第 36 章：缺血性心脏病（Ischemic Heart Disease）
36.1 引言（Introduction）
缺血性心脏病（ischemic heart disease, IHD）是一组以心肌缺血为特征的临床综合征，心肌缺血即心肌血供与需求之间的失衡。缺血状态下心肌所面对的不仅是氧供不足，还包括营养物质供给的减少以及代谢终产物的清除障碍——正是这种代谢废物蓄积的环节使得缺血区别于单纯的低氧血症：在紫绀型先天性心脏病、严重贫血或晚期肺病等伴有低氧但血流灌注得以保留的条件下，心肌的损伤通常较轻，提示代谢产物的清除与代谢底物的供给在缺血性损伤的发病机制中具有特殊地位。
IHD 的临床综合征是西方社会死亡、致残与经济负担的主要来源。据估计美国约有 1630 万人罹患 IHD；其最致命的急性表现——心肌梗死——的年发病率估计为 61 万新发事件与 32.5 万复发事件。尽管治疗策略与预防措施的改进使 IHD 的死亡率持续下降，2007 年美国每 6 例死亡中仍有 1 例归因于冠状动脉疾病。在大多数 IHD 患者中，心肌缺血的原因是冠状动脉粥样硬化所致的冠脉血流减少。冠状动脉粥样硬化进展缓慢，而主要冠脉的储备容量又很大，因此在出现临床缺血症状之前通常存在一段较长的"静默"冠脉病变与管腔进行性狭窄期。IHD 的临床表现取决于缺血发作的持续时间、严重程度与急缓。冠脉血流的突然严重下降是急性冠脉综合征（ACS）的潜在机制，后者涵盖不稳定型心绞痛、非 ST 段抬高型心肌梗死与 ST 段抬高型心肌梗死等一系列临床状态；与之相对，在慢性 IHD 中，限制血流的冠脉病变使心脏无法在心肌氧需求增加时相应增加血供，从而出现心绞痛——一种位于胸及邻近部位的短暂性不适。本章首先讨论心肌缺血的基本病理生理效应，再讨论急性心肌梗死后的损伤与修复反应，最后考虑慢性 IHD 对心肌的影响。
36.2 心肌缺血的病理生理学：冠脉血流与供需失衡（Pathophysiology of Myocardial Ischemia）
心肌缺血源于氧供与氧需之间的失衡，可以由以下两种情况引起：其一是动脉粥样硬化斑块所致冠脉固定狭窄（管腔缩窄 ≥ 75%）；其二是血栓突然形成于斑块之上或冠脉痉挛。固定性狭窄在静息时通常不限制血流，因此静息时不会发生缺血；但在运动或心输出量增加时，氧供无法相应增加以满足心肌做功上升的需要，于是发生缺血并产生心绞痛症状；运动停止后心肌收缩力恢复至基线，缺血即缓解。斑块可以逐渐增大或缩小，相应地诱发缺血所需的活动量也会减少或增加。进展性的管腔狭窄与间歇性缺血还可促使侧支循环形成以绕过阻塞区域。
心肌的氧需求由收缩状态、心率、心输出量、交感/副交感平衡以及温度所决定。在心脏停搏状态下，能量利用显著降低，心外科手术常利用此机制；在跳动的心脏中，能量主要消耗于离子转运以及肌动-肌球蛋白 ATP 酶所驱动的收缩。在出现恢复缺血区血运的治疗手段之前，心肌缺血/梗死的主要治疗就是休息与镇静以降低能量需求。
固定性狭窄常发生于冠脉近段或分叉处，由动脉粥样硬化斑块所致。斑块逐渐蓄积，一旦管腔狭窄达约 75%，即可能影响该动脉的最大血流量（通常出现在运动时），但仍不致使静息时出现缺血。痉挛通常呈一过性，可有诱因或诱药，呈突然发作且无需心肌做功增加；而在斑块上形成的血栓可造成完全或近完全闭塞，导致潜在的心肌梗死；血栓也可为部分性，并因自发溶栓与血栓扩展之间的平衡而波动。
36.3 心肌缺血损伤：功能、顿抑与预适应（Myocardial Ischemic Injury）
当能量利用超过能量生成时，高能磷酸储备将逐渐耗竭，使功能难于长期维持。心肌细胞所具备的能量储备至多可在完全或严重缺血起始后维持数分钟功能。然而，缺血期间收缩力在缺血发作后迅速下降，高能磷酸储备则在较长时间内（数分钟）较慢地被消耗。完全缺血模型中这种收缩力丧失发生于 60 秒内，1 分钟后基本上已无收缩功能；这种早期失收缩的代价是保护了缺血组织中的高能磷酸盐，理论上使心肌细胞存活时间长于能量无节制消耗时的存活时间。收缩力丧失之外，离子梯度在缺血起始后也迅速变化：细胞内钾释放入间质、膜电位降低，进而影响动作电位传导与缺血心肌细胞的兴奋性。
收缩功能障碍迅速发生，其机制多样：其一为无机磷酸的生成（主要来自磷酸肌酸储备的分解，严重或完全缺血约 1 分钟后即被耗竭），无机磷酸抑制收缩蛋白，可能是缺血过程中收缩力最早丧失的因子；其二为细胞内 pH 下降（始于缺血开始后数分钟，厌氧糖酵解加速、糖原被消耗时）抑制钙与收缩蛋白的结合而降低收缩力。在缺血早期，钙瞬变与动作电位仍可较好地维持，因此收缩力的丧失主要归因于收缩蛋白水平的抑制。
如果缺血时间在 4-5 分钟内即恢复血供，缺血期收缩力的初始下降可完全逆转；然而一旦缺血时间超过这一窗口，即使缺血本身并未造成细胞死亡，恢复血供后收缩功能也不能立即恢复至基线。这种收缩功能恢复的延迟被称为"顿抑（stunning）"，可在数天内缓慢恢复。顿抑的发生机制有两种（可能相互关联）：一是再灌注即刻的活性氧（ROS）生成，在再灌注时给予抗氧化剂可基本预防顿抑，提示蛋白氧化在恢复延迟中起重要作用；二是缺血后 5-10 分钟及再灌注早期细胞内钙升高所激活的蛋白酶对收缩蛋白的选择性蛋白水解。顿抑所致因素在预适应后减少：预适应可减弱缺血期细胞钙的升高、细胞钠的升高及细胞内酸化（这些都是早期再灌注钙内流的重要限制因素），并减少 ROS 生成。NO 介导的信号转导在这一过程中至关重要；NO 供体可诱导保护，而 NOS 抑制剂可阻断保护；S-亚硝基化（S-nitrosylation）作为可逆的翻译后修饰，可保护半胱氨酸残基免于氧化，并在再灌注早期 ROS 产生高峰期间阻断半胱氨酸的氧化，之后 S-亚硝基被去除，蛋白恢复至基础状态。
预适应自 Murry 等 1986 年首次描述以来已被广泛研究。预适应可改善收缩功能恢复并降低心律失常发生率。多种药物也可模拟预适应的保护效应，许多药物通过结合表面受体而起作用，且这些受体的拮抗剂常可阻断预适应的保护，从而提示预适应是通过与表面受体相连的信号通路激活而实现的：所涉及受体多为 G 蛋白偶联受体（最常见为 Gi 偶联受体），下游信号元件包括 PI3-激酶、PKCε 以及线粒体 ATP 敏感性钾通道。预适应还可诱导延迟性心肌保护，其应激反应涉及 ROS 清除、一氧化氮生成与花生四烯酸代谢等相关基因的上调；NO 是急性和延迟性预适应共同的关键分子。
36.4 心肌缺血的代谢、离子与电生理后果（Metabolic, Ionic, and Electrophysiologic Consequences of Ischemia）
缺血发作后，氧化磷酸化生成 ATP 立即停止，细胞内出现一系列代谢变化以通过其他途径代偿性生成 ATP。正常有氧条件下，腺苷酸池主要由 ATP 组成，ADP 较少、AMP 极少。氧化磷酸化停止的首要后果是 ADP 上升，ADP 即使变化幅度不大也具有显著的百分比变化。ADP 影响肌酸激酶反应的平衡，使磷酸肌酸被迅速消耗以暂时维持细胞功能。完全缺血约 1 分钟后磷酸肌酸几乎被完全耗尽；同时无氧糖酵解被激活，因无血供而无葡萄糖输送，糖酵解底物来源是细胞内糖原，被迅速转化为葡萄糖-6-磷酸最终生成乳酸，从而导致细胞内酸化，抑制多种糖酵解酶，并使吡啶核苷酸还原。10-20 分钟后即使糖原仍有剩余，无氧糖酵解也减缓并最终停止。糖酵解通量的最终决定因素是甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）——受低 pH 与高 NADH 的共同影响。然而即便在最快速度下，无氧糖酵解也不能替代线粒体氧化磷酸化的 ATP 生产能力，因此即使糖酵解以接近最大速率进行，ATP 水平仍持续下降。
缺血期间腺苷酸水解产生核苷与碱基；其命运具有种属特异性。在啮齿类，相当比例的 AMP 被转化为 IMP，可在短时间缺血后的再灌注中用于 ATP 再生；在较大哺乳动物中，腺苷酸水解较慢，AMP 主要被转化为腺苷、肌苷，最终成为次黄嘌呤。在犬的可逆性损伤晚期阶段，肌苷成为腺苷酸降解产物的最大组分，并在再灌注时被快速洗脱。种属差异有重要意义——ATP 极低时出现肌强直性挛缩：啮齿类肌强直出现于不可逆损伤之前相当早的时段，并以 IMP 作为再灌注期 ATP 来源，使心脏恢复收缩功能；大型哺乳动物中肌强直出现远晚于不可逆损伤。
酸产生的主要流出机制是钠-质子交换，将质子换出、钠换入；Na-K ATP 酶将部分过多钠泵出，但钠-质子交换与持续性非失活性钠通道的内流的净效应是细胞内钠升高。酸生成与钠-质子交换持续至 pH 达到与无氧糖酵解停止相关的平台期——这一过程在啮齿类较快。由于钠梯度与钙梯度相耦联，细胞内钠升高时细胞内游离钙浓度也增加；此外细胞内钾下降，钾外流在间质中蓄积，与膜电位降低相关。初始净钾外流后，钾梯度达到稳定平衡直至损伤进入不可逆相。
缺血诱导的离子改变与电耦联中断可触发心律失常；启动与演化致死性心律失常需要触发事件与易感心肌的组合，这种条件在缺血心脏中具备。离子紊乱与肾上腺素能亢进产生自律性与触发活动（早期与延迟后除极）；不均一的冲动传导与缓慢传导提供折返条件。钾外流、钙内流、酸中毒均显著影响心肌细胞的电学特性；再灌注期产生的 ROS 也促成心律失常。溶血磷脂酰胆碱与长链酰基肉碱等两亲分子以及脂肪酸在质膜、缝隙连接与胞内膜上蓄积，影响离子通道功能、破坏缝隙连接并解耦细胞，从而降低动作电位传导。儿茶酚胺释放及 α/β 肾上腺素能受体刺激影响离子通道与缝隙连接电导。在愈合晚期，心室结构重塑、心肌细胞与浸润白细胞及修复细胞之间的相互作用，以及瘢痕形成与纤维化所致冲动传导的高度不均一，可形成高度致心律失常的基质。
36.5 心肌梗死：早期病理变化与坏死波前（Myocardial Infarction: Pathology and the Wavefront of Necrosis）
急性心肌梗死在大多数情况下源于心外膜冠状动脉粥样硬化基础上的冠脉血栓形成。缓慢发展的高度冠脉病变最终可进展为管腔完全闭塞，但通常不触发心肌梗死，可能因为侧支循环的发育。然而在富脂质冠脉粥样硬化病变的演化过程中可发生突然且灾难性的转变——纤维帽破裂致斑块内容物暴露，激活血小板并触发血栓形成；这种"易损"斑块通常非阻塞性、炎症活动增强。血栓形成与血小板释放介质所致血管痉挛使冠脉管腔完全闭塞、血流突然停止。约 6-10% 的心肌梗死患者冠脉造影未见动脉粥样硬化证据，其中许多由非动脉粥样硬化性疾病（如动脉炎、冠脉栓塞）所致阻塞性病变所引起。
梗死区心肌由闭塞血管所灌注，完全丧失血供后数秒内即出现有氧代谢停止、ATP 耗竭与无氧代谢有害产物（如乳酸）的蓄积。缺血后 60 秒内即出现显著的低收缩力；数分钟后早期超微结构变化即可出现，包括细胞与线粒体肿胀、横管系统扭曲、糖原颗粒大小与数量减少。这些改变在恢复血流后可逆转，不会立即触发细胞死亡。严重持续缺血在实验模型中 20-40 分钟即出现不可逆心肌细胞损伤（超微结构表现为肌膜断裂、线粒体内出现小的无定形致密体）。光镜下实验性心肌梗死最早的坏死性变化在冠脉闭塞后 3-4 小时可被检测：梗死区典型的早期组织病理学发现是"波浪状"（细长变窄）的纤维伴间质水肿；强嗜酸性、核溶解与空泡变性（肌细胞溶解）是其他早期组织学异常。坏死心肌细胞触发强烈的炎症反应，白细胞浸润是梗死的显著特征，在未再灌注的梗死中由梗死周边向内迁移。
缺血心肌呈现跨壁异质性：心内膜下心肌比中层与心外膜下心肌更易受缺血损伤——即所谓"坏死波前"。心内膜下心肌在冠脉闭塞后 15-20 分钟即开始坏死；缺血时间延长时坏死波前穿过心室壁累及中层与心外膜下区域越来越大范围的缺血心肌。一层极薄的（4-5 个心肌细胞厚）心内膜下心肌直接从心室腔内含氧血液获取氧，对缺血损伤具有抵抗。最佳策略显然是尽早恢复血供。再灌注后的缺血-再灌注梗死在病理形态上具有鲜明特征：因高通透性血管使血细胞迅速外渗而出现出血性改变；加速并强化的炎症反应；坏死心肌细胞的分解与清除加速。不可逆损伤的心肌细胞常表现为伴有"收缩带"的坏死——由过度收缩的肌节组成的嗜酸性横带。
36.6 梗死心肌的细胞死亡机制（Mechanisms of Cell Death in the Infarcted Myocardium）
梗死心脏中细胞死亡可经凋亡或坏死两条途径。一些研究提示在梗死后最初 24 小时内坏死是心肌细胞死亡的主要形式，另一些研究则记录了促凋亡通路的强烈早期激活。两种死亡类型的相对意义因检测标志物在敏感性、特异性与检测时间窗上的差异而难以直接比较；但缺血过程中凋亡与坏死通路均被激活，并共同促成进展期梗死中的细胞死亡。自噬也在梗死心脏中被诱导，但其对心肌细胞存活的作用仍有争议——小鼠再灌注梗死模型中，缺血期的自噬依赖于 AMP 活化蛋白激酶（AMPK）并保护心肌细胞，可能部分通过清除受损的线粒体（否则会参与细胞死亡通路）；而再灌注期的自噬不依赖于 AMPK，伴随 beclin-1 上调，对心肌细胞产生不利影响。
36.7 梗死心脏的修复：从炎症到纤维化（Repair of the Infarcted Heart: From Inflammation to Fibrosis）
心脏再生能力可忽略不计，因此大量心肌细胞突然丧失后其修复依赖于炎症反应，并最终形成以胶原为基础的瘢痕。梗死愈合可分为三个相互重叠的阶段：炎症期、增殖期与成熟期。炎症期趋化因子与细胞因子级联被激活，招募白细胞进入梗死区；中性粒细胞启动修复过程，巨噬细胞清除死细胞与基质碎片。促炎信号被抑制、修复型巨噬细胞被激活并产生生长因子，标志着向增殖期过渡——此时心脏成纤维细胞经历肌成纤维细胞转化、增殖并分泌细胞外基质蛋白；此阶段形成广泛的微血管网络以供给代谢活跃的愈合创面所需的氧与营养。瘢痕成熟：成纤维细胞与血管细胞凋亡，形成以胶原为基础的瘢痕。影响愈合时间进程的因素包括再灌注（可强化炎症反应并显著加速愈合）、梗死面积（大梗死愈合较慢，干瘪心肌细胞可能在大瘢痕中心长期存在）以及种属差异（小鼠较犬与人类更快地用肉芽组织替代死亡心肌细胞）。
36.8 愈合的炎症期：启动、NF-κB 与趋化因子/细胞因子级联（The Inflammatory Phase of Healing）
坏死细胞释放其胞内内容物并通过激活天然免疫机制启动强烈的炎症反应。细胞表面受体将组织损伤所释放的内源性配体视为"危险信号"并激活炎症通路。Toll 样受体（TLR）介导的通路、补体级联与 ROS 在通过激活 NF-κB 系统启动梗死后炎症反应中起重要作用。TLR 是识别病原相关分子模式的受体家族，识别配体后诱导多种激酶与 NF-κB 的激活。损伤组织所释放的内源性配体——包括热休克蛋白、透明质酸与纤连蛋白片段——均能激活 TLR；功能缺失研究提示 TLR4（而非 TLR2）在启动梗死后炎症反应中起关键作用。
补体系统是天然免疫的另一重要组分。缺血性心肌损伤激活补体级联；梗死心肌中线粒体经肌膜破口外溢并释放富含心磷脂与蛋白的膜片段。补体激活在介导中性粒细胞与单核细胞向梗死区募集中起重要作用。ROS 是外层轨道上具有未成对电子的原子或分子，直接与细胞脂质、蛋白与 DNA 反应引起细胞损伤与死亡，并参与对吞噬细胞功能至关重要的氧化爆发反应；ROS 还通过 NF-κB 激活触发细胞因子与趋化因子级联。正常心脏具有通过酶通路（过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶）与细胞内抗氧化剂抵消 ROS 生成的强大能力；梗死心肌中抗氧化防御被压倒，从而产生大量氧自由基。ROS 介导的效应并非全为有害——在较低浓度下 ROS 可介导心肌细胞保护作用。
NF-κB 系统在诱导缺血心肌的促炎介质中起核心作用，可被多种激动剂激活，包括细胞因子（TNF-α、IL-1β）、TLR 激动剂、补体与 ROS；其调控的基因包括涉及炎症反应、细胞黏附与生长控制的多种基因。NF-κB 激活在实验性心肌梗死模型中已被证实；其在梗死心肌中的作用复杂：一方面是激活梗死后炎症反应所必需、可能介导心肌细胞损伤，另一方面也可能在某些条件下转导细胞保护性信号。
趋化因子是一类分子量 8-14 kDa 的小趋化性细胞因子，根据保守半胱氨酸残基的数量与序列关系分为 CXC、CC、XC、CX3C 亚家族。CC 趋化因子是强效单核细胞趋化剂；含 ELR 三肽基序的 CXC 趋化因子诱导中性粒细胞趋化；某些趋化因子还对非造血细胞（内皮细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞）有重要效应。多种刺激（ROS、补体激活、TLR 信号、NF-κB 激活）可上调诱导性 CC 与 CXC 趋化因子，导致其局部浓度快速升高继而白细胞浸润。ELR 阳性 CXC 趋化因子（如 IL-8/CXCL8）在梗死心肌中显著上调并在中性粒细胞募集中起重要作用；ELR 阴性 CXC 趋化因子 IP-10/CXCL10 也被上调，可能调节淋巴细胞募集并具有抗纤维化作用；ELR 阴性 CXC 趋化因子 SDF-1/CXCL12 通过趋化 CD34+ 内皮祖细胞和原始造血细胞，可能在梗死血管生成中起作用。CC 趋化因子家族成员（包括 MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、MCP-3）也在梗死心脏中上调；MCP-1 在单核细胞募集与激活、吞噬死亡心肌细胞以及肉芽组织形成中起重要作用。
促炎细胞因子 TNF-α、IL-1β、IL-6 在实验性心肌梗死模型中均被一致地诱导与释放。补体激活、ROS 生成与 NF-κB 激活强力刺激驻留细胞与血源细胞中的细胞因子合成。细胞因子的特征性特征是其功能多效性与冗余性：每种细胞因子对多种细胞类型具有广泛的生物学效应，多种细胞因子对同一细胞类型具有相似与重叠作用。TNF-α 可抑制心肌收缩力、增强心肌细胞凋亡，但也可激活存活信号；TNF-α 还刺激白细胞与内皮细胞表达促炎细胞因子、趋化因子与黏附分子，并通过降低胶原合成与增强 MMP 活性促进细胞外基质降解。IL-1 家族包括三个成员：IL-1α、IL-1β 与 IL-1 受体拮抗剂（IL-1Ra）；IL-1α 与 IL-1β 是激动剂，IL-1Ra 是特异性受体拮抗剂；IL-1 信号通过增强趋化因子表达与诱导激活 MMP 在促基质重塑中起重要作用。IL-6 是通过共享跨膜糖蛋白 130（gp130）多亚基受体进行信号转导的细胞因子家族成员之一，IL-6、心肌营养素-1 与白血病抑制因子（LIF）在愈合梗死中均被诱导；功能缺失实验提示 IL-6 或 CT-1 缺失的小鼠在心肌梗死模型中并无显著愈合缺陷，可能由于家族其他成员的代偿作用。
36.9 梗死后炎症反应的细胞生物学：血小板、中性粒细胞、单核细胞与肥大细胞（The Cell Biology of the Post-Infarction Inflammatory Response）
梗死心肌中细胞因子的早期释放诱导内皮黏附分子表达与白细胞整合素激活。趋化因子通过与内皮及基质中糖胺聚糖结合形成趋化梯度，使活化的血源细胞渗出进入梗死区。血小板是损伤部位被招募的首类细胞。除了止血与血栓形成中的作用外，血小板还调节炎症反应、构成组织损伤与修复之间的重要联系——它们在损伤区聚集、参与形成基于纤维蛋白的临时基质、释放趋化因子、细胞因子与生长因子、并能启动补体激活。
中性粒细胞是心肌损伤后被招募的首类白细胞。梗死心肌中的中性粒细胞跨内皮迁移需要与活化的血管内皮细胞发生黏附相互作用，遵循与黏附过程相对应的多步骤级联。selectin 家族介导对快速流动血流中白细胞的初始捕获，使白细胞附着并在切应力下滚动。selectin 依赖性黏附不导致牢固黏附与跨膜迁移，除非整合素被激活。整合素是一类由 α 与 β 亚基通过非共价键结合的异二聚体跨膜糖蛋白，以复合物形式被运至细胞表面；中性粒细胞的牢固黏附需要 β2（CD18）整合素激活（与 CD11a、CD11b 或 CD11c 配对）。跨内皮迁移后中性粒细胞进入炎症组织，生成 ROS、释放酶以协助降解梗死区内死细胞。中性粒细胞可通过释放特异性毒性产物直接损伤实质细胞。然而，中性粒细胞诱导心肌细胞损伤的体内意义仍未明确——尽管在大动物再灌注梗死模型中中性粒细胞耗竭显著减小梗死面积，但在 ICAM-1/P-selectin 双敲除与 IL-1RI 缺失小鼠中中性粒细胞浸润显著减弱却并未显著减小梗死面积；针对早期中性粒细胞募集的临床试验也产生了令人失望的结果。
单核细胞被迅速招募进入梗死心肌，CCL2/MCP-1 在单核细胞募集中起重要作用。外周血单核细胞具有异质性：CCR2+ 亚群（CX3CR1 低表达）优先被招募至炎症过程；CX3CR1 高表达亚群正常情况下归巢于组织并成为常驻巨噬细胞。梗死小鼠心脏通过 CCR2 与 CX3CR1 分别序贯招募具有促炎与修复特性的单核细胞亚群：CCR2+ 亚群于炎症期被招募、表现吞噬、蛋白水解与促炎功能；CX3CR1hi 单核细胞于增殖期被浸润、促愈合并具有促纤维化与促血管生成特性。浸润单核细胞分化为成熟巨噬细胞的过程可能涉及 M-CSF 与 GM-CSF 等生长因子的信号。分化后的巨噬细胞在愈合梗死中扮演多种角色：吞噬死细胞与碎片并清除凋亡的中性粒细胞与心肌细胞；作为细胞因子与生长因子的来源调节成纤维细胞生长与血管生成；通过产生 MMP 及其抑制剂参与细胞外基质重塑。
肥大细胞是多功能驻留细胞，可分泌广泛的炎症与促纤维化介质。哺乳动物心脏含有相当数量的驻留肥大细胞，战略性地分布于血管附近。心肌肥大细胞在梗死后迅速脱颗粒，释放大量组胺与 TNF-α，参与促炎环境。肥大细胞也可参与修复过程——在增殖期胶原蛋白沉积与细胞增殖区域可见显著的肥大细胞蓄积；肥大细胞生长可能由 SCF 上调介导。肥大细胞可通过产生释放多种血管生成与纤维化介质（包括纤维化肥大细胞蛋白酶——类胰蛋白酶与糜蛋白酶、TGF-β、FGF、VEGF）在心脏修复中具有重要作用。
36.10 愈合的增殖期：从炎症到纤维化的转化（The Proliferative Phase of Infarct Healing）
梗死后炎症反应的成功解决是最佳愈合所必需。促炎介质的诱导与白细胞浸润对于从梗死心肌吞噬性清除死细胞与基质碎片至关重要。然而这种急性局灶性炎症反应是瞬时的，随后炎症浸润的消散与纤维组织沉积接踵而至。促炎反应消退后，抑制趋化因子与细胞因子合成对修复过程至关重要——可防止修复细胞长时间暴露于炎症介质下，避免过度基质降解导致损伤、不良心室重塑与功能障碍。炎症反应的空间局限对于防止炎症与基质降解扩展到非梗死区也很重要。
巨噬细胞对中性粒细胞浸润的吞噬性清除是炎症过程解决的前提；凋亡细胞被巨噬细胞摄入产生强大的抗炎与免疫抑制效应；与之相对，细胞坏死是大多数组织中的促炎刺激。凋亡细胞被巨噬细胞识别与吞噬是一个涉及多个分子通路的复杂过程。基质碎片的清除对于炎症消退也很重要——细胞外基质更新增加是组织损伤的标志，产生的降解产物具有强效促炎特性（如透明质酸片段通过 TLR 信号激活诱导内皮细胞与巨噬细胞表达炎症细胞因子与趋化因子）；而从损伤组织中清除透明质酸片段对于慢性炎症的解决至关重要。CD44 在梗死后炎症的调节中起关键作用。
具有抗炎特性的单核细胞与淋巴细胞亚群是解决炎症的细胞效应器。抑制性淋巴细胞（包括调节性 T 细胞 Treg）也有助于及时抑制梗死心肌的炎症。IL-10 是主要由活化的 Th2 淋巴细胞与受刺激单核细胞表达的细胞因子，具有强效抗炎特性；IL-10 抑制受刺激单核细胞的促炎细胞因子产生，并通过促进 TIMP-1 合成稳定基质。IL-10 在梗死心肌中显著上调，在增殖期具有较长的表达时间窗。然而 IL-10 缺失小鼠的研究结果存在矛盾——早期研究提示 IL-10 缺失小鼠再灌注后死亡率显著升高、炎症反应增强；更全面的研究仅发现 IL-10 缺失动物在梗死后炎症调节中存在细微缺陷，提示 IL-10 介导作用的复杂性。
TGF-β 在心肌梗死实验模型中显著上调：TGF-β1 与 β2 早期被诱导，TGF-β3 显示延迟与延长上调。TGF-β 表达在梗死心脏中被 ACE 抑制剂与血管紧张素受体阻滞剂所减弱，提示血管紧张素 II 信号在刺激梗死 TGF-β 合成中起重要作用。TGF-β 表达主要定位于梗死边缘区，与 Smad2/3 信号激活相关。TGF-β 可能是从炎症向纤维化转化的关键介质：它可抑制受刺激单核与内皮细胞的细胞因子与趋化因子表达，同时通过刺激成纤维细胞合成细胞外基质蛋白以及刺激蛋白酶抑制剂（如 PAI-1、TIMP-1）促进基质沉积。然而在 TGF-β 信号早期被抑制的实验研究中死亡率显著升高与左室扩张加重，提示 TGF-β 在炎症反应解决阶段对抑制炎症介质合成也具有重要作用。TGF-β 与构成性激活的 II 型受体（TβRII）结合后与 I 型受体（TβRI）相互作用并转磷酸化其胞质域，通过 Smad 蛋白向下游传递信号；TGF-β 还可通过 Smad 非依赖性通路（含 c-Abl、Erk、PAK2、TAK-1、p38 MAPK）传递信号。功能缺失研究提示 Smad3 通路在介导梗死边缘区纤维化中起关键作用，而 TGF-β 的抗炎作用似乎不依赖于 Smad3 信号。
肌成纤维细胞是表型修饰的成纤维细胞，具有平滑肌细胞的超微结构与表型特征，并含有以非肌肉肌球蛋白为相关收缩蛋白的肌动蛋白微丝束。肌成纤维细胞是愈合心肌梗死中胶原 mRNA 的主要来源；在肉芽组织形成过程中瞬时出现，在瘢痕成熟时凋亡。梗死浸润的成纤维细胞的确切起源是细胞生物学中最古老且最具争议的问题之一：相邻间充质或成纤维样细胞的向内生长与循环成纤维细胞前体的血源性进入两者的相对贡献尚有争论。肌成纤维细胞分化机制可能涉及：TGF-β 释放与激活、与细胞纤连蛋白 ED-A 剪接变异体表达相关的细胞外基质组成的改变、广泛的基质重塑所致成纤维细胞"应力屏蔽"丧失而增加的机械张力。成纤维细胞基因表达受微环境因素调节：正常心脏中常驻成纤维细胞负责细胞外基质网络的稳态维持；炎症期成纤维细胞在受炎症介质刺激时可产生大量趋化因子与细胞因子；增殖期 TGF-β 显著增加细胞外基质蛋白合成并通过激活 Smad3 通路增强 TIMP 表达以促进基质沉积。血管紧张素 II 通过 AT1 受体介导成纤维细胞增殖与基质合成，至少部分通过 TGF-β 信号。
血管细胞与血管生成是伤口愈合不可分割的部分。新生血管是肉芽组织的重要组成部分。血管生成生长因子（bFGF、VEGF）在心肌缺血后最初数小时内被诱导释放，导致新生血管生长。HIF-1α 对低氧条件极为敏感，是缺血反应最早的效应分子之一；其激活导致 VEGF 诱导释放，在愈合梗死中介导内皮细胞出芽。VEGF 可与血管生成素（Ang-1、Ang-2）协同作用：Ang-1 广泛表达于静止血管，通过 Tie2 信号抑制内皮细胞激活；Ang-2 是 Tie2 的内源性拮抗剂，抑制 Ang1-Tie2 信号，使内皮细胞易于被 VEGF 等血管生成诱导剂激活。愈合梗死中 Ang-2 在早期被显著诱导而 Ang-1 表达降低；提示 Ang-2 与 VEGF 协同作为梗死血管生成最早阶段的"允许因子"。
36.11 成熟期：细胞凋亡与瘢痕形成（Maturation of the Infarct）
成熟期梗死的细胞成分消失，肉芽组织被含交联胶原的瘢痕所替代。多数梗死肌成纤维细胞变得静止并经历凋亡；其凋亡与清除机制尚未被研究。梗死血管也经历成熟过程——部分血管被壁细胞覆盖，未被覆盖的血管则退化。成熟覆盖的血管血管生成潜能下降并被保护免于退化，而未覆盖的内皮细胞凋亡。成熟期基质胶原纤维的交联增加了梗死的抗拉强度，但也增加被动僵硬度并促成舒张功能障碍；交联酶赖氨酰氧化酶的诱导可能介导梗死心肌基质的交联。
36.12 梗死心肌的细胞外基质（The Extracellular Matrix in the Infarcted Myocardium）
心肌细胞外基质不仅为心脏提供机械支持，还是梗死心肌中炎症与修复通路的动态调节者。梗死愈合过程中基质组成发生显著改变——基质不是被动的跟随细胞环境变化，而是主动调节炎症白细胞与修复细胞的表型与功能。
心肌梗死导致心脏细胞外基质网络在早期即被破坏。潜伏胶原酶的早期激活可能负责梗死心脏基质的快速降解。冠脉闭塞后 10 分钟内即可在心肌间质中检测到 MMP 激活；间质胶原酶的潜伏池被耗尽后，新合成的 MMP-1 启动梗死区胶原溶解活性。胶原酶在特定位点切割胶原产生称为明胶的片段，明胶被明胶酶（MMP-2 与 MMP-9）与丝氨酸蛋白酶进一步降解为氨基酸与寡肽。冠脉闭塞后 15-30 分钟内血清中即可检出 I 型胶原片段，反映梗死心脏广泛的基质降解。早期阶段的细胞外基质成分降解不限于纤维状胶原——糖胺聚糖（如透明质酸）的降解可产生具有促炎特性的低分子量片段。MMP 还能通过加工处理细胞因子、趋化因子与生长因子调节炎症通路（如释放细胞表面活性 TNF-α），MMP 对趋化因子的影响多样甚至相互竞争（可使趋化因子失活、产生拮抗性产物、或形成效力更高的截短形式）。
随着原始心肌基质网络的降解，血浆蛋白外渗产生基于纤维蛋白与血浆纤连蛋白的复杂动态基质网络。除止血作用外，纤维蛋白基质临时支架为浸润炎症细胞、内皮细胞与成纤维细胞的迁移与增殖提供支架。迁移细胞使用整合素受体与基质网络内的纤维蛋白及血浆纤连蛋白相互作用；这些相互作用也提供调节细胞表型与基因表达的信号。
从炎症期向增殖期的过渡伴随基质网络组成的动态变化。血浆来源的临时基质被肉芽组织细胞产生的蛋白水解酶溶解并被含有细胞纤连蛋白的有序细胞来源临时基质所替代。纤维蛋白与血浆纤连蛋白的清除是修复过程中的重要步骤；在纤溶酶原缺失小鼠中纤维蛋白网络溶解受损导致肉芽组织形成延迟与梗死愈合缺陷。细胞纤连蛋白由成纤维细胞与巨噬细胞分泌，作为"二阶"临时基质，其沉积与肌成纤维细胞蓄积及新生血管形成相关。基质细胞蛋白是一类无直接结构作用但以环境依赖方式调节细胞-细胞与细胞-基质相互作用的细胞外基质蛋白；梗死中已知被上调的基质细胞蛋白包括 TSP-1 与 -2、tenascin-C、Osteonectin/SPARC、骨桥蛋白（OPN）、periostin 与 CCN 家族成员。正常心脏中多数基质细胞蛋白不表达，其诱导是增殖期的突出特征。
tenascin-C 在增殖期显著但瞬时上调，主要由成纤维细胞产生，定位于梗死与存活重塑心肌之间的边缘区。tenascin-C 促进"去黏附"（deadhesion）的中间阶段细胞黏附状态，从而促进成纤维细胞与其他肉芽组织细胞向梗死区迁移并保护其免于凋亡。TSP-1 是具有强效抗血管生成特性的 TGF-β 关键激活因子，在实验性梗死模型中也上调，显著选择性地定位于梗死边缘区。TSP-1 缺失小鼠在梗死心脏中趋化因子表达增强并延长，炎症浸润向非梗死区扩展，提示 TSP-1 在抑制与局限梗死后炎症反应中具有重要作用。TSP-2 也被证明是梗死愈合的重要调节因子——TSP-2 缺失小鼠心肌梗死后心脏破裂发生率高，提示 TSP-2 在重塑基质的形成与结构完整性中起关键作用。OPN 在实验性心肌梗死模型中也被一致上调，OPN 缺失导致左室扩张加剧伴梗死心肌胶原沉积减少，提示 OPN 通过促进梗死胶原沉积发挥保护作用。SPARC 在愈合梗死中也被诱导；SPARC 缺失小鼠心肌梗死后因心脏破裂与心力衰竭发生率显著升高。成熟期基质胶原纤维的交联增强了瘢痕的抗拉强度。
36.13 梗死后心室重塑（Post-Infarction Remodeling）
随梗死愈合，心室经历几何变化导致心室腔扩大与球形度增加、梗死壁变薄、非梗死段肥厚——这些改变统称为"心室重塑"。不良的梗死后重塑与收缩功能障碍、死亡率升高、心律失常发生率升高以及慢性心力衰竭的发展密切相关。相对较小的左室尺寸减小即可与心力衰竭发生率与心血管死亡率的显著降低相关。梗死后重塑的程度取决于梗死面积、心室负荷条件以及梗死相关血管的通畅性。
梗死扩展定义为无额外心肌坏死情况下梗死心肌节段长度的增加，是重塑梗死心脏的标志，超声心动图上表现为心室无收缩节段的延长。梗死扩展的机制包括肌纤维的"侧向滑移"导致梗死节段心肌细胞数减少以及坏死区组织丧失（MMP 激活与随后心肌间质基质的降解可能促成心肌细胞滑移）；非梗死重塑心肌中渐进性心肌细胞凋亡可能也参与室壁变薄。梗死扩展促成收缩功能障碍并与死亡率升高、心力衰竭、室壁瘤形成等相关。
重塑的心室几何受梗死与非梗死心肌细胞外基质的机械特性、存活心肌细胞的功能特征以及瘢痕与存活心肌中间质非心肌细胞的表型与基因表达谱影响。在愈合梗死中，炎症与纤维化反应的及时诱导与抑制的分子通路对心室重塑起关键调控作用。MMP 激活通过促进基质网络降解降低伤口的抗拉强度、破坏基质介导的心肌存活信号转导并促成肌束滑移，参与梗死后重塑的发病机制。促炎信号（如 MCP-1 与 IL-1β）促成心室扩张，可能不是通过加重心肌细胞死亡而是通过强化 MMP 表达与基质降解。两条紧密相连的信号级联——肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）与 TGF-β——也被牵涉到梗死后重塑，可能通过对成纤维细胞表型与功能的影响；RAAS 与 TGF-β 信号发挥促纤维化作用，促成肌成纤维细胞激活、基质沉积与保存。
36.14 急性心肌梗死的治疗策略（Pathophysiologic Basis of Therapeutic Strategies in Acute Myocardial Infarction）
再灌注是 STEMI 患者治疗的核心，冠脉血流的快速、完全恢复决定临床结局，无论通过溶栓还是 PCI 实现。早再灌注中断缺血性坏死波前、减少梗死面积、减轻左室功能障碍，显著提高生存率。冠脉闭塞持续时间是最重要的预后决定因素——实验模型中闭塞 90 分钟后恢复血供可挽救约一半的濒危心肌区，而缺血 4-6 小时后几乎无心肌细胞可被挽救。尽管对心肌细胞挽救无影响，晚期（症状起始 12 小时内）溶栓治疗仍与生存获益相关；晚期再灌注的保护效应可能源于改善心脏修复——但具体的获益通路尚未被确定。"开放动脉假说"假设 STEMI 后晚期机械再灌注可通过防止梗死扩展、改善生存改善梗死愈合；然而临床试验并不支持该假说——STEMI 急性事件后 3 天以上行 PCI 并未提供获益。
抗血栓与抗血小板治疗基于以下机制：斑块破裂导致其内容物暴露于血流，释放组织因子并随后激活凝血级联，以凝血酶生成为特征；活化的血小板聚集。因此抑制凝血级联与抗血小板在 ACS 患者中具有强有力的理论基础。大型临床试验证实 β 受体阻滞剂在心肌梗死患者中具有死亡率获益——β 阻滞适度减少未接受溶栓治疗者的梗死面积、减少接受溶栓者的再梗死发生率。β 阻滞剂的有益效应可能源于心肌氧需求显著减少（保护心肌细胞免于缺血性死亡）、心率减慢所致的舒张期延长（增加心肌灌注、特别是心内膜下灌注）、以及抗心律失常效应。延长 β 阻滞剂治疗可限制、在某些情况下逆转梗死后扩张性重塑与功能障碍。机制可能包括改善心肌细胞收缩力、心脏收缩储备与钙处理；β 阻滞预防血管紧张素 II 刺激心脏中持续性 MMP 激活，并通过改变成纤维细胞表型与基质代谢减轻重塑。大型临床试验已确立他汀类治疗在 IHD 患者中的保护效应。虽通过降脂减少心血管事件是其主要作用机制，越来越多证据显示他汀可能对心脏与血管具有额外的保护作用——实验研究显示他汀可在心肌梗死模型中减轻不良重塑、抑制心肌细胞肥大、具有促血管生成作用、调节成纤维细胞表型从而降低其基质降解能力。
早期使用 ACE 抑制剂在心肌梗死患者中提供生存获益；机制包括：血流动力学负荷降低减少室壁应力、减轻心肌细胞肥大、减少梗死扩展与心室扩张；抑制血管紧张素 II 对心肌细胞的促凋亡效应；调节炎症通路以保护免于趋化因子与细胞因子介导的损伤；通过抑制血管紧张素 II 与 TGF-β 诱导的纤维化通路减轻非梗死重塑心肌的纤维化。
36.15 慢性缺血性心脏病：心绞痛的发病机制与治疗（Chronic IHD: Angina Pectoris）
在慢性 IHD 患者中主要症状为慢性稳定型心绞痛，由心肌缺血所致的发作性胸部不适触发于血供与需求之间的失衡。在许多情况下显著的发作性缺血可无胸痛表现，而以左室功能障碍所致呼吸困难或心律失常事件为表现。沉默无症状性缺血也常见，多见于同时也表现出典型缺血性胸痛发作的患者，但也偶见于始终无心绞痛者——可能由于心脏神经网络低敏感。固定性限制血流的冠脉狭窄是慢性稳定型心绞痛的典型原因。
心肌缺血释放多种生化信号可兴奋心脏受体并最终将伤害性信息传至中枢神经系统。静脉内给予腺苷在健康志愿者中可引起心绞痛样疼痛并在 IHD 患者中复现心脏疼痛；其他介质包括缓激肽、组胺、血清素、乳酸与钾也可促成疼痛刺激。缺血心肌中受体被多种介质化学性兴奋，激活交感与迷走传入纤维；交感传入纤维贡献了缺血期间所体验到的大多数疼痛，特别是涉及通常的牵涉区域（胸与臂）。迷走传入纤维可促成感知于颈与颌的缺血性心脏疼痛。疼痛冲动通过脊髓传至丘脑与大脑皮质。在脊髓内心脏交感传入冲动与来自躯体胸段结构的冲动汇聚——这一解剖关系提供了 IHD 患者所体验的牵涉性心脏疼痛（至胸与臂）的解剖基础。
抗缺血药物通过减少心肌氧需求、增加供给或两者兼顾来减轻或消除心绞痛。机械方法（如 PCI 或主动脉-冠脉旁路手术）则不影响需求，而是通过解除或绕过致缺血的动脉粥样硬化性冠脉病变改善供给。硝酸酯是心绞痛患者最常用的药物，进入血管平滑肌细胞后被脱硝化形成活性 NO，NO 介导的鸟苷酸环化酶激活导致 cGMP 生成与平滑肌细胞松弛诱导血管舒张。硝酸酯通过静脉舒张降低心室前负荷从而降低室壁应力与心肌氧需求；较高剂量可诱导动脉血管舒张，降低外周阻力与后负荷。
β 受体阻滞剂是心绞痛与慢性 IHD 治疗的基石——通过 β 肾上腺素能受体的竞争性抑制减少心肌氧消耗（降低心率、限制运动诱导的过度收缩与舒张压升高）；对心肌血供影响很小。钙通道阻滞剂是一类通过非竞争性阻断电压敏感性 L 型钙通道抑制 Ca 离子进入心肌与平滑肌细胞的异质性化合物，分为二氢吡啶类（如硝苯地平、氨氯地平、尼卡地平、非洛地平）、苯烷胺类（如维拉帕米）与苯硫氮䓬类（如地尔硫䓬），均可诱导血管舒张降低外周血管阻力而降低心肌氧需求。雷诺嗪作为特异性晚期 INa 抑制剂可在不影响血压与心率的情况下减轻缺血相关离子紊乱诱导抗心绞痛效应。
36.16 缺血性心肌病与冬眠心肌（Ischemic Cardiomyopathy and Hibernating Myocardium）
Burch 等首先使用"缺血性心肌病（ischemic cardiomyopathy）"一词描述慢性 IHD 导致严重收缩功能障碍、临床上与原发性扩张型心肌病难以区分的状态。缺血性心肌病心力衰竭的发病机制涉及多种病理生理过程的组合：多次心肌梗死病史可解释心肌细胞丧失与功能障碍；在沉默型 IHD 患者中可存在无急性事件病史的梗死证据；慢性缺血可致心脏纤维化与心肌冬眠，从而在无显著梗死情况下导致严重收缩功能障碍。
心脏纤维化以心肌细胞外基质净积累为特征，是大多数心脏病理状态不可分割的组成部分。在慢性 IHD 患者中心肌梗死导致死亡心肌细胞被胶原性瘢痕替代；此外有证据显示心室纤维化重塑可响应于不引起广泛心肌细胞丧失的损伤刺激而发生。在无完成梗死的情况下，缺血性心肌病功能障碍心肌段中常见间质与血管周围胶原沉积，并与收缩储备呈负相关。在小鼠中短时间（15 分钟）重复性心肌缺血与再灌注可诱导以间质胶原沉积为特征但无广泛心肌细胞死亡的缺血性纤维化心肌病；该心肌病的发生先于趋化因子介导的炎症反应，而该反应对纤维化过程至关重要。慢性 IHD 患者冠状动脉旁路手术中所取功能障碍但非梗死心肌段的活检样本中，功能恢复段纤维化较少但表现出更强烈的炎症反应，而不可逆功能障碍段炎症减弱、胶原沉积增强——这些发现提示在慢性 IHD 患者中不触发心肌细胞死亡的短暂缺血（如发作性运动性心绞痛或沉默性缺血）可能通过早期但瞬时的炎症反应的激活诱导纤维化；从炎症向纤维化的转化可能涉及 TGF-β 信号的激活。
冬眠心肌是指慢性 IHD 中持续存在但通过血运重建可逆的区域收缩功能障碍，在慢性 IHD 患者的临床管理中尤其重要。识别这些患者的冬眠节段具有最高优先级——成功的血运重建后可出现功能恢复。由于冬眠心肌是在临床实践中通过结局相关标准识别的，其病理生理学基础可能因临床背景而复杂多变——这使发展可重复且临床相关的冬眠动物模型尤其具有挑战性。原始假说认为慢性低灌注导致心肌细胞代谢活动保护性下调以匹配减少的血供，从而最小化能量需求并防止不可逆损伤。然而在其他病例中可观察到严重功能障碍与真正冬眠而无显著血流量减少；为解释这些观察，一种替代机制被提出——冬眠可能源于慢性 IHD 患者因冠脉血流储备受损而常见的反复缺血/再灌注发作所致的持续性收缩功能抑制。无论潜在病理生理如何，冬眠心肌的标志是通过增加葡萄糖摄取维持存活力的代谢适应；除这些代谢调整外还可观察到心肌细胞基因组谱的改变，导致存活通路的激活。
本章个人批注
本章篇幅极长且组织密集，跨越缺血性心脏病从基础病理生理到临床治疗策略的几乎全部主要方面，可视为上一节（ch35 肥大）与下一节（ch37 心力衰竭）之间的桥梁。Steenbergen/Frangogiannis 双作者组合体现了"基础科学家 + 转化医学者"的搭配：Steenbergen（Johns Hopkins 病理）负责缺血-再灌注损伤的细胞与亚细胞层面（代谢、离子、坏死波前），Frangogiannis（Albert Einstein 心脏修复实验室）则承担梗死后炎症与修复的细胞与分子机制。这种结构本身就反映了现代 IHD 研究的两个核心问题：细胞死亡的机制（坏死 vs 凋亡 vs 自噬 vs 顿抑）以及瘢痕形成的机制（炎症 vs 纤维化 vs 重塑）。
本书其他章节（ch28 心肌保护、ch30 自噬、ch31 程序性细胞死亡、ch32 Wnt/Notch）与本章存在大量交叉但呈现明显不同的视角：ch28 主要关注外源性干预（IPC、postconditioning、adenosine、气体递质、抗氧化剂）如何减少缺血-再灌注损伤，本章则主要把缺血作为"自然状态"讨论其内在病理生理；ch31 详细展开程序性细胞死亡的多通路机制，本章仅在 36.6 给出梗死期细胞死亡类型的相对意义概述。这种分工合理但可能让读者在交叉点上有信息冗余之感。
我对本章"信号-细胞-基质"三层组织的清晰度印象深刻。Frangogiannis 在 36.8-36.10 用三个层次（信号层面→细胞层面→基质层面）系统展开"从炎症到纤维化"的转化，并把 TGF-β 定位为"主开关"——但作者也坦承 TGF-β 信号在早期抑制反而加重扩张和炎症，提示这一"主开关"假说仍有重要的时相依赖性。另一个引人深思的观察是 RAAS 与 TGF-β 之间的级联耦合：血管紧张素 II 通过 AT1 受体既直接刺激成纤维细胞增殖与基质合成，又通过刺激 TGF-β 表达间接促成纤维化，提示抗 RAAS 治疗（如 ACEI、ARB）改善重塑的机制可能至少部分独立于血流动力学效应。
值得注意的是本章中关于冬眠心肌的论述承认其病理生理学仍未被完全理解（"可能因临床背景而复杂多变"），这种坦诚反映了 IHD 慢性期的临床复杂性。
与上下章的衔接（一段话）
本章是 ch35 病理性心肌肥大之后、ch37 心力衰竭的病理生理学之前的承上启下章节。ch35 集中在生物力学应激触发的心肌细胞肥大与失适应信号通路（钙调磷酸酶-NFAT、染色质重塑、MAPK、GPCR），ch36 则将焦点从"过度负荷"切换到"供血不足"，系统展示 IHD 的细胞-亚细胞病理生理（缺血-再灌注损伤的代谢、离子与电生理后果、坏死波前）、梗死后的炎症-修复-纤维化-重塑多阶段级联、以及急慢性 IHD 的治疗策略。ch37 将进一步展开 IHD 与其他病因共同导致的心力衰竭临床综合征，并系统讨论代偿-失代偿转变的分子机制。本章讨论的 RAAS 激活（36.14）与 TGF-β 介导纤维化（36.10、36.13）将在 ch37 中作为 HF 进展的重要驱动因素被进一步展开；本章提及的梗死后 MMP 激活与基质降解（36.12、36.13）也将在 ch37 心室重塑讨论中再次出现；本章关于程序性细胞死亡在梗死期的相对意义（36.6）则与 ch31 的系统阐述互为补充。