）将沿"ECM/结缔组织异常"这条线继续深入，讲述 fibrillin 1 异常导致 TGF-β 信号失调、心血管-骨骼-肌肉多系统受累的机制，把本章中已经提到的 Marfan/Beal/Loeys-Dietz 在第 70 章末尾留作"详见第 71 章"的部分正式展开。因此第 70 章既是对 Part III 已讨论过的 DGC（第 66 章）和 dystroglycanopathies 的"基质侧呼应"，也是向第 71 章 Marfan/Loeys-Dietz 等"原发基质遗传病"主题过渡的桥梁。