第 20 章：适应与反应——心肌神经支配与神经控制（Adaption and Responses: Myocardial Innervations and Neural Control）
20.1 引言（Introduction）
作者 Herring 与 Paterson 在本章开篇即指出，静息心率（通常 60–70 bpm）由窦房结固有的自律性（约 90 bpm）与迷走张力共同决定；副交感和交感神经系统对心脏的紧张性活动来源于中枢神经系统，但在运动预期与运动过程中会被高级皮质下中枢所调节。从脑干传入的反馈来自心肺压力感受器、动脉化学感受器，以及来自工作肌肉的传入感觉纤维激活；交感与副交感两条传出支不仅在脑干内部相互调制，还可在胸腔内与心内神经丛（如图 20.1 所示）以及在心肌细胞第二信使水平产生相互作用，由此共同调控心脏的收缩、舒张、房室传导与心率。本章为读者系统整理了从大脑皮层到心肌细胞的"心脏神经控制"分层结构。运动时对工作肌肉的血流供应由两条相互作用的通路协同完成：一是来自高位中枢的"前馈性中枢指令"（anticipatory central command），二是来自运动肌肉本身的外周反馈。从高位脑区下行的信号最早由 Krogh 与 Lindhard 在 1913 年称为"皮层辐射"（cortical irradiation），后被改称为"中枢指令"（central command）；其强度与个体对运动的主观努力感受相关、与实际负荷或力的产生无关，由此提供一种"前馈"性预期反应，推测依据是过去类似运动中形成的主观与下意识经验。已有假说认为，运动中的中枢指令实际上涉及两个相互独立网络的同时激活——一个是中枢运动控制网络，一个是中枢心血管控制网络。证据来自人类在催眠暗示下"想象运动"的实验：受试者可在无实际运动输出的前提下复制心肺反应的部分特征；功能性脑成像所识别的相关神经结构包括脑岛皮层、扣带回以及背外侧前额叶皮层。另一种方法是利用那些因帕金森病、运动障碍或慢性疼痛而接受深部脑刺激电极植入的受试者，在运动预期（"解耦"肌肉反馈）过程中记录局部场电位，同时记录他们被刺激时的心血管参数；这些实验已识别出背侧中脑导水管周围灰质（dorsal PAG）等参与中枢指令的皮质下核团——其活动在运动预期时增加，而下丘脑底核（subthalamic nucleus）活动则下降。刺激背侧 PAG 可使心率与血压升高，刺激腹侧 PAG 则导致低血压；刺激丘脑与下丘脑底核也可诱发心率与血压的轻度升高。肌肉的"加压反射"（pressor reflex）则基于实际所做功与所接收血供的对比，为动脉血压的自主控制提供重要的外周反馈；该反射在单次运动期间发挥关键作用，但也可能为后续运动持续校准前馈控制提供基线。在人类中，背侧 PAG 的激活出现在加压反射的刺激过程中，且其反应呈"运动强度依赖性"分级；同样的场电位变化并未出现在下丘脑底核或感觉丘脑中，提示 PAG 可能是中枢指令与外周反馈的重要整合位点。Figure 20.2 概括了影响延髓心血管中枢的皮层与皮质下主要结构。
20.2 脑干自主神经功能的调节（Regulation of brainstem autonomic function）
经典的脑干自主神经流出学说认为其仅仅响应外周动脉与心肺压力感受器以及化学感受器的传入变化，并通过交感与副交感两条传出支对抗循环扰动，以维持静息状态下充分的动脉血压与器官灌注。然而在面对运动这样的生理挑战时，到达心脏的交感驱动必须相应增加；伴随这一变化，动脉压力反射需要被"重置"（reset）到一个更高的工作压力点，从而允许心率与平均动脉压的同步上升，以维持对工作肌肉的充分灌注。来自脑干以上的高位中枢可通过向延髓的输入驱动自主神经流出，并在运动开始时对压力反射进行重置。Figure 20.2 同时说明了外周动脉与心肺压力感受器对延髓核团的输入如何改变到达心脏的交感和副交感传出。
20.3 心肌神经支配（一）：从脑干到器官的传出副交感支配（Myocardial innervations from brainstem to organ: efferent parasympathetic innervation）
动脉压力反射可通过延髓的孤束核（NTS）——经抑制性 GABA 能中间神经元与疑核（nucleus ambiguous）及迷走神经背核（dorsal motor nuclei）的节前迷走输出通信——改变迷走活性。动脉化学感受器也可兴奋节前迷走活动，而肺牵张感受器与中枢呼吸神经元则在吸气时抑制之。大多数节前神经元显示出相位性去极化（响应心动周期）以及在吸气时出现的较长超极化；后者能"门控"其整体活动，可能正是呼吸性窦性心律失常的成因。有一小群节前迷走神经元可呈紧张性放电，并直接响应传入信号而无需呼吸门控。节前迷走纤维经左右迷走神经行走，与节后神经元形成突触；这些节后神经元主要集中于三处脂肪垫中：第一处位于上腔静脉与主动脉根部之间，大部分传出纤维经此通行；第二处位于右肺静脉-心房交界附近，发出节后纤维到窦房结；第三处位于下腔静脉与左心房交界处，发出节后纤维到房室结。这些脂肪垫同时还容纳交感神经纤维、传入神经元以及相互连接的局部回路神经元，共同形成心外膜神经丛这一复杂网络；该丛最近被进一步细分为七个神经亚丛（subplexi），依据其解剖位置和选择性心肌支配关系进行区分（图 20.3）：右心房由两个亚丛支配、左心房由三个、右心室一个、左心室两个。在成体动物的心脏神经节中，按电生理特性、所接收突触输入与形态学特征已识别出三类神经元：S 型（synaptic）/ I 型神经元——接受局部兴奋性突触输入；II 型主细胞（principal cells）——接受来自迷走的直接强兴奋性传出投射；以及 P 型（pacemaker-like）神经元——不接受突触输入，但可被逆向激活。这两亚类 II 型神经元分别呈多极与"假单极/双极"的形态——后者类似初级传入神经元。Thomas Willis 在 17 世纪首次描述迷走神经为"wandering nerves"并指出其心脏投射；Weber 与 Weber 在 1840 年代首次观察到右侧迷走神经刺激可减慢心率。右迷走主要支配窦房结、左迷走主要支配房室结，但两者间存在一定程度的"交叉支配"；人类左心室与室间隔的心内膜下层也存在迷走神经支配。功能上，迷走刺激可在心率不变的情况下产生负性变力效应。迷走刺激的效应可被阿托品阻断、被毒蕈碱模拟，强烈提示迷走释放的是化学神经递质；这一概念由 Otto Loewi 在 1921 年获得诺贝尔奖的蛙心灌流实验所证实：刺激离体蛙心的右迷走神经使心率减慢，把灌流液转移给第二只蛙心也能使其心率减慢。灌流液中的活性物质被命名为"迷走物质"（vagusstoff），后由 Dale 在 1930 年代鉴定为乙酰胆碱（acetylcholine）。乙酰胆碱的合成发生在胞质——乙酰辅酶 A 的乙酰基在胆碱乙酰转移酶（choline acetyltransferase）催化下转移给胆碱；细胞外胆碱由 hemicholinium-敏感性转运体摄取，被认为是合成的限速步骤。乙酰胆碱经囊泡 vesamicol-敏感性泵装载入囊泡，神经终末去极化时钙离子通过电压门控钙通道内流，促使囊泡与神经元膜融合并释放递质。乙酰胆碱扩散跨越突触间隙与突触后受体（心脏中的毒蕈碱 M2 受体，耦合 Go/Gi 异三聚体 G 蛋白）结合，并被乙酰胆碱酯酶在突触间隙快速降解；突触前毒蕈碱受体介导的自身抑制也参与调节释放。胆碱能心脏神经元还共表达多种内源性神经肽——包括神经元型一氧化氮合酶（nNOS）、生长抑素、血管活性肠肽（VIP）、P 物质、降钙素基因相关肽、垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）以及脑啡肽——这些肽可能起到神经调质作用。它们可以通过环核苷酸介导的钙依赖性胞外分泌调控（如神经元型 NO）在胆碱能与交感神经元内部进行调制，或在强烈神经放电时（如 NPY）作为共递质在两个神经元群之间发挥作用；它们也可从心肌与血管释放，以"旁分泌"方式作用于神经元（如利钠肽），如图 20.4 所示。因此，到达心脏的副交感驱动实际上是节前副交感输入以及调控心脏神经节神经元兴奋性的外部与内部信号整合后的结果。
20.4 心肌神经支配（二）：从脑干到器官的传出交感支配（Myocardial innervations from brainstem to organ: efferent sympathetic innervation）
来自化学与压力感受器的传入反馈投射到延髓的孤束核（NTS），由 NTS 中继到尾端延髓腹外侧区（CVLM），后者对延髓头端腹外侧区（RVLM）施加 GABA 能抑制。来自延髓外侧与 NTS 的振荡性神经网络被动脉压力反射节律性输出与每个心动周期所"锁定"；该网络投射到 RVLM 交感前驱神经元，极有可能决定静息交感张力。RVLM 交感前驱神经元与脊髓节前神经元之间的主要连接是兴奋性 NMDA 依赖的谷氨酸能神经传递，血管紧张素 II 与加压素也具有兴奋性作用，而 GABA 与一氧化氮则为抑制性神经递质/调质。RVLM 的投射在胸髓中间外侧柱（IML）形成突触，但也有一些来自延髓以上的投射可能释放兴奋性或抑制性单胺类物质，直接或经中间神经元影响脊髓节前交感神经元。这些节前神经元由腹角出脊髓，进入颈部交感链，与节后神经元形成突触——节后神经元主要位于星状神经节，部分位于颈上神经节。从这里发出的节后纤维中，右侧主要支配窦房结（引起正性变时效应），左侧支配房室结与希氏-浦肯野系统（增加房室传导即变导效应）以及影响心房与心室肌细胞的收缩力（正性变力效应）。与 Loewi 的实验类似工作表明，交感神经系统也释放一种化学神经递质——"加速物质"（acceleranstoff），后由 Von Euler 在 1946 年鉴定为去甲肾上腺素（norepinephrine, NE），并因建立了灵敏的儿茶酚胺测定方法而于 1970 年获诺贝尔生理学或医学奖。NE 的合成路径是：酪氨酸经酪氨酸羟化酶（限速步骤）羟化为 L-DOPA，再由 DOPA 脱羧酶脱羧为多巴胺；多巴胺经 reserpine-敏感性 H1/胺转运体进入囊泡，在囊泡内由多巴胺-β-羟化酶最终羟化为 NE。与迷走神经传递一样，神经终末去极化引发钙内流并启动递质的胞吐释放。NE 激活心脏中的 β1、β2 与 α1 突触后受体（哺乳动物中超过 70% 为 β1），也结合突触前 α2 自抑制受体以调节递质释放。乙酰胆碱在胆碱酯酶作用下被快速代谢，而 NE 的半衰期较长，主要经 Uptake 1 转运体（NET1）被摄入神经末梢，少数经突触后 Uptake 2 重摄取；进入神经后被线粒体结合的单胺氧化酶（MAO）与儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）代谢。自主神经系统的交感神经元在所有囊泡中均含有共递质（如嗜铬粒蛋白 A、ATP、NPY、galanin），与主递质 NE 一同储存（24–26）。共递质的释放高度依赖于神经刺激水平；它们往往是慢扩散分子，倾向于充当神经调质而非神经递质（26）。在强烈的心脏交感刺激下，可观察到对右心迷走神经外周刺激的变时效应减弱（27, 28），其原因据认为是交感共递质 NPY（与某些物种的 galanin 一同）在心脏胆碱能神经元局部作用，抑制 ACh 释放。NE 与 ACh 在许多物种中可相互抑制彼此的释放；不过在人类中，NE（与 ATP）似乎并不能影响副交感神经元释放 ACh（29），但 ACh 可通过毒蕈碱受体影响 NE 释放（30）。冠状血管所产生或循环中的血管活性物质（如血管紧张素 II 与 C 型利钠肽）也能调节 NE 释放（如图 20.4 所示）。
20.5 心肌神经支配（三）：心脏传入神经支配（Myocardial innervations: cardiac afferent innervation）
心肌的机械与化学信息由心脏的传入神经所携带。迷走神经负责把感觉信息传递到脑干的结状神经节（nodose ganglion），而其他传入神经支配则经上胸与下颈背根神经节的神经元（由此解释了心肌缺血时的牵涉痛）以及心内神经丛本身的感觉神经元进行传递。这就开启了一种可能性：传入信号对传出信号的调制，不仅发生在脑干水平，还发生在心内神经丛水平以及通过脊髓交感-交感反射。已有研究证明，这一反射通路在心肌缺血（31）与高血压（32）情况下负责维持交感驱动。
20.6 心肌细胞水平交感-副交感平衡的整合（Integration of sympatho-vagal balance at the level of the myocyte）
心脏细胞内部存在 β-肾上腺素能与毒蕈碱受体信号在第二信使通路层面的大量"串扰"与整合。第二信使通路最终汇聚于肌细胞离子通道、钙处理以及肌丝钙敏感性，作为心脏整体反应的效应机制。这一整合非常复杂（详见第 22 章）；作者以心率的自主控制为例，介绍了一些在肌细胞肾上腺素能与胆碱能受体之外研究得最深入的交感-副交感相互作用（33）。毒蕈碱 M2 受体激活通过减少窦房结内的多个起搏电流来降低心率——它减小舒张期去极化速率（参见第 7 章所讨论的"电压钟"）。例如，M2 受体经 Gβγ 耦合到内向整流钾电流 IKACh（34），Gβγ 增加了通道蛋白 GIRK1/4 的开放概率；这使最大舒张期去极化超极化，从而缩短达到动作电位阈值所需的时间。毒蕈碱 M2 受体还耦合到 G 蛋白 Giα2，后者抑制腺苷酸环化酶活性（35）。超极化激活电流 If 可被环核苷酸（cGMP 与 cAMP）直接调制（36）；通过抑制腺苷酸环化酶并降低 cAMP 水平，ACh 把 If 的激活曲线移向更负的电位（37, 38）。毒蕈碱能与肾上腺素能对窦房结"钙钟"的调控也可能影响周期长度与心率。在舒张期去极化后期，钠钙交换（NCX）电排出钙的过程产生一内向电流 INCX（39），这与舒张期去极化后段由 T 型钙电流 ICaT 依赖性触发的肌浆网（SR）钙释放所形成的"皮层下钙火花"相关联；INCX 的去极化效应可进一步电压依赖性地激活 ICaT 与钙火花活动，形成正反馈机制，贡献于舒张期去极化的晚期相（40）。虽然 cAMP 依赖性信号似乎并不调制 ICaT，但 L 型钙电流（ICaL）可经蛋白激酶 A（PKA）依赖性磷酸化的减弱而被抑制；该电流大小的变化可间接通过影响细胞内钙储备与"钙钟"来改变周期长度（41）；ICaL 也有可能更直接地改变动作电位阈值或贡献于舒张期去极化（这一观点争议较大）。窦房结 β1-肾上腺素受体激活通过 Gs 刺激腺苷酸环化酶并增加细胞内 cAMP；cAMP 可直接通过把 If 的激活曲线移向更正电位而增加 If；cAMP 还能增加 ICaL（42）以及持续性内向电流 Ist（43）的 PKA 依赖性磷酸化水平。矛盾的是，β-刺激似乎也增加 K⁺ 外流，这被认为是通过延迟整流电流的 PKA 依赖性磷酸化——使其激活曲线发生负向位移并加快其去激活速率（44）——而实现的。窦房结中 IK 的增加可能造成更快的复极化，从而激活更多的 If，并允许更高的自发放电频率。β 肾上腺素能刺激的变时效应可能部分由细胞内钙所介导：在心室肌细胞中已证明 β 激动剂可增加细胞内钙瞬变并通过 phospholamban 的磷酸化及对 SERCA 泵抑制的减弱而增加 SR 对钙的再摄取（45）。β 刺激也被证明可同时增加窦房结细胞舒张期与收缩期的钙水平，用 ryanodine 抑制 SR 钙释放可减弱异丙肾上腺素（isoprenaline）所致的心率反应（46）。在这些情形下，SR 钙负载可能有利于在舒张期促进钠/钙交换（INCX）所依赖的钙火花激活（见第 7 章）。If 也可被细胞内钙激活，并可能通过细胞内钙的升高贡献于 β 刺激所介导的正性变时效应。有趣的是，M2 受体激活降低心率与收缩力的效应在同时存在 β1 受体刺激时更为显著（即所谓"加重拮抗"，accentuated antagonism）。仅靠两条信号通路在腺苷酸环化酶层面的汇聚难以完全解释这一现象。一个颇具吸引力的可能机制是：M2 受体经小窝蛋白 3（caveolin 3）耦合到内皮型一氧化氮合酶（eNOS），经 cGMP、磷酸二酯酶 2 信号通路降低 cAMP 水平（47）。该通路显然只有当 β 受体刺激已显著抬升细胞内 cAMP 后才会被"激活"。然而，ICaL 与细胞内钙处理也可被神经元型 NOS 来源的 NO 所调控（48），而 NO 还可经 cGMP 介导通路刺激 If（49），因此心率变化的总反应可能更为复杂（50）。文献中使用药理学与基因敲除手段研究该通路得到的结果彼此矛盾，而其在变时与变力效应上的差异原因已被广泛综述（如 51–54）。加重拮抗的另一种可能机制是：β 肾上腺素受体对 IKAch 的 PKA 依赖性预刺激可放大毒蕈碱受体经 G 蛋白的直接耦合抑制（55, 56）。
20.7 心脏自主神经控制与心血管疾病（Cardiac autonomic control and cardiovascular disease）
高心脏交感驱动促进心肌细胞钙内流、增加心脏的变力状态并提高心肌氧耗。这会加重原有心肌缺血的危害，并诱发威胁生命的室性心律失常（57, 58）。在存在异常心脏结构表型（即可支持折返通路）的情况下——如缺血性与扩张型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常性右心室心肌病——这一风险尤其突出。肾上腺素能活动过强在心肌梗死后（59, 60）以及在充血性心衰期间（61, 62）被一致证实为负面预后指标；它也涉及高血压（63）的发病与进展过程。到达心脏的交感活动增加与高血压引起的左心室重构与肥厚相关（64），后者本身就是发病与死亡的独立预测因子（65）。当存在长 QT 或 Brugada 综合征等异常的心脏电生理基质时，到达心脏的高交感驱动也可促发心律失常。正常情况下，心脏迷走神经扮演着"天然 β 受体阻断剂"的角色——既防止细胞内钙超载又减慢心率；它能直接提高室颤诱发阈值（66）。促进高迷走张力的条件（如运动训练（67））对死亡具有保护作用（68），而迷走功能受损已在充血性心衰（60）与高血压患者（69）中得到证实。然而心脏迷走神经在药理学上极难靶向，因此治疗一直集中在交感-肾上腺轴与肾素-血管紧张素通路上。虽然随机对照试验已证明 β 受体阻断剂与 ACE 抑制剂在心肌梗死、充血性心衰与高血压中具有显著益处（见例如 70, 71, 72, 73），但仍存在显著死亡率。心血管疾病中交感-副交感失衡的机制复杂，可能涉及本章所讨论的所有整合位点（综述见 74, 75）。证据包括：增强的交感兴奋性压力感受器与化学感受器输入、脑干核团内对传入输入的中枢整合改变，以及终末器官水平的神经元功能障碍。有趣的是，许多神经调质（如 NPY、利钠肽与血管紧张素 II）的循环水平在心脏疾病状态下是升高的；几种神经调质对心肌细胞还具有多效性效应，并可造成冠脉收缩（76），从而在终末器官与脑干核团两个层面同时引起病理性心脏重构与交感-副交感失衡（21, 27, 77）。此外，心脏传入神经本身也可通过由心肌缺血与高血压激发的局部与脊髓心-心反射（cardio-cardiac reflexes），帮助增强与维持肾上腺素能驱动（31, 32）。
本章个人批注
本章是本卷中神经-心血管整合部分的核心章节，作者 Herring 与 Paterson 来自牛津大学 Burdon Sanderson 心脏科学中心，本身就是从大脑到心肌细胞"自主神经系统对心脏调控"这一研究传统的代表人物。本章最值得记下的有三点：第一，自主神经对心脏的调控并非简单的"交感加速、副交感减速"二分——在脑干、心外膜神经丛、心肌细胞第二信使水平上还存在三个层次的"串扰"，其中 PAG 整合中枢指令与加压反射是一个相当精彩的概念性整合点；第二，迷走神经不只是"刹车"，它本身就是"天然的 β 受体阻断剂"，可防止钙超载并提高室颤阈值；这一观点为迷走刺激作为心衰与高血压的潜在治疗手段提供了理论基础（如 Schwartz 2010 综述）；第三，对心率的毒蕈碱能-肾上腺素能相互作用的"加重拮抗"机制尚有争议——作者列举了 caveolin-3-eNOS-cGMP-PDE2 与 β 预刺激 IKAch 两种可能机制，但承认文献中存在大量矛盾结果，这或许反映了该通路在物种、模型与测定方法上的高度差异性。值得在阅读中提防的一点是：作者把"myocardial innervations"这一章写在结构-电生理章之后、细胞信号-氧化应激-运动-表观遗传-微小 RNA-蛋白质量控制-心肌保护-纤维化-自噬等更"分子"章之前，恰好为后续章节的"分子-细胞反应"提供了自主神经这一系统层面的"上游"语境——这一编排顺序是合理的。
与上下章的衔接（一段话）
本章位于本卷"心脏肌肉"篇（Part II）的中间偏后位置，紧接第 19 章"心血管蛋白质组学——蛋白质翻译后修饰的评估"之后。在第 17–19 章分别讨论了线粒体形态与功能、心血管遗传学与基因组学、心血管蛋白质组学 PTM 评估之后，本章把视角从亚细胞器与分子网络切换到"系统-器官"层面：从大脑皮层到心肌细胞系统地梳理自主神经对心脏的调控（脑干整合、外周传出、传入、细胞内信号整合、与疾病的关联），由此把前面几章所讨论的分子-细胞机制"嵌入"到一个生理-病理生理的整体框架中。在本章之后的第 21–30 章将进一步深入到心肌细胞内信号通路（钙、IP3、PKC、RhoA/ROCK、CaMKII 等）、氧化应激、慢性运动的生理与分子反应、表观遗传、microRNA、蛋白质量控制、心肌保护、纤维化、自噬等更专门的"细胞-分子"主题；本章所讨论的交感-副交感失衡为后续理解神经-体液-细胞信号在心血管疾病中的相互作用提供了高层级的入口。