第 29 章：心肌纤维化的细胞与分子决定因素（Cardiac Fibrosis: Cellular and Molecular Determinants）

29.1 引言（Introduction）

心脏是结缔组织与多种心肌细胞类型共同构成的动态结构。在健康与病变心脏中，非心肌细胞群（包括内皮细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞与成纤维细胞）虽不直接产生收缩力，却同样是心肌的重要细胞组成成分。心肌成纤维细胞（cardiac fibroblasts, CFs）数量上超过心肌细胞约三倍，是保证结构支撑、维持均匀收缩性以及维持细胞外基质（extracellular matrix, ECM）稳态的关键细胞。ECM 稳态依赖于胶原、弹性蛋白等结缔组织蛋白的合成与分泌，同时由特异性蛋白酶介导降解，二者形成动态平衡。一旦 ECM 稳态被打破，心脏将经历时空性的重构事件，最严重时可发展为纤维化——一种以纤维结缔组织过度堆积为特征的病理状态。在心脏中，纤维化可由衰老、特定药物暴露或心肌梗死、高血压等多种心脏病诱发，CFs 是纤维化的核心介导细胞，通过对 ECM 的过度重构发挥作用。在此过程中，CFs 分化进入一种被称为肌成纤维细胞（myofibroblasts, myoFbs）的激活态，表现出基质蛋白的高产高分泌以及细胞数目、迁移能力与收缩性的增加。其后果是心脏收缩力下降、心功能受损并最终出现不良结局。本章将综述心肌纤维化背后的细胞与分子机制、临床意义，并呈现作者实验室关于 CFs 起源多样性的最新研究。

29.2 心肌成纤维细胞的定义与组织功能（Definition, Organization, and Functions of Cardiac Fibroblasts）

成纤维细胞是一类间充质来源的细胞，笼统地定义为非血管、非上皮、非炎性的细胞。形态上，成纤维细胞呈纺锤形颗粒状，无基底膜。由于缺乏真正特异的 CF 标志物，CF 的鉴定通常依赖一组表面标志物、细胞骨架或 ECM 蛋白（Table 29.1），并联合排除其他心肌细胞群的特征性标志，例如 CD45 阳性的白细胞或 CD31 阳性的内皮细胞。

静息 CFs 分布于心脏各腔室中，是心脏 ECM 的主要生产者，为心肌细胞提供支架，确保跳动心脏中机械力的功能整合。其他主要心肌细胞群（如周细胞、内皮细胞、平滑肌细胞）局限于血管系统内，而 CFs 紧密整合于内膜肌胶原网络，以薄片状围绕心肌细胞群排列。因此，CFs 对机械、电、化学刺激高度敏感。CFs 与 ECM 的直接相互作用由整合素与胶原受体 discoidin domain receptor-2（DDR2）介导；进一步由钙黏蛋白（N-cadherin、cadherin 11）与连接蛋白（connexins）介导细胞间接触。CFs 通过 connexin40 形成间隙连接，并通过 connexin45 与心肌细胞形成间隙连接。CFs 与 ECM 的紧密关联、其细胞间与细胞内联系、以及合成和分泌多种生物活性分子的能力，使 CFs 成为心肌状态变化的主调控者。

CFs 还对电信号具有重要响应：CF 与心肌细胞之间的连接蛋白间隙连接使心肌细胞产生的电信号传递到本身非电兴奋的 CFs。由于 CFs 是电导体（具有高膜电位），可以桥接非相邻心肌细胞之间的电冲动，对心脏发育、病理反应与最佳心功能至关重要。

29.3 细胞外基质的生物活性与稳态（Bioactivity and Homeostasis of the Extracellular Matrix）

CFs 确保结缔组织的动态稳态。在生理条件下，每日 ECM 更新率约为 5%。基质蛋白合成与降解的平衡对正常心脏发育、病理反应与最佳心功能至关重要。CFs 产生多种 ECM 与重构分子，提供健康心肌所需精细稳态的结构与功能特性。在生理条件下，CFs 产生构成高分化 ECM 的大部分结构与生物活性组分。结构组分主要是弹性蛋白以及 I 型与 III 型胶原（分别占心脏总胶原的 87% 与 11%）。胶原原纤维以前胶原链形式分泌，经赖氨酰氧化酶作用完全组织并交联成螺旋，为 ECM 增加拉伸强度与弹性等重要结构特性。CFs 还产生粘连蛋白（如纤连蛋白），与基膜相关并对细胞信号传导至关重要；CFs 来源的蛋白聚糖分泌入细胞间隙兼具结构与功能角色。在 ECM 降解方面，CFs 产生大量基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs），包括胶原酶（MMP-1、-8、-13）、明胶酶（MMP-2、-9）、基质溶解酶（MMP-3、-10、-11）和一种膜型 MMP（MMP-14）。分泌的 MMPs 以 pro-MMP 形式进入胞外空间，与基质底物结合后被切割激活。MMPs 协同分解复杂的 ECM 结构；某些 ECM 切割产物（如弹性蛋白来源的 matrikines）也是具有保护性重塑作用的生物活性分子。作为防止基质过度降解的保护机制，CFs 产生内源性 MMP 抑制剂——金属蛋白酶组织抑制剂（tissue inhibitors of metalloproteinases, TIMPs；TIMP-1、-2、-3、-4），与 MMPs 的活性位点结合。MMPs 与 TIMPs 的表达均在转录水平被严格调控。

虽然 CFs 是 ECM 与重构因子最丰富的来源，但并非唯一来源。心肌细胞、内皮细胞与平滑肌细胞也是胶原与纤连蛋白的来源；白细胞与驻留免疫细胞也是 MMP 的生产者。

29.4 向肌成纤维细胞的分化（Differentiation into Myofibroblasts）

肌成纤维细胞（myoFbs）是激活并介导纤维化的 CFs，由 CFs 在化学或机械刺激下分化而来。myoFbs 相比 CFs 具有更高的 ECM 产生活性，表现为基质蛋白（尤其是胶原与纤连蛋白）的净沉积。myoFbs 还产生多种生物活性分子，包括生长因子、细胞因子与蛋白酶；并合成一组特殊的基质细胞蛋白——非结构蛋白如 thrombospondin、periostin 与 tenascin-C，这些分子通过与间质或受体结合调控重构事件。

形态上，myoFbs 与 CFs 的区别在于更显著的高尔基体与粗面内质网；myoFbs 分化还伴随多个平滑肌基因的上调，包括原肌球蛋白、transgelin、SMemb/非肌肉肌球蛋白重链 B 以及 α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）。后者与特征性应力纤维形成相关——尽管 α-SMA 同样表达于瓣膜成纤维细胞、平滑肌细胞与周细胞，但平滑肌细胞与周细胞可通过其共表达 desmin 与平滑肌肌球蛋白重链与 myoFbs 相区别。

CFs 向 myoFbs 的分化被认为是通过一种"前肌成纤维细胞"（protomyofibroblast）的中间态发生——该中间态表达 β-actin 与 γ-actin 的胞质应力纤维。机械张力与血小板源性生长因子（PDGF）促进前肌成纤维细胞的形成；进一步机械与化学信号（尤其是转化生长因子-β 即 TGF-β）最终导致完全分化的肌成纤维细胞，其特征为 α-SMA 应力纤维、高基质产量以及超成熟黏着斑。这些黏着斑构成 myoFb 与 ECM 的接口，并高表达 vinculin、paxillin 与整合素 αvβ3、α5β1。

myoFbs 在损伤心脏中持续存在，缺乏去分化或凋亡信号——这与皮肤正常伤口愈合中 myoFbs 经历凋亡相反，构成了病理性心肌纤维化的可能进展机制。

29.5 心肌成纤维细胞的起源（The Origin of Cardiac Fibroblasts）

长期以来，静息 CFs 向 myoFbs 的分化被视为纤维化的最关键细胞介导机制。然而近年研究显示，心肌纤维化中 myoFb 的起源高度异质。除静息 CFs 外，内皮细胞、心外膜间皮细胞以及骨髓来源细胞（纤维细胞、周细胞、单核细胞）均可作为 myoFbs 的来源。静息 CFs 不带任何起源印记，但成纤维细胞亚群的存在由以下事实支持：并非所有 myoFbs 均表达 FSP-1 与/或 α-SMA，尽管它们在功能上仍是 myoFb。

29.5.1 静息成纤维细胞（Resident Fibroblasts）

传统观点将静息 CFs 视为 myoFbs 的唯一来源，认为其来源于心脏器官发生过程中产生的基质细胞。CFs 数量的增加曾被假设来源于静息 CFs 在 TGF-β 等促纤维化分子作用下的增殖与分化。然而，体内研究表明病变心脏中 CFs 的增殖有限，加之命运图谱研究尚未明确静息 CFs 在心肌纤维化中的精确贡献。

29.5.2 内皮细胞（Endothelial Cells）

心肌微血管内皮细胞可通过内皮-间充质转化（endothelial-to-mesenchymal transition, EndMT）过程在纤维化过程中生成 myoFbs。EndMT 对心肌纤维化的贡献最早由小鼠压力过载诱导纤维化模型中内皮细胞的命运图谱研究评估，估计 27–35% 的 myoFbs 来源于 EndMT。进一步研究指出，EndMT 起源于微血管床中的内皮细胞遭遇促纤维化信号时逐步失去内皮特征、获得间充质表型并增加细胞运动性；之后迁移入心肌，并最终分化为活性 myoFbs。EndMT 也是肾脏纤维化的重要贡献者，并已被牵涉至癌症进展。

29.5.3 心外膜间皮细胞（Epicardial Mesothelial Cells）

除在心脏发育中形成房室通道外，EndMT 似乎并不贡献于心肌静息 Fbs 的形成。与此相反，上皮-间充质转化（epithelial-to-mesenchymal transition, EMT）是心脏器官发生过程中 CF 形成的主要驱动机制——发育期间，心外膜（间皮）细胞经 EMT 形成 CFs 与心肌其他间充质细胞，并在房室环 EMT 中使房室绝缘。越来越多的研究支持成年纤维化心脏中 EMT 也可由心外膜间皮细胞贡献 myoFb 池，由促纤维化刺激激活，使其丧失间皮特征并迁移入心肌。在胚胎心中具有血管或心肌分化潜能的心外膜细胞，在纤维化心脏的微环境下很可能倾向于 myoFb 分化。EMT 也是肺、肝、肾等器官纤维化的重要贡献者。

29.5.4 骨髓来源细胞（Bone Marrow-Derived Cells）

除心脏静息细胞外，纤维化中一部分 myoFb 可来源于骨髓来源细胞，包括纤维细胞、周细胞与单核细胞。纤维细胞是循环的过渡性细胞，可产生胶原类物质，但仍表达 CD45 白细胞标志及祖细胞标志如 CD13 与 CD34。循环单核细胞与血管周围周细胞也可分化为骨髓来源的 myoFbs，周细胞在心肌梗死中估计可贡献多达 10% 的 myoFbs。骨髓来源细胞还参与肺、肝、肾等器官纤维化。myoFbs 在各器官纤维化中可由相同来源、并且部分机制与器官发生中保守，提示治疗学进展将依赖于阐明心肌纤维化中各 myoFb 亚群的特征与机制。

29.6 心肌重构的阶段与双重作用（The Phases of Cardiac Remodeling and the Dual Role of Inflammation）

心肌纤维化本质上是心肌重构级联的失适应终点。这些级联由 ECM、免疫细胞或心肌细胞产生的机械、化学或电应激信号所启动。随着 CFs 感受 ECM 变化，损伤信号通过自分泌与旁分泌分子的分泌被放大。因此，CFs 是重构的主要决定因素。尽管重构过程是对分子损伤信号的适应性反应，但最终可因促纤维化信号偏倚以及 myoFb 活性缺乏衰减而转变为失适应。初始损伤或应激信号可能差异显著，但纤维化一般以两种形式发展：心肌细胞死亡后的"替代纤维化"（如梗死）以及继发于非损伤部位的"反应性纤维化"（如高血压）。反应性纤维化又称间质和/或血管周围纤维化，后者指血管周围纤维化导致氧供受限。

重构响应损伤信号经历三个相互联系的阶段：炎症、肉芽组织形成与瘢痕形成。炎症阶段紧随初始止血阶段，导致免疫细胞浸润。这由 IL-1β、IL-6 与 TNF-α 等先天性促炎分子快速启动并放大。心衰患者循环中炎症介质水平升高，这些介质与 CFs 在体内的相互作用仍了解不足；但 CFs 可响应机械应激、缺氧、其他细胞因子或激素（如血管紧张素 AngII 和 β-肾上腺素能受体刺激）而快速产生 IL-1β 与 TNF-α，通过正反馈放大炎症。促炎胞外环境促进 CFs 增加 MMP 分泌，导致 ECM 降解、有利更多免疫细胞（中性粒细胞与巨噬细胞）浸润。这又介导肉芽组织形成阶段——坏死心肌细胞与细胞碎片被吞噬，CFs 通过趋化被招募至损伤区。IL-10 与 TGF-β 等抗炎介质产量增加可能是炎症衰减的驱动力。除炎症细胞因子外，CFs 产生生长因子、前列腺素与一氧化氮——这些可能进一步促进心肌细胞死亡。由于 ECM 中生物活性分子的组成，CFs 将经历 myoFb 分化，由此启动基质净沉积，同时 MMP 活性降低、TIMP 活性增加。除 ECM 重构外，CFs 可通过分泌成纤维细胞生长因子（FGFs）与血管内皮生长因子（VEGF）等促血管生成生长因子，以及 PDGF 与结缔组织生长因子（CTGF）等抗血管生成因子，双向调控损伤心肌的血管生成。顺序且可区分的重构阶段概念主要适用于修复性纤维化，而反应性纤维化可能由相互交织的机制驱动。

炎症在心肌重构中的作用远超过免疫细胞浸润、放大与肉芽组织形成促进，还产生可溶性促纤维化因子，作为纤维化的开关。这种程序化很可能源自细胞介导的免疫反应。T 辅助淋巴细胞（Th）亚群的存在与组成可显著影响重构结局：Th1 细胞产生如干扰素-γ（IFN-γ）等促进炎症与 MMP 激活的细胞因子，而 Th2 细胞产生如 IL-13 等增加胶原合成的可溶性促纤维化因子。Th1 细胞反应在重构级联早期发生，而 Th2 反应在促纤维化后期发生。然而其他 Th 亚群也可能微调反应：调节性 T 细胞似乎通过抑制炎症限制心肌纤维化，但 Th17 亚群产生的 IL-17 促进了 myoFbs 中的胶原合成。Th 极化对纤维化的影响在年龄相关性心肌纤维化中尤为明显——这是一种老年人常见疾病，可能源于老化心脏中 Th2 偏倚的一般倾向，从而介导单核细胞向 myoFb 的分化。巨噬细胞也可被经典激活为高度促炎的 M1 巨噬细胞（由 IFN-γ 激活）或被 IL-13 替代激活为促纤维化的 M2 巨噬细胞。除细胞编程外，具有双重角色的可溶性因子也可能促成炎症与纤维化之间的协同界面——TNF-α 由炎症细胞与 CFs 自身产生，可发挥促炎作用，并通过诱导 CF 上 AngII 受体表达促进促纤维化信号。

29.7 自分泌与旁分泌促纤维化因子（Autocrine and Paracrine Pro-Fibrotic Factors）

使心肌重构事件难以解析的事实是：除作为旁分泌生长因子与趋化因子的来源外，CFs 也响应来自 ECM 的激素、生长因子、细胞因子与机械力，从而形成广泛的反馈环路。此外，生物活性分子可能对不同心肌细胞群施加不同效应。因此，重构期间的信号级联涵盖多种通路——toll 样受体通路、补体级联、NF-κB 激活、Stat 通路、Smad 信号以及 Wnt 信号。机械力是普遍存在的重构激活因子。ECM 是精细的牵张敏感网络。机械力通过整合素、离子通道与第二信使反应转导至 CFs，从而增加胶原等 ECM 组分的基因表达。机械力还可能导致 CFs 释放体液因子，进一步诱导心肌细胞肥大。ECM 渐进合成与沉积可被视为一种自分泌事件，导致更多机械力的转导。

主要由 CFs 产生的 TGF-β 是心肌纤维化中良好表征且效力强大的自分泌/旁分泌介质，主要通过 Smad 依赖性通路信号传导，功能上促进 myoFb 分化、胶原生成与运动，同时抑制 ECM 降解。

AngII 是心肌重构的多效效应激素，兼有炎症与直接纤维化效应。AngII 是循环肾素-血管紧张素系统（RAS）的一部分，其中血管紧张素原被转化为 AngI 再经血管紧张素转化酶（ACE）转化为 AngII。CFs 响应机械牵张等刺激产生血管紧张素原与 ACE，因此是心脏中 AngII 的局部生产者。CFs 通过 AngII 1 型受体响应 AngII，增加胶原、纤连蛋白与层粘连蛋白合成，并减弱 MMP 活性。重要的是，AngII 激活 CFs 中 TGF-β 的表达与分泌，以及其他重要重构介导因子如 IL-6、TNF-α 与内皮素-1（ET-1）。

ET-1 由 myoFbs 与内皮细胞产生。在 myoFbs 中，ET-1 是 JNK 依赖性 TGF-β 信号与 ERK 依赖性 AngII 信号的下游产物。ET-1 通过与 ET 受体 A 和 B 亚型结合，对 myoFbs 发挥自分泌与旁泌作用，进一步增强 ECM 产量与 myoFb 分化，同时降低 MMP 活性。在心肌细胞中 ET-1 主要通过 ET A 受体亚型促进肥大。

儿茶酚胺（肾上腺素与去甲肾上腺素）在心肌纤维化中升高，保证代偿性收缩力，但也通过 β1-AR 亚型导致心肌细胞死亡。在 CFs 中，儿茶酚胺主要与 β2-AR 亚型相互作用，从而促进 myoFb 分化并增加 AngII、ET-1 与利钠肽的产生。心肌纤维化中自分泌/旁分泌效应物还包括腺苷、Krüppel 样因子、核因子与激活蛋白-1 等生物活性分子，但由于功能上相互依赖的纤维化介质众多，其在体内的协同与拮抗结局仍难以单独解析。

29.8 心肌纤维化的临床表现（Clinical Manifestations of Cardiac Fibrosis）

临床上心肌纤维化首先通过心脏形状、大小与功能的变化识别。由于 myoFbs 的 ECM 过度沉积，心室壁僵硬化，收缩与舒张功能均可能受损。除 myoFbs 分泌的结缔组织外，病变心脏结构也由代偿性心肌细胞肥大与细胞死亡决定，尤其见于左室肥大。基质蛋白分隔心肌细胞连接导致心脏传导性差。纤维化区域中氧与营养物质的血管供应也降低，进一步加重重构。

29.8.1 心肌梗死（Myocardial Infarction）

心肌梗死介导修复驱动的反应，其中结缔组织瘢痕取代心肌细胞损失。这由临时性纤维蛋白基质的形成驱动，临时支架支持侵袭的炎症细胞与 CFs。这些临时支架最终被降解，瘢痕由 ECM 蛋白形成，可占梗死面积多达 80%。大体上损伤区初始扩张，随重构与纤维化进展，梗死区变薄。随时间推移，心脏由椭球形变为更球形，壁变薄。初始阶段，梗死中凋亡与主要为坏死的心肌细胞为免疫细胞与 CFs 吸引至梗死边缘提供信号。炎症阶段一般在 1 小时至 4 天内启动，但 MMPs 的基质降解可在梗死后 15–30 分钟即可全身检测到。基质降解可通过产生基质片段（如 matrikines）以及 TNF-α 的蛋白水解激活来增强炎症，但 MMPs 也可通过截短与蛋白水解负调控趋化因子活性。CFs/myoFbs 向梗死区的吸引由 frizzled-2 蛋白的临时上调所介导。除 AngII 与 TGF-β 等促纤维化效应物外，缺氧也是心肌梗死中 myoFb 分化的驱动因素，表现为胶原合成增加以及促炎 TNF-α 与促血管生成 VEGF 的释放。此外在再灌注心脏中，从缺氧回到常氧将促进 myoFb 分化。myoFbs 介导持续的伤口收缩，由 AngII 等体液因素控制。myoFbs 可在愈合的梗死中持续长达 20 年，可能确保 ECM 维持并保护跳动心脏免受反复应激。然而部分 myoFbs 将通过 Fas 或 TGF-β 介导的机制经历凋亡。在与梗死相关的心肌纤维化中，梗死区最初的适应性替代纤维化最终可能变为失适应，并在远离初始损伤的区域观察到伴随交联增加的 I 型胶原沉积。这种反应性纤维化可促成心衰的发展，并与损伤部位相关的不利事件（如壁变薄与梗死面积增加）共同作用。心脏破裂是心肌梗死的致命后果，由早期重构中过度基质降解引起，可能伴有后期结缔组织产生延迟或受损。实验上，心肌梗死的许多机制方面已通过左室冷冻治疗小鼠模型或更准确生理相关地通过左前降支结扎的小鼠模型进行研究。

29.8.2 压力与容量超负荷（Pressure and Volume Overload）

表现为压力超负荷的心脏疾病包括高血压性心脏病与主动脉瓣狭窄。压力超负荷通过左室壁增厚介导肥大且心腔大小增加有限，而容量超负荷（瓣膜返流）则壁厚正常但心腔增大。高血压中心肌纤维化由血流动力学（压力超负荷）与炎症和重构级联联合介导。后者可能涉及 AngII 与 TGF-β 等经典促纤维化介质。然而尽管心肌梗死的炎症阶段由补体系统与 toll 样受体信号等先天性机制高度调控，适应性免疫在高血压中是主要参与者。因此 T 细胞介导的反应以及 IL-6 与 IL-17 等细胞因子是高血压与修复性纤维化的主要驱动因素。高血压性心脏病中纤维化程度可变。在轻症条件下，胶原沉积增加且心肌细胞肥大时 ECM 结构得以保留；重症病例则表现为广泛的心肌细胞肥大与细胞死亡，以及增加且紊乱的 ECM，甚至部分替代纤维化。实验上，高血压引起的心肌纤维化广泛在啮齿动物模型中通过胸部束缚或化学诱导（如 AngII 或醛固酮输注）进行研究。

29.8.3 心律失常与心房纤维化（Arrhythmias and Atrial Fibrosis）

心肌纤维化导致心肌心律失常（冲动传导不均一），这是由心肌细胞电生理改变与 ECM 组成变化所致。然而 myoFbs 也可直接促进心律失常，因为 myoFbs 通过间隙连接与心肌细胞耦合。这种耦合导致缓慢传导，因为心肌细胞被 myoFbs 部分去极化。此外由于 myoFbs 在梗死边缘区丰富，可能发生心肌细胞的关键性去极化。myoFbs 还可能通过被动传导兴奋性电流促进心律失常。心房纤维化是心律失常的特殊触发因素，因为约 75% 的心房纤维化患者患有心律失常。心房纤维化与心室纤维化类似——心房响应炎症与促纤维化触发因素经历电与结构重构。此外心房纤维化的特征是所谓的收缩重构，表现为心房扩张与收缩力降低。

29.8.4 心肌病与炎症性心脏病（Cardiomyopathies and Inflammatory Heart Diseases）

心肌炎症由自身免疫反应或如柯萨奇、腺或细小病毒等感染引发。活动性炎症（心肌炎）可进展为扩张型心肌病——这是由大量免疫与其他造血细胞浸润引起的慢性炎症。扩张型心肌病的持续与过度炎症信号（包括强先天性免疫与适应性免疫反应）不断触发左室重构，纤维化最终可导致心衰。

29.8.5 心衰（Heart Failure in General）

心衰是心肌替代和/或反应性纤维化的普遍终点。心衰的死亡率在 5 年时约为 50%，对心肌梗死患者，6 年后 22% 男性与 46% 女性患者发生心衰。心衰严重度与进展在不同个体中差异显著，反映多基因与环境因素（如年龄、肥胖、糖尿病与药物使用）。因此心衰的转录组与蛋白组分析产生的临床可应用数据有限。

29.9 心肌纤维化的治疗（Treatment of Cardiac Fibrosis）

目前没有有效针对并治疗心肌纤维化的方法。这可能反映了疾病机制的多因素性与未充分理解。当前治疗旨在抑制由过度电与生化重构引起的症状，而未来治疗越来越聚焦于将瘢痕机制重定向为再生性或纤维化衰减性机制。

当前基于药物的心肌纤维化治疗主要是多效性药物。由于 ECM 的生化微环境是纤维化发展的控制因素，炎症与/或纤维化激素和细胞因子已成为药物靶向的对象。激素靶向方面，由于 AngII 是重构的主要激活因子，血管紧张素受体阻滞剂与 ACE 抑制剂已用于高血压治疗，但也用于心衰与急性心肌梗死治疗。除降低血压外，血管紧张素受体阻滞剂与 ACE 抑制剂还通过减少心肌 myoFb 数量缓解纤维化。ET-1 也是心肌纤维化中强效的促纤维化激素，已开发针对 ET A 和 B 受体亚型的受体拮抗剂。双重血管紧张素与内皮素受体拮抗剂治疗有益于高血压，尽管单独 ET-1 靶向未能使心肌梗死与心衰受益。β 受体阻滞剂通过抑制 β-AR 拮抗儿茶酚胺的促纤维化效应；因此 β 受体阻滞剂是高血压、心律失常与轻中重度心衰中使用的药物。β 受体阻滞剂可对表达 β1-AR 亚型的心肌细胞与表达 β2-AR 亚型的 CFs 发挥正面效应。醛固酮也是心肌中的促纤维化激素，但可能是次级效应物，因为其诱导依赖于 ET-1 或 AngII。然而醛固酮拮抗剂可能通过减少其对心肌纤维化中 CF 活性的影响而改善心衰。

他汀类主要作为降胆固醇药物使用，但也通过抑制小 GTPase 异戊烯化减弱炎症信号来减少心肌纤维化。他汀类还通过抑制 myoFb 分化、迁移与 MMP-9 分泌发挥直接抗纤维化效应。

过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）-γ 激动剂（如噻唑烷二酮类）是心脏保护药物，可在梗死与高血压等心脏病中减少纤维化。PPAR-γ 在 CFs 经历 myoFb 分化时上调，噻唑烷二酮类结合可减少 ECM 合成而非应力纤维形成。噻唑烷二酮类也可能具有 PPAR-γ 非依赖性机制。已有对心脏健康不良影响的报道。

ECM 中的多种可溶性因子在心肌纤维化中起关键协调作用，因此被提议为潜在药物靶点。由于促炎与促纤维化细胞因子在重构级联中起核心调控作用，细胞因子疗法已被测试用于心肌纤维化治疗。然而通过抗体或受体抑制剂对 TNF-α、IFN-γ 与 TGF-β 等强效细胞因子的全身性靶向一直具有挑战性，可能源于这些细胞因子在健康器官中的多效性。此外针对一组较大生长因子（如基质细胞蛋白 CTGF 与无处不在的生长因子家族 PDGFs）的假定药物正在测试中，因为这些因子正日益被视为在纤维化进展多个水平上起作用的核心促纤维化介质。MMPs 也被视为心肌纤维化的药物靶点，因为 MMP 调控在早期重构中通过活性增加参与基质降解，在后期重构中通过活性下降参与基质净沉积。尽管心肌梗死中 MMP 抑制并不有效，MMP2 靶向可能减少 AngII 介导的高血压，因为 MMP2 活性可能既是高血压纤维化的因也是果。

由于纤维化介导电去耦，并最终促成心律失常，药物治疗的替代方案是植入式心律转复除颤器（ICDs），可提供给射血分数低于 35% 的患者。ICD 的使用不局限于慢性心脏病治疗：高危患者心肌梗死后，心室起搏可降低局部壁应力，从而减少重构。然而尽管心律失常性死亡减少，引入 ICD 后非心律失常性死亡增加。

针对心肌纤维化的有效药物开发受限于 CF 生物学中许多尚未解决的问题，如 myoFb 起源、纤维化进展的分子机制以及心脏各细胞群之间的细胞间关系。未来心肌纤维化药物的开发进展有待这些问题的阐明。然而新的治疗策略与新药类型也正在涌现。

梗死心脏的细胞疗法被提议为促进心肌再生的新方法，从而规避默认修复驱动的纤维化过程。由于内源性再生潜能较弱且随年龄快速下降，概念是将体外扩增的心脏祖细胞——来源于胚胎干细胞、内源性心脏祖细胞或由成纤维细胞重编程获得的多能干细胞——移植入损伤部位。也有报道移植分化心肌细胞或甚至成纤维细胞与内皮细胞片移植可改善心脏再生与修复。尽管临床试验正在进行且已有正面效果报道，但心肌细胞治疗领域面临若干挑战，包括生成足够数量与质量的细胞以及在损伤部位实现充分移植。

基因工程细胞可能改善细胞治疗中的移植与总体伤口愈合。最近在小鼠纤维化模型中进行的研究显示，分泌卷曲相关蛋白 2（SFRP2）与糖原合成酶 3β（GSK3β）过表达的骨髓来源干细胞通过改善心肌细胞分化与血管生成改善梗死后伤口愈合。CFs 本身由于易于体外扩增与移植前基因转导，也被提议为损伤心脏的潜在基因载体。然而 CF 基因治疗的正面结果尚未出现。

微小 RNA（miRNAs）是一类普遍且多样的约 22 核苷酸非编码 RNA，通过结合并去稳定化特定靶 mRNA 起到内源性翻译调控因子的作用。差异性 miRNA 表达已在心脏发育与多种心脏病中被广泛识别，提示 miRNAs 具有潜在治疗作用。在小鼠心肌纤维化模型中，miR-30 与 miR-133 下调减少了对各自靶 CTGF 的抑制，而 miR-29 与尤其是 miR-21 通过靶向 ECM 蛋白与各种抗纤维化转录因子调节心脏的反应性与修复性纤维化。尽管这些 miRNAs 作为心肌纤维化的新型与有前景的药物靶点，如何有效与特异地递送至病变心脏可能是一个临床关注点。

29.10 结论（Conclusion）

综上，心肌纤维化是一种普遍的心脏结缔组织疾病，其中 myoFbs 作为感受器、放大器与 ECM 产生者发挥关键作用。尽管心肌纤维化中部分单一效应物与部分级联已被阐明，但不同 myoFb 亚群之间的复杂相互作用，以及各种化学、机械、电信号的功能整合仍有待确定。细胞间关系——例如内皮细胞、心肌细胞与 myoFbs 之间的关系——在重构级联中仍然不清楚。随着分子医学的科学进步，转化研究可能为心肌纤维化患者的治疗铺平道路。

本章个人批注

Brønnum/Kalluri 这篇 ch29 是典型的"机制综述+综述作者实验数据汇总"型章节，与前面的 Lefer/Bolli 综述互补——后者侧重细胞死亡（凋亡/坏死/自噬）背景下的损伤与治疗干预，前者则专注于 CFs 作为非心肌细胞群在纤维化中的核心地位。两个章节都将"myoFbs 由 CFs 分化而来"作为基础概念，但 ch29 明确指出这一概念已被新近命运图谱研究挑战——EndMT、EMT 与骨髓来源细胞均可贡献 myoFb 池，这构成了对 ch7-12 反复提及"CFs 是心脏 ECM 主要产生者"图景的有意义更新。

我对作者特别强调的三个事实最感兴趣：(1) myoFbs 在梗死后可持续长达 20 年（与皮肤伤口愈合中 myoFbs 经历凋亡相反），这提示纤维化是慢性、进行性的，"修复"实际上是病理性"重塑"；(2) PPAR-γ 激动剂（噻唑烷二酮类）在 ch29 中既列为"减少 ECM 合成"的心脏保护剂，又承认其有"对心脏健康的不良影响"（PROactive 05 试验中吡格列酮增加既往心梗患者再发心梗）——这种多效/反效果的描述与 ch24（运动）和 ch23（抗氧化治疗）的内在矛盾如出一辙；(3) 他汀类不仅降脂，还通过抑制小 GTPase 异戊烯化减弱炎症，并通过抑制 MMP-9 分泌发挥直接抗纤维化效应——这是抗纤维化治疗中跨疾病的"老药新用"机制。

与 ch28 心肌保护章对照：ch28 关注的是"减少 I/R 损伤"，ch29 关注的是"减少损伤后的纤维化重塑"。两者在分子层面接续——ch28 详细讨论了 TGF-β、AngII 作为促纤维化介导因子的角色，ch29 进一步将 TGF-β 与 AngII 嵌入自分泌/旁分泌反馈环路与 Th1/Th2 极化的免疫学背景中，扩展了纤维化的免疫学维度（NF-κB、STAT、Smad、Wnt 等信号级联）。一个值得思考的连接是：ch26 微小 RNA 章已涉及 miR-21、miR-29、miR-30、miR-133 等促纤维化/抗纤维化 miRNA，而 ch29 在治疗展望部分独立提及这些相同 miRNA 作为治疗靶点，提示 miRNA 调控纤维化是当前一个独立研究轴。

读完 ch29 后有一个未解的问题：作者声称"myoFbs 在梗死中可存在 20 年"，但也提到"部分 myoFbs 将通过 Fas 或 TGF-β 介导机制经历凋亡"——这种 myoFb 持续性与凋亡之间的定量平衡（如 20 年后残留比例）是否明确？以及在不同病因（替代纤维化 vs 反应性纤维化）中 myoFb 持续时间是否有差异？这些问题没有在源文中清晰回答。

与上下章的衔接（一段话）

在第 28 章（心肌保护：Lefer/Bolli）系统讨论了 I/R 损伤与细胞死亡（凋亡、坏死、自噬）以及一系列保护性干预（IPC、postconditioning、adenosine、NO/CO/H2S gasotransmitters、antioxidants、mitochondria-RISK）之后，第 29 章将焦点从"急性损伤中的细胞死亡"转向"损伤后的间质重构"——心肌纤维化在概念上承接了 ch28 中关于 AngII、TGF-β、ROS、cytokines（如 IL-6、TNF-α）等促纤维化介导因子的提及，并将这些分子置于 CF/myofibroblast 中心论的细胞学框架中进一步展开。位置上看，ch29 紧接 ch28 的"心脏保护性干预"主题，过渡到慢性重构过程——这一顺序符合心脏病理生理学从急性事件（梗死、I/R）→ 急性保护（IPC/postconditioning）→ 慢性纤维化重塑的自然时间线，也与第 30 章（自噬：心脏生理与疾病）以及第 31 章（程序性心肌细胞死亡：心脏病）形成"细胞水平死亡/存活平衡"的连续谱——ch29 关注的是 ECM 与非心肌细胞群，而 ch30-31 将回到心肌细胞本身的程序性事件。