第 19 章：视网膜与视觉（The Retina and Vision）
19 章：视网膜与视觉概述（Chapter Overview）
本节是第 19 章的引子，先把视觉系统的多层次结构梳理清楚，再引出两个贯穿全章的核心现象——光适应（light adaptation）与侧抑制（lateral inhibition）——并交代本书将集中处理的对象（视网膜机制）以及省略的对象（视觉皮层）。视觉系统在多个尺度上运作：从视色素（photopigments）的生化反应，到单个视网膜细胞的电生理，再到负责图像处理的神经通路，直至视觉皮层的大尺度结构；正因如此，适应的发生位置与具体机制至今仍有相当多的争论。视觉系统对环境光的适应在时间维度和空间维度上都有表现：时间维度上，背景光越亮则对附加刺激越不敏感，最敏感的闪烁频率本身是背景光强的函数；空间维度上，给视网膜施加一个时间无关的条形光斑时，响应在条形边缘最大而在内部较小，这种现象称为 Mach 带（Mach bands），其根源是侧抑制——在一片均匀亮区内部，神经元被四周抑制，而靠近边缘处由于暗侧邻域提供的抑制较弱，因此显得更亮，最终导致轮廓增强（contour enhancement）。Mach 带与自抑制的对照是：自抑制在时间维度降低对持续刺激的灵敏度，侧抑制则在空间维度增强边界、压缩均匀区。视觉处理在多个解剖学层次同时进行，包括光色素生化（rhodopsin 级联）、光感受器与水平细胞等的电生理、视网膜至皮层的神经通路，以及视觉皮层的大尺度结构；由于全章篇幅有限，本书只集中讨论视网膜机制而省略视觉皮层（后者应查阅神经科学专著，如 Nicholls, Martin, Wallace 1992；其他综述见 Graham 1989、Blakemore 1990、Landy and Movshon 1991、Spilmann and Werner 1990）；心理物理与生理之间的关联由 Hood（1998）综述，Barlow（1972）则是较早的优秀心理物理综述。
19.1 视网膜光适应（Retinal Light Adaptation）
本节是 19.1.1 与 19.1.2 的引子，先简述视网膜的解剖学事实——五种主要神经细胞类型、信号传导方向、光感受器在暗中的去极化与对光的超极化反应——再引出 19.1.1 与 19.1.2 即将讨论的光适应与对比度检测实验事实。视觉处理的第一阶段发生在视网膜；视网膜由至少五种主要神经细胞组成（图 19.2），光线在进入眼睛后必须先穿过几乎所有细胞层，最后才被位于最深层的光感受器（photoreceptor）中的光敏色素吸收（这种排列的功能性原因尚不明确）。光感受器分两类：视杆细胞（rods）在弱光下工作，视锥细胞（cones）在强光下工作并负责色觉。在暗中，光感受器静息膜电位约 −40 mV，对光产生超极化反应；光反应是分级的（graded），光刺激越强则超极化越大——这与第 5 章中典型神经元的动作电位（全或无的去极化）显著不同。光感受器同时向水平细胞（horizontal cells）和双极细胞（bipolar cells）发出连接：水平细胞与许多光感受器连接（也常与双极细胞连接），并通过间隙连接（gap junctions）相互耦合；双极细胞则构成更直接的通路，把光感受器反应送到神经节细胞（ganglion cells），但这也是一种简化。无长突细胞（amacrine cells）只与双极细胞和神经节细胞连接，其精确功能尚不明确。神经节细胞（与光感受器和水平细胞不同，它发放动作电位）是视网膜的输出层，构成视神经。视网膜细胞之间的相互连接复杂且尚未被完全理解；已有大量工作研究视网膜如何检测运动边缘、方位等特征而忽略大量所呈现的信息。本章只讨论最简单的模型。
19.1.1 Weber 定律与对比度检测（Weber's Law and Contrast Detection）
本节先给出"光适应"在心理物理实验中的核心观察——感受器的灵敏度近似反比于背景光强，符合 Weber 定律——并区分三种"灵敏度"定义，然后讨论光适应的两个基本目的：扩展可工作光强范围，以及使输出信号只依赖场景对比度而不依赖背景光强；最后以 Shapley–Enroth-Cugell 的推理说明对比度检测正是 Weber 定律的逻辑推论。视网膜的一个基本特征是光适应（light adaptation）——适应于变化背景光强的能力；在很宽的光强范围内，视网膜灵敏度被观察到近似与背景光强成反比，这是 Weber 定律（也称 Weber–Fechner 定律）的一例。灵敏度有三种常见定义。第一种是心理物理灵敏度，定义为 1/阈值，其中阈值是叠加在给定背景上引起可观察反应所需的最小刺激；Weber 定律描述了心理物理实验中阈值随背景光强增大而增大的事实。第二种是本章最常用的定义——对一个小的光闪烁，光感受器（或水平细胞）的膜电位先下降后回到静息（注意：电压对光闪烁是超极化反应）；若 \(V(I, I_0)\) 是强度为 \(I\) 的闪烁叠加在强度为 \(I_0\) 的背景上时膜电位的最大偏移，则峰值灵敏度为
（式 19.1）；在生理学文献中（如 Fain et al. 2001）灵敏度定义为对小闪烁的电压反应幅度除以闪烁强度（单位 photons per area）；由于 \(V(I, I_0) \approx \frac{\partial V(I, I_0)}{\partial I}\big|_{I=I_0} I\)，只要使用小闪烁，这两种定义等价。第三种是稳态灵敏度：若 \(V_0(I_0)\) 是作为背景光强函数的稳态反应，则稳态灵敏度定义为 \(\mathrm{d}V_0/\mathrm{d}I_0\)。光适应有两个根本重要目的。第一，它帮助视网膜处理眼睛必须工作的很宽光强范围——眼睛工作的光强范围跨越约 10 个对数单位，从星光之夜到明亮阳光（光强通常画在无量纲对数尺度上，例如若 \(I_0\) 是光强的标准单位，刺激强度为 \(I\)，则 \(\log(I/I_0) = \log I - \log I_0\)，因此在对数尺度上单位尺度 \(I_0\) 只平移 \(\log(I/I_0)\)）；进一步地，视网膜极敏感，能可靠地检测少至 20 个光子，甚至可以在不太可靠的情况下检测单光子。宽光强范围与暗中高灵敏度这两个要求相互冲突——没有控制机制的话，能检测单光子的视网膜在强光下会饱和，因而失明；在强光下存在饱和灾变（saturation catastrophe）——每个光感受器都饱和、向大脑发送相同信号，场景中的任何对比度都无法被检测——但对人视网膜而言该饱和灾变大约在"无反应"水平之上 10 个对数单位处；这种光灵敏度范围部分地由使用两种光感受器（视杆、视锥）实现，它们灵敏度不同，杆在弱光工作、锥在强光工作；但仅两类光感受器不足以解释观察到的光灵敏度范围。第二，光适应的效果是向大脑发送一个只依赖场景对比度而不依赖背景光强的信号——在不同背景光强下观察同一场景时，从物体反射的光量变化很大（例如，在室内相对昏暗的光线下读一本书，看起来与在明亮户外光线中读同一本书相同；尽管户外从黑字反射的光量比室内从白页反射的光量多得多），但在两种情况下我们仍看到一个白页和黑字；显然，眼睛测量的不是从物体来的总光量；事实上，眼睛测量的是场景的对比度，它只依赖物体的反射率，与背景光强无关。考虑另一个关于对比度检测重要性的突出例子：黑白电视屏幕——电视关闭时屏幕均匀灰色；电视打开时屏幕没有任何机制让某些部分变暗；尽管如此，我们仍在屏幕上看到"深黑色"——当然，屏幕上看似黑色的部分之所以呈现黑色，只是相对于屏幕上更亮部分形成对比。对比度检测是 Weber 定律的推论，可由 Shapley 和 Enroth-Cugell（1984）的以下推理看出：设我们观察一个叠加在背景上的物体，背景反射率为 \(R_b\)、物体反射率为 \(R_o\)、背景光强为 \(I\)；当视网膜神经元的感受野越过物体边界时，它接收到的刺激从 \(I R_b\) 变为 \(I R_o\)，差异为 \(I R_o - I R_b\)；根据 Weber 定律，细胞灵敏度与 \(I R_b\)（从背景到达细胞的光量）成反比，因此细胞反应近似正比于 \((I R_o - I R_b) / (I R_b) = (R_o - R_b)/R_b\)，这仅依赖场景的对比度。
19.1.2 强度–反应曲线与 Naka–Rushton 方程（Intensity–Response Curves and the Naka–Rushton Equation）
本节先描述 Fain et al.（2001）的蝾螈视杆光适应实验及其三条定性观察——闪烁强度增大反应先增后饱和、背景越强需更强闪烁才能诱发同样大小的反应、稳态适应——然后引入 Naka–Rushton 方程作为峰值反应的 Michaelis–Menten 模板，再以 Normann 和 Perlman（1979）的海龟视锥强度–反应曲线族展示该模板作为一族"形状相同、随背景光强水平移动"的曲线的工作方式，并指出稳态反应随背景光强的依赖比峰值反应浅得多；最后定义灵敏度 \(S = \mathrm{d}V/\mathrm{d}I|_{I=I_0}\)，推导出 \(S/S_D\) 的 Weber 律极限。光感受器中的光适应可从 Fain et al.（2001）详尽讨论的图 19.3 实验结果中清晰看出：在该实验中，向蝾螈视杆施加一系列叠加在不同背景强度上的光闪烁并测量所得光电流（photoreceptor 中光电流的细节将在 19.2 节讨论；尽管我们尚未讨论光感受器中的光电流，但有理由假设电压表现出定性相似的反应）；三个重要特征显而易见。第一，对任一固定背景，闪烁强度增大则反应幅度增大，但最终饱和。第二，背景光强增大时，诱发同样大小反应需要更大的闪烁——因此杆正在适应。第三，对最低迹线（背景光强 1.57）开头那一步光，反应呈现一个清晰的初始峰然后弛豫到较低的稳态水平——这种弛豫到较低稳态水平是光感受器适应的结果。对每个背景光强，闪烁反应的峰值近似由 Naka–Rushton 方程描述（Naka and Rushton 1966，是第 1 章详细描述的 Michaelis–Menten 方程的另一种形式）：
（式 19.2），其中 \(R_\text{peak}\) 是反应峰值，\(R_\text{max}\) 是对饱和闪烁的最大反应，\(I\) 是闪烁强度，\(I_0\) 是背景光强；反应在 \(I = \sigma\) 时为半最大；实验观察到 \(I_0\) 增大时 \(\sigma\) 也增大，因此在更高背景光强下需要更大的闪烁才能获得半最大反应，正如对一个正在适应的光感受器所预期的那样。这些信息的大部分可被强度–反应曲线（图 19.4）优雅地概括——一组值得仔细考察的曲线：对固定背景光强 \(I_0\)，我们考虑对一族叠加光闪烁（正或负）的反应，把闪烁反应的峰值画为闪烁强度的函数；注意图 19.4 画的是光感受器电压作为闪烁强度的函数（而非图 19.3 的光电流），且纵轴方向反转。设 \(V(I, I_0)\) 表示在背景 \(I_0\) 上闪烁强度 \(I\) 的峰值反应；事实证明，整族闪烁反应可以通过使用 Naka–Rushton 方程
（式 19.3）
作为模板并将其水平、垂直小幅平移来描述更高背景光强下的反应（见 Exercise 1）；从图 19.4 可见 \(\sigma\) 是 \(I_0\) 的递增函数；因此随背景光强增大，反应曲线保持形状但向更高光强水平移动并略微下移（尽管这一下移在 (19.3) 中未体现）；注意由于 \(I\) 和 \(\sigma\) 都为正，Naka–Rushton 方程总是良定义的。与峰值反应相对，稳态反应（图 19.4 中的短水平线段）是背景光强的浅得多的函数；以这种方式，视网膜神经元能在很宽光强范围内检测对比度而不饱和——每个背景光强周围的陡峭 Naka–Rushton 强度–反应曲线给出对该背景下叠加变化的高灵敏度，而稳态反应对背景光强的较浅依赖推迟了饱和。在实验文献中，适应常以灵敏度变化来讨论，因此也值得在此简要介绍这种方法。灵敏度（至少按本章用法）定义为
（式 19.4）
注意灵敏度 \(S\) 是背景光强的函数，这正是适应的全部意义。若 \(V\) 满足 Naka–Rushton 方程，则
（式 19.5）
定义 \(S_D\) 为暗中灵敏度，则 \(S_D = V_\text{max}/\sigma(0)\)，从而
（式 19.6）
我们知道 \(\sigma\) 是 \(I_0\) 的递增函数，但迄今为止未指定该函数具体形式；若指定 \(\sigma\) 为 \(I_0\) 的线性递增函数，即
（式 19.7）
对某个常数 \(k\)，则
（式 19.8）
注意当 \(I_0\) 很大使得 \(k I_0 \gg \sigma_D\) 时，\(S/S_D\) 正比于 \(1/I_0\)，这正是 Weber 定律；幸运的是，许多光感受器上实验测得的 \(\sigma(I_0)\) 接近线性（Perlman and Normann 1998）。许多实验测量已表明相对灵敏度可由下式良好拟合：
（式 19.9）
其中 \(A\) 是某个由数据拟合确定的常数；由于该灵敏度的表达式满足所有必要准则（\(I_0 = 0\) 时等于 1、\(I_0 \to \infty\) 时趋于零、对某个 \(I_0\) 范围近似正比于 \(1/I_0\)），且形式非常简单，它已被文献广泛使用（如 Baylor and Hodgkin 1974、Baylor et al. 1980、Fain 1976）；尽管 (19.9) 与 Naka–Rushton 方程给出的灵敏度表达式 (19.8) 不同，留作练习（Exercise 2）证明这两个灵敏度的表达式实际无法区分。
19.2 光感受器生理学（Photoreceptor Physiology）
本节先给出脊椎动物光感受器的解剖学事实——分为含光敏色素的外段和含细胞器的内段、由"轴突"连接到突触终足——再列出暗中的离子循环电流与平衡：Na⁺/Ca²⁺ 经光敏通道内流、K⁺ 经内段 K⁺ 通道外流、Na⁺–K⁺ 泵和 Na⁺–Ca²⁺,K⁺ 交换器维持离子平衡、35–60 pA 的循环电流；然后描述光反应的生化级联——光子激活视紫红质 R、经 G 蛋白转导素激活 PDE、PDE 水解 cGMP 导致 cGMP 浓度下降、cGMP 门控光敏通道关闭、膜向 K⁺ 平衡电位移动并超极化——并以胞内 Ca²⁺ 浓度为关键反馈节点（Ca²⁺ 下降激活鸟苷酸环化酶，cGMP 合成上升使通道部分重开）勾画出适应反馈环；最后以视杆与视锥在色素、最大吸收波长、夜盲与色盲、光反应速度方面的差异结束本节，并列出从 Baylor 1974 到 Hamer 2005 的主要光转导模型脉络。由图 19.3 的结果已知适应发生在单个光感受器水平，我们构造一个光感受器生化和电生理的模型，看这样的适应如何发生。作为构造这样模型的预备，先简述脊椎动物光感受器的生理（由于脊椎动物与无脊椎动物光感受器有显著差异，此处只考虑前者）；更详细的讨论见 Fain and Matthews（1990）、McNaughton（1990）、Pugh and Lamb（1990）；详细论文集见 Hargrave et al.（1992），Fain et al.（2001）则对脊椎动物光感受器适应做了优秀综述。脊椎动物光感受器由两个主要节段组成：含光敏色素的外段（outer segment）和含必要细胞器的内段（inner segment）；一段称为"轴突"（axon）的连接过程把内段连到突触终足（synaptic pedicle），后者与内层视网膜神经元（水平细胞和双极细胞）通讯。在视杆中，光敏色素位于一堆膜包围的圆盘（disks）上，圆盘占外段的大部分空间；在视锥中，色素位于外段膜的内陷（invaginations）上。连接过程不传递动作电位，因此"轴突"这一名称有些误导；光感受器以分级（graded）方式对光反应，给出模拟而非数字的输出。在暗中，静息膜电位约 −40 mV；电流由 Na⁺ 和 Ca²⁺ 离子经外段光敏通道内流携带，并由 K⁺ 离子经内段 K⁺ 通道外流平衡；因此暗中存在约 35–60 pA 的循环电流。在暗中，光敏通道由三个 cGMP 分子结合而保持开放；离子平衡由内段 Na⁺–K⁺ 泵（排出 3 个 Na⁺、摄入 2 个 K⁺）和外段 Na⁺–Ca²⁺,K⁺ 交换器（排出 1 个 Ca²⁺ 和 1 个 K⁺、摄入 4 个 Na⁺）维持；Na⁺–Ca²⁺,K⁺ 交换器是 Ca²⁺ 从胞质排出的主要方式。光反应从一个光子撞击光敏色素开始，引发一系列反应（细节见下），最终激活视紫红质（rhodopsin）并使其与 G 蛋白转导素（transducin）结合；结合的转导素交换一个 GDP 分子为 GTP，然后结合到 cGMP-磷酸二酯酶（PDE）上，从而将 PDE 激活为 PDE；由于 PDE 水解 cGMP 的速率大于 PDE，cGMP 浓度下降，随后部分光敏通道关闭；随光敏电导下降，膜电位向内段 K⁺ 电导的平衡电位（约 −65 mV）方向移动，膜超极化。光适应是一个高度复杂的过程，由大量相互作用的机制产生，但无疑最重要的角色是胞质游离 Ca²⁺ 浓度；当光敏通道关闭时，由于光敏电流中约 20–30% 由 Ca²⁺ 携带，Ca²⁺ 内流受限；但由于 Na⁺–Ca²⁺,K⁺ 交换器继续工作，胞内 [Ca²⁺] 下降；该 [Ca²⁺] 的下降增加一种叫做鸟苷酸环化酶（guanylate cyclase）的酶活性，使 cGMP 由 GTP 合成；因此 [Ca²⁺] 下降使 cGMP 合成速率上升，重新开放光敏通道，完成反馈环。适应所涉及反应的一个示意图见图 19.6；尽管很可能还有其他重要反应参与光转导（例如 Ca²⁺ 可能影响 PDE 活性），上述方案已包含了光反应的许多基本特征。光转导机制在视杆和视锥中类似，一个重要区别是细胞中所含光敏色素不同——在视杆中，视紫红质由视黄醛（retinal）和一种称为暗视蛋白（scotopsin）的蛋白组成；在视锥中，视紫红质由视黄醛和不同的蛋白（光视蛋白 photopsins）组成；这种组成差异的主要效果是，视杆中的视紫红质吸收中心约 505 nm 波长的光，而视锥中的视紫红质吸收中心约 445（蓝锥）、535（绿锥）、570（红锥）nm 波长的光。暗盲（night blindness）由视杆因视紫红质不足（常与维生素 A 缺乏相关）而不敏感引起；色盲则发生于绿锥或红锥缺失或蓝锥过少时，色盲是遗传性疾病。视杆和视锥之间的另一个重要区别是视锥的光反应远快于视杆，主要因为视锥更小。已存在许多光转导模型，其中一些（Baylor et al. 1974a,b；Carpenter and Grossberg 1981）构造于适应所基于的分子事件被充分认识之前；更详细的模型包括 Tranchina 及其同事对海龟视锥的模型（Sneyd and Tranchina 1989；Tranchina et al. 1991）、Forti et al.（1989）对蝾螈视杆的模型、Tamura et al.（1991）对灵长类视杆的模型；这些模型证实了 Ca²⁺ 对鸟苷酸环化酶活性的反馈确实足以解释视杆和视锥中光反应的许多特征。初始级联及激活过程的详细模型由 Cobbs and Pugh（1987）和 Lamb and Pugh（1992）构造；最近的 Hamer 模型（Hamer 2000a,b；Hamer et al. 2005）建立在较早的 Nikonov et al.（1998）模型之上，提供了迄今最为详尽的模型与实验数据定量拟合，而初始级联反应的一个详细随机观点由 Hamer et al.（2003）给出。
19.2.1 初始级联（The Initial Cascade）
本节先描述光子吸收到 PDE 激活之间的详细生化步骤（11-cis 视黄醛异构化 → R → 多次 transducin 循环 → PDE），然后给出本书采用的简化级联——把初始多步过程近似为 4 阶线性系统（10.10–10.13）——并指出其传递函数和冲激响应形式（19.14–19.15），最后写出 PDE 的浓度方程（19.16）并讨论 \(P_0/p \ll 1\) 时的线性去激活近似。尽管光感受器吸收光的主要后果是把 PDE 转化为更活跃的形式并使 cGMP 浓度下降，但在这些事件之间有许多生化步骤（图 19.7）。一个光子的吸收使 11-cis 视黄醛异构化为全反式形态，这又引发一系列视紫红质的异构化，最终成为 metarhodopsin II。Metarhodopsin II 转化为 metarhodopsin III，metarhodopsin III 又被水解为视蛋白（opsin）和全反式视黄醛。视紫红质的激活形式是 metarhodopsin II，这里记为 R。暗中 G 蛋白转导素处于失活形式 T-GDP；光子吸收后 R 与 T-GDP 结合并催化 GDP 与 GTP 的交换；该交换降低了 R 对转导素的亲和力，也使转导素分裂为 α 亚基 Tα-GTP 和 βγ 亚基 Tβγ；是 Tα-GTP 与 PDE 结合形成复合物 PDE*-Tα-GTP，它是 PDE 的激活形式。当 GTP 去磷酸化为 GDP，PDE 离开复合物，Tα 亚基与 Tβγ 亚基重新结合形成转导素的失活形式。这些反应都发生在含视紫红质的膜中，因此受限于各种蛋白在膜内扩散的速度——这一方面此处不考虑（但见 Lamb and Pugh 1992）。尽管可以详细建模这一序列反应（Exercise 4），本书并不这样做，因为在低光强下初始阶段光反应中的非线性对适应影响不大；这允许一个相当大的简化——把光反应初始阶段建模为简单的多阶段线性系统。我们把初始级联建模为一系列线性反应：
（19.10）
（19.11）
（19.12）
（19.13）
其中 \(l_1, \ldots, l_8\) 是速率常数，\(r\) 是 R* 浓度，\(g\) 是转导素浓度，\(g_1\) 和 \(g_2\) 是激活视紫红质形成与转导素激活之间的假想中间态；这些中间态不一定恰好发生在此位置，但可被放在 PDE 激活之前的任何位置。使用两个中间态是因为有证据表明要在 PDE 激活前得到与数据可接受的吻合至少需要四个阶段（Cobbs and Pugh 1987；Hamer and Tyler 1995）；该线性系统的传递函数（见附录 19.8）为
（19.14）
其中 \(\eta = l_1 l_3 l_5 l_7 \tau_1^4\)，且假设了 \(l_2 = l_4 = l_6 = l_8 = 1/\tau_1\)；系统的冲激响应 \(K(t)\) 由
（19.15）
给出。最后，令 \(p\) 表示 PDE* 浓度，\(P_0\) 表示 PDE 的总浓度，得到
（19.16）
其中
（19.17）
若 \(P_0/p \ll 1\) 则 \(P_0 - p \approx P_0\)，此时 PDE* 的去激活是线性的（Hodgkin and Nunn 1988）。
19.2.2 视锥中的光适应（Light Adaptation in Cones）
本节将初始级联模型与 cGMP、Ca²⁺、Na⁺ 浓度及膜电位的方程耦合，写出 4 维 ODE 系统（19.30–19.33）作为视锥光适应的完整模型，然后讨论 g(y) 函数的确定方式（由稳态膜电位 V₀ = -s₁ log(1+s₂I₀) 反推）、表 19.1 给出的参数拟合，以及模型的关键预测——g(y) 近似为 Hill 系数 4 的 sigmoidal、强度–反应曲线与 Naka–Rushton 模板吻合、[cGMP] 随背景光强下降幅度很小这三个性质，并对比 Tranchina/Forti/Tamura 的类似结论以及 Fain et al. 关于 Ca²⁺ 反馈局限性的评述。现在我们把初始级联的模型合并到激发与适应的完整模型中，加入 cGMP、Ca²⁺、Na⁺ 浓度以及膜电位的方程。首先，把 \(p\) 用 \(P_0\) 标度化，令
使暗中 \(x = y = z = 1\)；再把膜电位 \(V\) 平移使暗中 \(V = 0\)。cGMP 以依赖 Ca²⁺ 浓度的某个速率产生，记为 \(g(y)\)，是待确定的未知函数；cGMP 既被活性形式 PDE 水解（速率正比于 \(x p\)）又被失活形式 PDE 水解（速率正比于 \(x(1-p)\)），但 PDE 的水解速率快于 PDE，因此
（19.18）
注意 \(g(y)\)、\(\gamma\) 和 \(\delta\) 的单位是 \(\text{s}^{-1}\)（(19.18) 背后的假设并不像看上去那么简单；见 Exercise 5）。光敏通道由三个 cGMP 分子保持开放，且在生理范围内其电流–电压关系正比于 \(e^{-V/V^*}\)，其中 \(V^*\) 是某个常数；通常预期开放光敏通道数目是 \(x\) 的 sigmoidal 函数，如 (1.70)，Hill 系数为 3；然而由于暗中 \(x\) 非常小（且在光下更小），几乎不会有光敏通道打开，因此光敏电流 \(J_\text{ls}\) 可由
（19.19）
良好表示，其中 \(J\) 是某个常数，单位是电流。Ca²⁺ 通过光敏电流进入细胞（光敏电流中约 15% 由 Ca²⁺ 携带），并由 Na⁺–Ca²⁺,K⁺ 交换器泵出；假设 Na⁺–Ca²⁺,K⁺ 交换器以一级动力学去除 Ca²⁺，Ca²⁺ 的平衡方程为
（19.20）
其中 \(\nu\) 是细胞体积，\(\kappa\) 是光敏电流中由 Ca²⁺ 携带的比例，\(F\) 是法拉第常数，\(k_2\) 是交换器速率，\(y_d\) 表示 \([\text{Ca}^{2+}]_\text{dark}\)；为包含 Ca²⁺ 缓冲作用，假设结合与游离 Ca²⁺ 的比值为 \(\beta\)，且缓冲快速线性；这意味着 \([\text{Ca}^{2+}]\) 的变化速率必须用 \(\beta\) 标度（Ca²⁺ 缓冲的详细讨论见 7.4 节）；典型情况下 \(\beta\) 约为 99。类似地，Na⁺ 的平衡方程由假设交换器每泵出一个 Ca²⁺ 带入 4 个 Na⁺、Na⁺–K⁺ 泵速率是 Na⁺ 的线性函数、光敏电流中不携带 Ca²⁺ 的部分大多由 Na⁺ 携带给出：
（19.21）
其中 \(z_d\) 表示 \([\text{Na}^+]_\text{dark}\)。一些参数关系可由使用 \(x = y = 1, V = 0\) 必为稳态来确定；由此得
（19.22）
与
（19.23）
使得
（19.24）
（19.25）
其中 \(\tau_z = \frac{F \nu z_d}{J(1+\kappa)}\)，\(1/\tau_y = \beta k_2\)。最后，我们推导膜电位的方程；由于交换器和泵跨膜转移净电荷，跨膜电流有四个来源：光敏电流、Na⁺–K⁺ 泵电流、Na⁺–Ca²⁺,K⁺ 交换电流，以及对光不敏感的 K⁺ 电流（建模为欧姆电导）；又注意每泵出 1 个 Ca²⁺ 离子进入 1 个正电荷，每泵出 3 个 Na⁺ 离子离开 1 个正电荷，因此
（19.26）
其中 \(G\) 和 \(E\) 分别是对光不敏感 K⁺ 通道的电导和平衡电位，\(C_m\) 是细胞膜电容。回忆 \(V\) 是相对暗中电位的偏差。使用 (19.22) 和 (19.23)，电压方程变为
（19.27）
然后使用 \(V = 0, y = z = 1\) 必为稳态，得
（19.28）
代回电压方程给出
（19.29）
其中 \(\tau_m = C_m/G\) 是膜时间常数。综上，模型方程为
（19.30）
（19.31）
（19.32）
（19.33）
未知函数的确定。 未知函数 \(g(y)\)（Ca²⁺ 依赖的 cGMP 合成速率）由要求稳态膜电位是对数函数
（19.34）
来确定，其中 \(s_1, s_2\) 是常数；该稳态关系形式与海龟视锥的实验数据吻合良好（尽管并不严格给出 Weber 律行为）。由此得到 \(g(y)\) 的一个长而复杂的表达式，此处不给出，因为其解析形式没有生理意义（见 Exercise 3）；其形状才有意义，且只能在参数由实验数据拟合确定后才能确定。一些参数已知，例如 \(\kappa\)（光敏电流中 Ca²⁺ 携带的比例）已知为 0.1–0.15，\(\tau_z\)（Na⁺ 排出的时间常数）已知约为 0.04 s；类似地，从光敏通道的电流/电压关系测量已知 \(V^* = 35.7\) mV。其余未知参数（\(s_1, s_2, E, \tau_y, k_4, \gamma, \delta, \eta, \tau_1, \tau_m\)）由把模型的一阶传递函数拟合到实验数据来确定（典型实验数据见图 19.22）；该参数估计的结果见表 19.1（\(s_1 = 1.59\) mV、\(s_2 = 1130\)、\(E = -13\) mV、\(V^* = 35.7\) mV、\(\tau_y = 0.07\) s、\(k_1 = 35.4 \text{ s}^{-1}\)、\(\gamma = 303 \text{ s}^{-1}\)、\(\delta = 5 \text{ s}^{-1}\)、\(\kappa = 0.1\)、\(\eta = 52.5 \text{ s}^{-1}\)、\(\tau_1 = 0.012\) s、\(\tau_m = 0.016\) s、\(\tau_z = 0.04\) s）。
模型预测与行为。 该模型最有趣的预测是介导光适应的反馈函数 \(g(y)\) 的形状；\(g\) 的曲线见图 19.8。在生理范围内 \(g(y)\) 可由函数 \(A(y)\) 良好近似，其中
（19.35）
即随 [Ca²⁺] 下降，鸟苷酸环化酶的 cGMP 合成速率沿 sigmoidal 曲线上升，Hill 系数为 4；该模型预测已被实验证实（Koch and Stryer 1988），从而定量支持"鸟苷酸环化酶活性受 [Ca²⁺] 调制足以解释海龟视锥中的光适应"这一假说；尽管实验数据并非完全一致，因此关于正确 Hill 系数仍有相当多争论，更现代的研究（Hamer 2000b）已得出 Hill 系数可能更接近 3 或甚至 2 的结论。模型在一段较低光强范围内表现出恒定对比度灵敏度；随 \(I_0\) 增大，对比度灵敏度先增大再略微减小，与 Daly and Normann（1985）结果一致；冲激响应变为双相；达峰时间随响应加快而减小。此外，强度–反应曲线与 Naka–Rushton 方程 (19.3) 良好吻合，并随 \(I_0\) 增大向右略微下移（图 19.9），再次与实验数据良好吻合；模型的一些性质在 Exercise 3 中进一步探讨。一个出乎意料的模型预测是 [cGMP] 随背景光强增大并不会大幅下降——例如，若背景光强变化使灵敏度下降 1000 倍，[cGMP] 只下降不到两倍（见 Sneyd and Tranchina 1989, Fig. 4）；这为如下令人困惑的观察提供了一种可能解释：尽管普遍认为 [cGMP] 的下降是光适应的基础，但这种下降有时在实验中并未观察到（DeVries et al. 1979；Dawis et al. 1988）；换言之，模型预测尽管 [cGMP] 的下降可能确实介导了光适应，但实际下降幅度可能小到难以可靠测量。该模型在若干其他方面也与实验定量一致（Tranchina et al. 1991 详细讨论），进一步支持了它对光适应许多特征提供优秀描述的假说。Forti et al.（1989）对蝾螈视杆中光转导建模、Tamura et al.（1991）对灵长类视杆中适应建模也得出了类似结论。因此尽管 Ca²⁺ 对鸟苷酸环化酶活性的反馈不能解释视杆和视锥光适应的所有特征（Fain et al. 2001），它仍是主要机制之一。
19.3 两栖类视杆中的适应模型（A Model of Adaptation in Amphibian Rods）
本节给出 Hamer（2000a,b）及其同事的两栖类视杆光适应模型——比 19.2 节的视锥模型更细致地处理 Ca²⁺ 缓冲、且只建模光电流而非电压——包含初始级联的两个反应（19.36–19.37）、cGMP 方程（19.38）、Ca²⁺ 缓冲方程（19.39–19.40）、通道开放分数（19.41）以及表 19.2 给出的参数；然后讨论 Hamer 与 Forti/Tamura 数据的拟合——A 面板的蝾螈闪烁反应、B 面板跨越 4.7 log 单位的蝾螈 step 响应、C 面板跨越 6.5 log 单位的高饱和闪烁反应——指出模型对 step 响应的初始 nose 和饱和期长度都定量吻合，但对恢复的慢相仍过快且震荡过少；最后讨论这些偏离的可能原因（强光下的初始级联非线性、Ca²⁺ 调制除鸟苷酸环化酶外的其他靶点、Koutalos et al. 1995 对不同光强下 Ca²⁺ 反馈比例的估计）并回到 Fain et al.（2001）"Ca²⁺ 是唯一有可信证据的适应信使"的结论。两栖类和脊椎动物视杆中最精致的光转导模型是 Hamer、Tranchina 及其同事的模型。Hamer（2000a,b）将较早的 Nikonov et al.（1998）模型的一个修正版本拟合到一组来自幼体虎纹蝾螈视杆的闪烁反应；Hamer 还尝试以定性方式重现更广泛的实验数据，包括来自蝾螈视杆的 step 响应和对高度饱和闪烁的响应；该模型随后被 Hamer et al.（2003, 2005）扩展以考虑单光子响应。Hamer 的模型在两个主要方面与上面 19.2.2 节的视锥适应模型不同。第一，它包含对 Ca²⁺ 缓冲的更细致描述；第二，它只建模光电流，不建模电压；后者在某些方面使模型更简单。初始级联仅由两个反应建模：
（19.36）
（19.37）
其中 \(R^*\) 和 \(E^*\) 分别是激活视紫红质和 PDE 分子的数目，如前 \(I(t)\) 是光输入，\(\nu, \tau_R, \tau_E\) 是常数。Ca²⁺ (\(c\)) 和 cGMP (\(g\)) 浓度是仅有的其他模型变量。cGMP 的合成速率依赖于 \(c\)，由与 (19.35) 相似的表达式给出；cGMP 同样被 \(E^*\) 降解，并有某个背景速率；因此
（19.38）
Ca²⁺ 方程与第 7 章所讨论的类似——Ca²⁺ 通过光敏电流进入细胞，被膜 ATPase 泵出，并被缓冲；因此
（19.39）
（19.40）
这里 \(J_\text{dark}\) 是暗中光敏电流，\(f\) 是开放光敏通道比例，\(\alpha\) 是把 Ca²⁺ 电流转换为 Ca²⁺ 浓度通量的常数。Ca²⁺ 泵模型被高度简化——假设泵以 \(c_\text{min}\) 处为零的线性速率去除 Ca²⁺——而缓冲模型与 7.4 节讨论的相同；因此 \(b_t\) 是缓冲剂的总浓度，\(b\) 是与 Ca²⁺ 结合的缓冲剂浓度。仍需指定 \(f\)（开放光敏通道比例）的形式；与视锥适应模型类似，假设 \(f\) 是 \(g\) 的幂次，因此
（19.41）
其中 \(g_\text{dark}\) 是暗中 cGMP 浓度。图 19.10 面板 A 显示了数据和模型拟合——模型被拟合到来自幼体虎纹蝾螈的一组闪烁反应，得到了优秀的定量吻合。然而 Hamer 进而进行一系列更具野心的比较，其中模型响应被与一组 step 响应（面板 B）和一组高饱和闪烁响应（面板 C）作比较。模型的 step 响应（面板 B）捕捉了跨越 4.7 log 单位 step 强度范围的蝾螈视杆 step 响应的显著特征（Forti et al. 1989），包括响应的初始 nose 和恢复到稳态平台；这一特征源自主动的 Ca²⁺ 介导增益控制，几乎所有视杆和视锥的 step 响应中都能观察到。类似地，模型捕捉了跨越 6.5 log 单位范围的高饱和蝾螈视杆闪烁响应的特征（面板 C），包括实验观察到的饱和期强度依赖性（Pepperberg et al. 1992）。模型的 step 响应和饱和闪烁响应都有一个多相恢复过程，包含一个较快的初始相和一个仅在强烈 step 和充分强（引发很长饱和期）的闪烁下才出现的较慢的晚期相（Pepperberg et al. 1992）；模型恢复中的慢分量仍过快（且震荡较少）相对生理学。转向慢相的转变是强闪烁和强 step 视杆响应在变温动物和哺乳动物物种中都共有的特征（Forti et al. 1989；Torre et al. 1990；Pepperberg et al. 1992；Nakatani et al. 1991；Tamura et al. 1991）；Forti et al.（1989）和 Hamer et al.（2005）表明恢复的慢相可以通过在模型中包含一个从失活到激活视紫红质的慢反反应来解释，正如 Lamb（1981）早先所建议的。模型与实验在强闪烁和强 step 区域中的这些分歧几乎肯定源于简单模型中省略了的机制。例如，光反应初始阶段的非线性可能对强闪烁很重要，这是上面讨论的两个模型都缺乏的特征（但见 Exercise 4）。此外，Ca²⁺ 依赖的 cGMP 合成调制并不是适应的唯一机制（Fain et al. 2001）；例如，Ca²⁺ 已知能直接调制光依赖通道——[Ca²⁺] 下降使通道对 cGMP 的亲和力增加。也有人提出 Ca²⁺ 调制光转导级联的早期步骤，可能通过改变视紫红质激活 PDE 的增益并与 PDE 活性调制结合。在一项理论研究里，Koutalos et al.（1995）估计在弱光下约 80% 的蝾螈视杆适应由 Ca²⁺ 对鸟苷酸环化酶的作用介导，而在强光（亮 6 log 单位）下约 60% 由 Ca²⁺ 对 PDE 活性的作用介导。但无论具体细节如何，根据 Fain et al.（2001）并无令人信服的证据表明除 Ca²⁺ 之外的任何信使介导适应。
19.3.1 单光子响应（Single-Photon Responses）
本节先指出单光子响应可重复性的"惊人且关键"问题——单一视紫红质分子的随机失活怎么可能给出可重复的群体级响应？——然后以单步 Poisson 失活过程为参照，导出其激活寿命的相对标准差 \(\sigma/\mu = 1\)（远高于实验），接着引入多步磷酸化失活的 Markov 模型并给出 n=3 时的系数公式 (19.48)、独立位点条件下的 \(7/11\) 数值例、以及所有 \(k_i\) 相等时的 \(1/\sqrt{n}\) 简洁公式；最后以 Hamer et al.（2003）推导和 Doan et al.（2006）基因修饰小鼠实验作为该机制的经验支持。光转导最惊人的特征之一是视杆不仅能对单光子作出响应，而且以可重复的方式作出响应，光子之间变化很小。乍看这似乎不有趣，直到意识到单光子响应是由位于 1000–2000 盘面上任意随机位置的一个视紫红质分子介导；由于单分子的寿命本质上必是随机的，这如何能产生可重复的单光子响应？Baylor et al.（1979）首先研究了这一问题，它长期以来被视为光感受器生理学中最令人困惑且重要的问题之一。为更细致地考虑这个问题，假设一个激活视紫红质分子的衰变是速率为 \(k_0\) 的 Poisson 过程；我们对视紫红质分子保持激活状态多长时间的概率分布感兴趣，因为这决定平均有多少 PDE 分子被激活。沿用 2.9.1 节描述的方法，我们知道若视紫红质分子在 \(t=0\) 时刻被激活，它在 \(t\) 时刻仍保持激活的概率由下式给出，\(P_{R^*}\) 是方程
（19.42）
的解，其中 \(P_{R^*}(0) = 1\)；因此 \(P_{R^*}(t) = e^{-k_0 t}\)；视紫红质分子保持激活的时间的概率密度函数为 \(k_0 P_{R^*}(t) = k_0 e^{-k_0 t}\)。该激活时间分布的均值 \(\mu\) 和标准差 \(\sigma\) 都等于 \(1/k_0\)，因此
（19.43）
这个比值称为变异系数（coefficient of variation），是该分布离散程度的一个无量纲度量。因此，单个失活步骤所产生的激活寿命高度可变，远比实验所见更可变。然而实际上视紫红质以一系列磷酸化步骤失活，这导致变差大减（Baylor et al. 1979；Rieke and Baylor 1998a,b；Whitlock and Lamb 1999；Field and Rieke 2002；Hamer et al. 2003）。为看清这一点，假设光激活时视紫红质从状态 \(R_0\) 开始，其中 \(R_i\) 表示已被磷酸化 \(i\) 次的视紫红质；再假设每个状态 \(R_i\) 以同一速率激活 PDE；后一个假设并非必须，但大大简化了分析（对不采用该假设的模型详细分析见 Hamer et al. 2003）。最后，假设磷酸化位点最多有 \(n\) 个，视紫红质在所有位点被磷酸化时失活。对应的 Markov 模型为
视紫红质激活的总时间是从 \(R_0\) 到失活态 \(R_n\) 所需的时间。由 2.9.1 节我们知道失活时间的概率密度函数是 \(\mathrm{d}P_n/\mathrm{d}t = k_{n-1} P_{n-1}\)，其中 \(P_k(t)\) 是 \(t\) 时刻处于状态 \(k\) 的概率，由以下方程组的解给出：
（19.44）
（19.45）
（19.46）
（19.47）
且 \(P_0(0) = 1, P_k(0) = 0\) 对 \(k > 0\)；即 \(P_{n-1}\) 是一个 \((n-1)\) 阶线性滤波器的冲激响应（附录 19.8）。对任意 \(n\)，该系统易用 Fourier 变换（或任何适用于线性系统的方法）求解，并计算均值和标准差。例如当 \(n=3\) 时激活时间分布的变异系数为
（19.48）
由于所有速率常数为正，它小于 1。特别地，若反应位点独立使 \(k_0 = 3 k_2, k_1 = 2 k_2\)，则 \(\sigma/\mu = \sqrt{7/11}\)。在所有 \(k_i\) 相等的特殊情况下，失活是一个 \(n\) 步 Poisson 过程，变异系数由简单公式
（19.49）
给出。显然，随磷酸化步骤数目增加变异系数下降。这一点也由 Hamer et al.（2003）推导，并在具有不同数目功能性视紫红质磷酸化位点的转基因修饰小鼠视杆中得到经验验证（Doan et al. 2006）。
19.4 侧抑制（Lateral Inhibition）
本节先指出空间相互作用在光反应调节中同样重要，并以 1950s Hartline 与 Ratliff 的 Limulus polyphemus（马蹄蟹）视网膜工作为经典引子——他们 1967 年因此共获三分之一诺贝尔生理学或医学奖——描述 Limulus 复眼约 1000 个小眼的解剖、单感受器在去除与保留侧抑制时的反应差异（图 19.11A）以及邻近受刺激与未受刺激感受器之间的兴奋/抑制时序（图 19.11B），然后给出 Hartline–Ratliff 方程 (19.50) 作为稳态侧抑制的代数描述——每个感受器响应 \(r_p\) 等于其兴奋 \(e_p\) 减去由所有其他感受器按耦合系数 \(K_{p,j}\) 与阈值 \(r^0_{p,j}\) 加权的抑制贡献——并声明本章接下来不深入研究这些方程，转而讨论 Peskin（1976）的简化版本。迄今为止我们只考虑了单个光感受器的反应；然而视网膜中的空间相互作用在调节光反应中也起重要作用。这方面最早的研究之一是在马蹄蟹 Limulus polyphemus 的视网膜中进行的。附带值得注意的是马蹄蟹（及其他无脊椎动物）的光感受器与脊椎动物的工作方式相当不同（Dorlöchter and Stieve 1997）；事实上，无脊椎动物中光响应的机制与第 7 章详细讨论的其他细胞类型中 Ca²⁺ 动态机制有许多共同之处。然而尽管有这些有趣的相似之处，我们不再进一步讨论无脊椎动物的光转导。1967 年 Haldan Hartline 因其在马蹄蟹视网膜上的工作获得诺贝尔生理学或医学奖的三分之一；与同事 Floyd Ratliff 一起，他在 1950s 发表了一系列论文表明侧抑制在马蹄蟹视网膜中起重要作用（Hartline et al. 1956；Hartline and Ratliff 1957, 1958；Ratliff and Hartline 1959）。Limulus 眼是含约 1000 个小眼（ommatidia）的复眼；每个小眼的神经纤维汇集形成视神经，而侧向相互连接来自紧贴小眼之后的一层神经纤维；图 19.11 显示两个经典实验。在面板 A 中显示了向单一感受器施加光 step（或下面板中的 ramp）的结果。当通过只照亮单个感受器这一简单手段去除侧抑制时，感受器以台阶方式响应（空三角）；然而若光刺激施加于整个眼睛，从而允许侧抑制，则感受器响应为强化 step 或 ramp 的边缘（空圆圈）。抑制的时间发展在面板 B 中显示。以类似脊椎动物光感受器响应（上面已讨论）的方式，感受器对光刺激响应一个瞬态峰然后适应到一个较低的稳态水平。当光被撤去时，行为反转，先出现一个瞬态凹陷然后恢复。一个邻近未受光照的感受器（实心圆）以相反方式响应，因为它被受刺激感受器所抑制。为解释他们的结果，Hartline 和 Ratliff 提出了 Hartline–Ratliff 方程，描述受侧抑制的感受器的稳态响应；若 \(r_p\) 是第 \(p\) 个感受器的响应，\(e_p\) 是施加于第 \(p\) 个感受器的兴奋，则
（19.50）
其中 \(K_{p,j}\) 是从第 \(j\) 个感受器到第 \(p\) 个感受器的抑制耦合系数，\(r^0_{p,j}\) 是低于此值第 \(j\) 个感受器的响应不能抑制第 \(p\) 个感受器的阈值。\(K_{p,j}\) 随与细胞 \(p\) 的距离增大而下降，\(r^0\) 随距离增大；因此抑制随距离的衰减被内建在模型中。尽管已有大量对 Hartline–Ratliff 方程及 Limulus 眼的研究（Knight et al. 1970；Hartline and Knight 1974；Ratliff et al. 1974；Brodie et al. 1978a,b；Grzywacz et al. 1992），我们不在这里讨论它们，转而讨论 Peskin（1976）给出的该模型的更简单版本。
19.4.1 一个简单的侧抑制模型（A Simple Model of Lateral Inhibition）
本节先陈述 Peskin 模型的设定——光感受器响应 R 等于兴奋 E 减抑制 I、兴奋 E 以时间常数 τ 线性追随光刺激 L、抑制 I 由响应 R 驱动并通过扩散项 ∇²I 在空间传播——给出 (19.51–19.53) 三个方程；然后分别在两个简化下求解：(i) 空间无关情形（19.54–19.57）给出 unit step 下的瞬态峰后稳态平台响应（图 19.12A）；(ii) 时间无关情形（19.58）在半无限光边界条件下给出 (19.60) 的解析解及其在 x=0 处的不连续性，从而在响应 R = E − I 中出现 Mach 带（图 19.12B）。设 \(E\) 是光对一个感受器的兴奋，\(I\) 是来自其邻域的抑制；光感受器响应 \(R = E - I\)。光刺激 \(L\) 在感受器中产生兴奋 \(E\)，\(E\) 以时间常数 \(\tau\) 衰减。感受器的响应 \(R\) 输入到一层抑制性细胞，这些细胞侧向连接，因此抑制通过扩散横向传播并以时间常数 1 衰减。模型方程为
（19.51）
（19.52）
（19.53）
空间无关行为。 若光刺激空间均匀，则空间依赖可忽略，模型方程化为常微分方程
（19.54）
（19.55）
若 \(L\) 是在 \(t=0\) 时刻施加的单位 step，则后续时刻的响应为
（19.56）
整理为 (19.57) 的更清晰形式（Peskin 的合并写法）。响应 \(R\) 被画在图 19.12A 中，从中可见响应是一个初始峰然后衰减到一个平台。
时间无关行为。 若输入是稳态的，则时间导数为零，\(E = L\) 且
（19.58）
假设光模式中有一个边缘，由
（19.59）
表示。则 \(I\) 的解为
（19.60）
其中 \(I\) 和 \(\mathrm{d}I/\mathrm{d}x\) 被要求在 \(x = 0\) 处连续；然而由于 \(E = L\)，\(R = E - I\) 在 \(x = 0\) 处不连续。\(E\) 和 \(R = E - I\) 的曲线见图 19.12B：可见 \(R\) 在光刺激边缘处表现出 Mach 带。
19.4.2 光感受器与水平细胞的相互作用（Photoreceptor and Horizontal Cell Interactions）
本节先指出脊椎动物视网膜的侧抑制机制与无脊椎动物不同——光感受器与水平细胞各自形成连续的细胞层（电压通过间隙连接在层内连续传播），两者之间存在前馈（传递函数 \(\hat{A}\)）与反馈（传递函数 \(\hat{k}\)）的相互连接，Krausz–Naka（1980）通过拟合鲶鱼视网膜实验数据构造了这种"层-层耦合"模型（图 19.13）——然后按三个递进层次展开：(i) 仅水平细胞层有侧向耦合的简化模型，给出水平细胞层被动电缆方程 (19.61)、频域下的 \(\hat{U}\) 关系 (19.62) 与水平细胞方程 (19.63)，并通过 (19.64–19.66) 变量变换与基本解 \(G(r,s)\)（由 I₀、K₀ 修正 Bessel 函数给出，(19.69)）给出圆盘光源下的显式解 (19.72)；(ii) 通过把模型对均匀场响应与点响应之比 (19.73) 与图 19.14 的实验数据拟合，反解出 \(\alpha(\omega)\) 和水平细胞反馈时间函数 \(k(t) = (3/\tau) e^{-(t-t_0)/\tau} [1 - e^{-(t-t_0)/\tau}]^2\)（参数见表 19.3），指出该比值消除了对光感受器前馈的依赖、仅反映水平细胞与光感受器之间的相互作用、且不能区分 \(\hat{A}\) 与 \(\hat{k}\)（取 \(\hat{A}\) 为常数、\(\hat{k}\) 为单位增益）以及水平细胞层膜时间常数很小被设为零的拟合细节；(iii) 加入光感受器层侧向耦合后，方程组 (19.79–19.80) 化为 \(\hat{f}\) 满足的 4 阶 Bessel 方程 (19.81)，可分解为两个参数 \((\gamma, \delta)\) 满足 (19.82–19.83) 的 Helmholtz 算子复合；通过引入 \(\chi(r,\gamma)\) 满足 (19.84) 并反复代入，得出 \(\hat{f}(r,\omega)\) 和 \(\hat{e}(r,\omega)\) 的封闭解 (19.87–19.88) 作为 \(\chi(r,\gamma)\) 与 \(\chi(r,\delta)\) 之差的函数；最后由 (19.75–19.78) 的光栅刺激检验得到与实验吻合的预测，确认模型不仅复现拟合数据，还能预测光栅响应。脊椎动物视网膜中的侧抑制来自与无脊椎动物不同的过程。在脊椎动物视网膜中光感受器和水平细胞形成细胞层，它们的电位通过这些层横向传播。光感受器的输出指向水平细胞，但水平细胞的反应也影响光感受器，形成具有空间相互作用的反馈环。Krausz and Naka（1980）构造了光感受器/水平细胞相互作用的一个详细模型，其参数由拟合鲶鱼视网膜的实验数据确定；模型描绘于图 19.13。在该模型中，光感受器和水平细胞被假设形成连续层，电压在层内连续传播；光感受器层中电压传播的耦合系数不同于水平细胞层中的耦合系数；光感受器以传递函数 \(\hat{A}\) 前馈到水平细胞，水平细胞以传递函数 \(\hat{k}\) 反馈到光感受器。光感受器响应是光引起的兴奋减去由水平细胞反馈引起的兴奋。我们首先考虑电压在水平细胞层而非光感受器层横向传播的模型。为指定该模型，我们必须先确定电压如何在细胞层内传播。主要假设是水平细胞层实际上是一个连续的二维胞质片，层内电流的传播可由被动电缆方程（第 4 章）建模，加上描述光感受器层电流输入的源项；若光围绕均值的偏差很小，则有理由假设离子电流是被动的且控制方程是线性的。因此由 (4.14) 有
（19.61）
其中 \(\tau_h\) 是膜时间常数，\(\lambda_h\) 是膜空间常数，\(R_h\) 是膜电阻率，\(I_\text{ph}\) 是来自光感受器层的电流输入。为简化模型，假设光输入及所有后续响应是径向对称的，仅是距刺激中心距离的函数。假设光输入为 \(I_i(t) p(r)\)，即时间上由 \(i(t)\) 调制、空间上由 \(p(r)\) 调制。令 \(\hat{U}(r, \omega)\) 表示光感受器电位在位置 \(r\) 处的 Fourier 变换，\(\hat{g}(\omega)\) 表示光感受器光转导线性阶段的传递函数；则在频域中
（19.62）
\(\hat{U}\) 受两项影响，第一项是光兴奋引起的，第二项是来自水平细胞的抑制反馈，具有传递函数 \(\hat{k}(\omega)\)。最后，取前馈传递函数为 \(\hat{A}(\omega)\)，取 \(V = \hat{V} e^{i\omega t}\)，我们得到
（19.63）
虽然我们预期 Krausz–Naka 模型的定性行为与 Peskin 模型类似，该模型的目标是通过直接拟合数据获得与实验的定量吻合。我们用变量变换简化 (19.62) 和 (19.63)。设
（19.64）
（19.65）
并由 (19.63) 找到
（19.66）
其中
（19.67）
留作练习（Exercise 10）证明 (19.66) 的解在假设无穷域时为
（19.68）
其中 \(G\)，基本解，由
（19.69）
给出。这里 \(I_0\) 和 \(K_0\) 分别是零阶修正 Bessel 函数的第一种和第二种（不幸 \(I_0\) 是第一种修正 Bessel 函数的标准记号，但它不应与背景光强混淆）。特别感兴趣的是半径为 \(R\) 的圆形光斑情形
（19.70）
在此情形下我们可以使用恒等式
来计算积分 (19.68)，结果为
（19.71）
其中
（19.72）
拟合数据。 Krausz 和 Naka 通过把均匀场响应与点响应的比值拟合到实验数据（图 19.14）确定模型参数。场响应（即取 \(R \to \infty\)）可由 (19.66) 通过设 \(p(r) \equiv 1\) 计算；此时 \(\hat{f}\) 的常数解易见为 \(\hat{f}(r, \omega)_\text{field} = \alpha^2/\lambda_h^2\)。因此
（19.73）
对固定的 \(r\) 和 \(R\)，\(\alpha(\omega)\) 可被确定以给出模型和实验之间良好的吻合。注意通过取响应比，光感受器内前馈步骤的依赖被消除；因此注意力集中在水平细胞与光感受器之间的相互作用上。然而模型不能区分 \(\hat{A}\) 和 \(\hat{k}\)，因为只有这些项的乘积出现。所以为简单起见，假设 \(\hat{A}\) 是一个常数增益、无频率依赖，\(\hat{k}\) 有单位增益。每个频率处的 \(\hat{k}(\omega)\) 值被获得，然后 \(k(t)\) 由逆 Fourier 变换确定；结果可由
（19.74）
良好近似，一个 sigmoidal 形状的上升曲线后接指数衰减。参数 \(t_0\) 和 \(\tau\) 分别是反馈延迟和反馈时间常数。函数 \(k(t)\) 有一个重要的生理学解释——它描述了从水平细胞到光感受器的反馈；作为对来自水平细胞的 delta 函数输入的响应，光感受器响应由 \(-k(t)\) 给出。拟合得到的参数见表 19.3（\(\lambda_h = 0.267\) mm、\(\tau_h = 0\) ms、\(\hat{A} = 3.77\)、\(\tau = 24.8\) ms、\(t_0 = 0.022\) ms）；水平细胞的膜时间常数在所有情况下都较小，因此被设为零。因此水平细胞层的电位对刺激的响应基本是瞬时的。然而光感受器层对水平细胞反馈的响应时间常数是显著的。
预测对运动光栅的响应。 作为对模型的一个测试，Krausz 和 Naka 计算了对一维运动光栅的响应，并把结果与实验数据比较。运动光栅提供形式为 \(l = l(t - x/c)\) 的光刺激，其中 \(c\) 是光栅速度。我们寻找形式为 \(V = V(\xi)\) 的解，其中 \(\xi = t - x/c\)，则微分方程 (19.61) 变为
（19.75）
其中撇号表示关于 \(\xi\) 的微分。对 \(\xi\) 取 Fourier 变换，回忆频域中水平细胞层的输入由 \(\hat{A} \hat{U}\) 给出，我们发现
（19.76）
假设光输入由 \(I e^{i\omega \xi}\) 给出，则 \(\hat{U}\) 满足
（19.77）
因此
（19.78）
Krausz 和 Naka 表明模型对直线刺激的预测准确预测了实验结果，证实模型提供了对水平细胞响应的一个一般性定量描述且不限于其基于的数据。
光感受器耦合。 光感受器通过间隙连接电学耦合，电位以连续方式在光感受器层中传播，如在水平细胞层中一样，但具有不同的空间常数 \(\lambda_r\)（Lamb and Simon 1977；Detwiler and Hodgkin 1979）。为包含光感受器耦合，我们只需在光感受器层加上空间耦合。在频域中，我们有
（19.79）
（19.80）
其中 \(\tau_r\) 是光感受器层的膜时间常数。记 \(q_r = (1 + i\omega \tau_r)/\lambda_r^2\) 和 \(q_h = (1 + i\omega \tau_h)/\lambda_h^2\) 并把 (19.80) 代入 (19.79) 给出
（19.81）
其中 \(1/\gamma^2\) 和 \(1/\delta^2\) 由
（19.82）
（19.83）
定义。注意 \(\gamma\) 和 \(\delta\) 与 (19.66) 中的 \(\alpha\) 类似。现在我们定义 \(\chi(r, \gamma)\) 满足
（19.84）
由于算子
有唯一逆，我们用 \(\chi(r, \gamma)\) 在 (19.81) 中消去 \(p\) 并发现
（19.85）
类似地，由对称性
（19.86）
把这两个方程相减，我们得到
（19.87）
解 (19.85) 求 \(\nabla^2 \hat{f}\)，代入 (19.80)，并使用 \(\hat{f}\) 的表达式，然后给出
（19.88）
由于 (19.84) 关于 \(\chi\) 与 (19.66) 关于 \(\hat{f}\) 形式相同，其解取相同形式。因此 (19.87) 和 (19.88) 给出了两个通过互惠通路耦合的细胞层中电流传播的一般问题的显式解。
19.5 运动检测与方向选择性（Detection of Motion and Directional Selectivity）
本节先论述运动检测是视觉系统最古老且最重要的功能之一，并给出 Barlow 与 Levick 1965 提出的方向选择性机制（图 19.15）——通过无长突细胞到神经节细胞连接的不对称性：preferred 方向下抑制晚于兴奋、null 方向下抑制与兴奋同时同地——然后介绍 Hassenstein–Reichardt 1956 模型（图 19.16）：两个空间上分隔 \(\Delta x\) 的光感受器各自延时 \(\Delta t\) 后与对方相乘再相减得到运动响应 \(R\) (19.89)；最后分析该模型的两个关键性质——对长时间积分下只检测运动信号、速度反向时 \(R\) 的积分反号——以 \(s(x,t) = s_0 + s_1(x - ct)\) 的线性叠加刺激导出 (19.90) 及其在 \(s_1\) 具有零均值或紧支撑时积分结果 (19.91)，并证明 \(R_{-c}(-t)\) 与 \(R_c(t)\) 满足 (19.92) 的反对称关系 (19.93)，给出图 19.17 的两个速度反向的响应几乎为原点反射的图示。直觉上显然运动检测是动物（无论是猎物还是捕食者）视觉系统最重要的工作之一，并被认为是视觉系统最古老的功能之一（Nakayama 1985；Clifford and Ibbotson 2003 给出运动检测的详细综述）。已知在某些脊椎动物中至少，方向选择性产生于视网膜本身，方向敏感的神经节细胞优先响应于某个方向的运动（Barlow and Levick 1965；Taylor et al. 2000；Vaney and Taylor 2002）。这种方向选择性如何产生的定性模型在图 19.15 中给出。根据该方案，方向选择性源于无长突细胞与神经节细胞之间连接的不对称性。当运动处于 preferred 方向时，无长突细胞层的抑制效应都来自反方向，因此来得太晚而不能抑制神经节细胞响应。然而当运动处于 null 方向时，无长突细胞前馈使兴奋和抑制同时同地发生于神经节细胞，从而降低其响应。运动检测的最早定量模型是 Hassenstein 和 Reichardt 的（1956；Reichardt 1961；Borst and Egelhaaf 1989；Borst 2000 给出非专家的入门介绍），该模型基于对甲虫 Chlorophanus 的实验工作并已成为该领域的经典。一个简单 Reichardt 检测器的示意图见图 19.16。两个光感受器（输入 \(I_1\) 和 \(I_2\)），空间上相隔 \(\Delta x\)，前馈到输出阶段（例如神经节细胞）。输入 \(I_1\) 延时 \(\Delta t\) 然后乘以 \(I_2\)，对 \(I_2\) 应用镜像过程。最后，结果相减得到响应 \(R\)。为记号简便，令 \(\Delta x = h, \Delta t = k\)。则若光刺激为 \(s(x, t)\)，
（19.89）
为方便起见我们假设第一个光感受器 \(I_1\) 位于 \(x = 0\)。该运动检测器有两个重要性质。第一，当响应在足够长时间上积分时，\(I_1\) 和 \(I_2\) 的稳态分量无效果；只有对应于运动信号的输入部分被检测到。尽管对任意输入不成立，但对实际光刺激成立。第二，当刺激速度被反转时，响应的积分反号。因此响应 \(R\) 的积分的符号决定运动方向。这两个性质可以简单通过使用形式为 \(s(x, t) = s_0 + s_1(x - ct)\) 的刺激来阐明，其中 \(c\) 是刺激被移动跨过两个光感受器的速度。\(s_1\) 的两种基本形式几乎覆盖生理学刺激的整个范围——以零为均值的周期形式，或紧支撑形式（即只在某有限区域上非零）。第一种情形的一个例子是施加于眼睛的闪烁刺激，第二种情形的一个例子是运动条。假设 \(s_1\) 为这两种形式之一，我们得到
（19.90）
当从 \(t = -\infty\) 到 \(\infty\) 积分时，方括号中的所有项相消（由假设 \(s_1\) 具有零均值或紧支撑）。因此
（19.91）
现在记刺激速度 \(c\) 的响应为 \(R_c(t)\)。由于
（19.92）
（使用变量替换 \(\tau = t - k\)），则
（19.93）
因此，若刺激速度被反转，响应接近原响应通过原点的反射，且积分恰好反号。我们在图 19.17 中说明这一点。
19.6 感受野（Receptive Fields）
本节先给出视网膜输出（神经节细胞）通过视神经与外侧膝状核连接至视觉皮层的解剖学背景，然后介绍 Kuffler 1953 发现的中心-外周同心拮抗式感受野——存在 on-center（off-surround）与 off-center（on-surround）两类、对宽光条横移的响应（图 19.18）以及它与 Mach 带的相似性——并由谷氨酸释放模式解释 on/off 双极细胞的不同连接：on-center 双极细胞表达代谢型谷氨酸受体（在暗中因高谷氨酸而超极化，光下去极化），off-center 双极细胞表达离子型 AMPA 受体（暗中去极化，光下超极化）；接下来介绍 Rodieck 1965 的中心-外周 Gaussian 模型——用中心高斯与外周高斯之差 \(f(x) = (g_1 \sigma_1/\sqrt{\pi}) e^{-\sigma_1^2 x^2} - (g_2 \sigma_2/\sqrt{\pi}) e^{-\sigma_2^2 x^2}\) 描述感受野（图 19.19）——并给出对半无限光条横移 \(R(t) = g_1 [1/2 + \text{erf}(ct/\sigma_1)/\sqrt{\pi}] + g_2 [1/2 + \text{erf}(ct/\sigma_2)/\sqrt{\pi}]\) 的解析解（19.96），发现响应优先在条边缘处（图 19.20 实线）；最后把响应时间动力学引入 \(h(t) = (1 + t e^{-t}) H(t)\) (19.98)，导出对运动光条的总响应 (19.99–19.100)（图 19.20 虚线），并讨论极限 \(t \to \infty\)（仅剩稳态项）、\(c \to 0\)（\(h\) 效应小）、\(c \to \infty\)（退化为全视网膜同步闪光的响应 \(h(t) \int f(x) \, \mathrm{d}x\)），最后指出 Gaussian 中心-外周模型还需为外周引入独立时间滤波才能更准确。视网膜的输出层是神经节细胞层，它通过视神经延伸到外侧膝状核（lateral geniculate nucleus），由此把信号传送到视觉皮层。每个神经节细胞以一串动作电位响应，信息编码在波列的频率和持续时间中。因此神经节细胞传递的是神经元典型的数字信号。神经节细胞的输入层是高度组织的——每个神经节细胞只对视网膜中一个明确的部分——细胞的感受野——中的光有响应，且这些感受野被组织成两个同心、相互拮抗的区域，中心和外周（图 19.18）。尽管实际上故事并非如此简单（Troy and Shou 2002 给出现代优秀综述），我们只讨论这种类型的简单感受野。中心-外周这种组织是 Kuffler（1953, 1973）发现的，被视为视觉科学中的里程碑式发现之一。有趣的是 Kuffler 早期同事之一是 FitzHugh——后来 FitzHugh–Nagumo 模型的 FitzHugh（Barlow, FitzHugh and Kuffler 1957）。中心可以是兴奋性的（on-center）或抑制性的（off-center）。一个白色图形横移过 on-center 细胞的感受野与黑色图形横移过 off-center 细胞的感受野给出相同响应。一个对横移过感受野的条形条典型的响应曲线见图 19.18。注意神经节细胞对条的边缘有大响应，但对条中间的维持刺激响应小得多；这让人想起在 Krausz–Naka 模型中看到的 Mach 带。神经节细胞有不同类型的 on/off 响应——一些同时对"on"和"off"响应，其他只对一个或另一个响应；一些神经节细胞方向依赖，只在刺激以特定方向进入感受野时有响应；其他神经节细胞是颜色依赖的。on-center 和 off-center 神经节细胞的不同响应是它们与不同类型双极细胞连接的结果。On-center 和 off-center 神经节细胞与分别对光增量和光减量响应的双极细胞形成突触。这些双极细胞的不同响应又源于它们对在突触处从光感受器释放的谷氨酸的不同反应。回忆在暗中光感受器去极化，因此在光感受器与双极细胞的突触处有谷氨酸的持续释放。光刺激使光感受器超极化并导致谷氨酸释放下降。为观察谷氨酸的下降对双极细胞的效果，首先考虑 on-center 双极细胞。这些双极细胞表达谷氨酸受体（代谢型谷氨酸受体），当与谷氨酸结合时，激活细胞内通路，导致 cAMP 门控 Na⁺ 通道关闭并使细胞超极化（与 8.1.5 节讨论的 ACh 敏感通道对比）；因此在暗中由于光感受器释放的高水平谷氨酸，on-center 双极细胞超极化。当光感受器被光刺激时，谷氨酸水平下降，双极细胞中的 Na⁺ 通道打开，双极细胞去极化，向神经节细胞发送正信号。Off-center 双极细胞表达一种不同类型的谷氨酸受体（离子型或 AMPA 受体），该受体对谷氨酸的反应是使细胞去极化；因此在暗中这些双极细胞去极化。当被光刺激时光感受器释放谷氨酸减少，off-center 双极细胞超极化，从而向神经节细胞发送负信号。尽管中心-外周场的形成尚未被完全理解，它很可能由来自水平细胞对光感受器的反馈所介导。水平细胞与光感受器在大范围内形成突触并通过间隙连接相互连接。因此外周到神经节细胞的负反馈很可能由水平细胞层对中心光感受器的反馈介导，进而作用于双极细胞和神经节细胞。神经节细胞行为的最早模型之一由 Rodieck（1965）构造。在该模型中假设神经节细胞的响应是来自感受野各部分响应的加权和，对抑制性部分为负权、对兴奋性部分为正权。这里我们只考虑 on-center 细胞，因为对 off-center 细胞模型相同，只符号反转。我们也只在一维空间考虑模型，因为向二维推广会引入更大代数复杂度但没有新概念。假设对一个以 \(x\) 为中心的小面积 \(\mathrm{d}x\) 上光照阶跃变化的稳态响应为 \(f(x) \mathrm{d}x\)。从实验数据考虑，Rodieck 表明 \(f(x)\) 可被描述为两个高斯之和，一个从中心提供正贡献，另一个从外周提供负贡献。因此
（19.94）
被画在图 19.19。常数 \(g_1\) 和 \(g_2\) 分别是兴奋性中心和外周的增益，参数 \(\sigma_1\) 和 \(\sigma_2\) 控制它们的径向大小。现在假设神经节细胞的响应无穷快，且细胞被一条从 \(x = -\infty\) 延伸到 \(x = ct\) 的半无限条刺激，使得条的边缘以速度 \(c\) 从左向右移动。则神经节细胞响应 \(R(t)\) 为
（19.95）
（19.96）
其中 \(\text{erf}(x)\)，误差函数，由
（19.97）
定义。从图 19.20（实线）给出的 \(R\) 曲线可见神经节细胞优先对条的边缘响应，正如实验数据所见。实际上神经节细胞的响应并非无穷快，但对光阶跃的响应有一个初始峰然后下降到较低平台。因此在 Rodieck 模型中对阶跃输入的时间依赖响应被取为
（19.98）
其中 \(H(t)\) 是 Heaviside 函数；这是把早期视网膜阶段的动力学纳入考虑的一种简单方式。更一般的响应形式对总响应差别不大。为说明总响应的时间行为，我们计算对运动条（从 \(x = -\infty\) 延伸到 \(x = ct\)）的响应。由于运动条的边缘在 \(t = x/c\) 时刻到达位置 \(x\) 处的元素，位置 \(x\) 处的元素响应为 \(f(x) h(t - x/c) \mathrm{d}x\)。在整个区域上积分给出
（19.99）
（19.100）
它被画在图 19.20（虚线）。若 \(f(x)\) 在 \(\pm \infty\) 处衰减得足够快，瞬态项在 \(t \to \infty\) 时趋于零，只留下稳态响应。当然由于视网膜并非无穷大，\(f\) 在有界域外为零，因此这种衰减是保证的。进一步，在 \(c \to 0\) 极限下保持 \(ct\) 固定，瞬态项再次趋于零；即若条运动缓慢，\(h(t)\) 的效应小，正如预期。另一方面，\(c \to \infty\) 时 \(R(t)\) 趋于 \(h(t) \int_{-\infty}^{\infty} f(x) \, \mathrm{d}x\)，恰好是对空间无关闪光的响应。模型不仅应包含感受野响应的时间动力学，还应包含中心和外围响应具有不同时间动力学这一事实。因此最准确的模型包括外围响应中一个额外的时间滤波，即所谓的 Gaussian 中心-外周模型（Troy and Shou 2002）。然而由于这些模型很快变得相当复杂，我们不在这里进一步讨论它们。视觉通路更高层的细胞，在外侧膝状核和视觉皮层中，有更复杂的感受野，被设计来使特定细胞对特定方位或运动方向的刺激响应最大。上述模型作为感受野分析所涉及建模类型的一个简要介绍；关于感受野的更详细讨论见 Kuffler et al.（1984）和 Troy and Shou（2002）。
19.7 瞳孔光反射（The Pupil Light Reflex）
本节先指出瞳孔大小控制是除前面讨论机制外另一种应对光强变化的眼内调节方式——尽管贡献远小于 19.1–19.6 节的细胞内机制——然后给出瞳孔大小由环形瞳孔括约肌（副交感神经支配，运动核为 Edinger–Westphal 核）与辐射状瞳孔开大肌（交感神经支配）之间的平衡所决定的解剖学事实，再把瞳孔反射功能定式化为控制视网膜光通量 \(\phi = I A\)（\(I\) 照度、\(A\) 瞳孔面积）的负反馈环并指出其中存在约 180–400 ms 的潜伏期以及该延迟-反馈组合可能诱发瞳孔大小振荡（Major Stern 最早观察），最后给出 Longtin–Milton 1989 瞳孔收缩-舒张动力学模型——光通量 \(\phi\) 经感受器延迟 \(\tau_r\) 转换为动作电位率 \(N(t) = \eta F(\ln(\phi(t-\tau_r)/\bar\phi))\)、再经中枢延迟 \(\tau_t\) 和肌肉延迟 \(\tau_m\)、通过 Hill 型面积-肌肉活动关系 \(A = f(x) = f_0 + f_0 \theta^n/(x^n + \theta^n)\) 与虹膜活动耦合、最终化为含总延迟 \(\tau = \tau_r + \tau_t + \tau_m\) 的延迟微分方程 (19.106–19.107)。控制瞳孔大小是眼睛调节光强变化的另一种方式。尽管瞳孔大小的调节在视觉适应中的贡献远小于前面描述的机制，它仍然是一个重要的控制机制。眼睛瞳孔的大小由收缩机制和舒张机制之间的平衡决定。瞳孔收缩由环形排列的瞳孔括约肌收缩引起，该肌肉由副交感纤维支配。该肌肉的运动核是位于中脑动眼神经复合体中的 Edinger–Westphal 核。舒张由辐射状排列的瞳孔开大肌收缩控制，该肌肉由交感纤维支配，并通过抑制 Edinger–Westphal 核实现。瞳孔光反射的作用是控制视网膜光通量
（19.101）
其中 \(I\) 是照度（lumen mm⁻¹），\(A\) 是瞳孔面积（mm²）。它通过像相机的光圈那样起作用来完成此功能。当光照射到视网膜上时，瞳孔收缩，从而 \(\phi\) 减小。然而在光照输入变化后约 180–400 ms 的潜伏期之后才能检测到瞳孔大小的变化。这种负反馈与延迟的组合可能导致瞳孔大小的振荡。这些振荡最早由一位英国陆军军官 Major Stern 观察到，他注意到通过仔细把一束窄光聚焦在瞳孔边缘可以诱发瞳孔循环。最初，视网膜暴露于光下，导致瞳孔收缩，但这使虹膜阻挡光到达视网膜，所以瞳孔随后舒张，再次把视网膜暴露于光下，并无限持续下去。Longtin 和 Milton（1989；Milton 2003）发展了一个瞳孔收缩和舒张动力学的模型。在他们的模型中假设光通量 \(\phi\) 在时间延迟 \(\tau_r\) 之后被转化为沿视神经行进的神经动作电位。这些动作电位的频率与 \(\phi\) 通过
（19.102）
相关，其中 \(F(x) = x\) 对 \(x \geq 0\) 而 \(F(x) = 0\) 对 \(x < 0\)，\(\bar\phi\) 是阈值视网膜光强（低于该光强无响应），\(\eta\) 是速率常数；记号 \(\phi(t - \tau_r)\) 表示依赖于过去 \(\tau_r\) 时刻的通量。该传入神经动作电位率被中脑核使用，在另加一个时间延迟 \(\tau_t\) 之后产生一个传出神经信号。该信号沿节前副交感神经纤维离开中脑，终止于睫状神经节，在此处瞳孔括约肌被支配。神经肌肉接头处的神经动作电位导致神经递质（ACh）释放，扩散穿过突触间隙，从而产生肌肉动作电位并启动肌肉收缩。这些事件被假设需要额外时间 \(\tau_m\)。虹膜肌肉活动 \(x\) 与到达的动作电位率 \(E(t)\) 之间的关系未知。我们取一个简单微分关系
（19.103）
其中
（19.104）
且 \(\tau = \tau_r + \tau_t + \tau_m\) 是系统中的总时间延迟。最后，我们通过假设虹膜肌肉活动 \(x\) 与瞳孔面积 \(A\) 之间存在某种关系 \(A = f(x)\) 来闭合模型。例如一个合理的选择是 Hill 方程
（19.105）
对其中面积是活动的递减函数，最大面积 \(f_0 + f_\theta\)，最小面积 \(f_0\)。因此虹膜肌肉活动服从微分方程
（19.106）
（19.107）
19.7.1 线性稳定性分析（Linear Stability Analysis）
本节对 (19.107) 的稳态 \(x^* = g(x^*, I)\) 做线性化得到延迟微分方程 (19.108)，其中 \(G = -g_x(x^*, I) = -\gamma f'(x^*) / f(x^*)\) 为负反馈系统增益；然后以 \(X = X_0 e^{\mu t}\) 代入得特征方程 (19.109)，指出当 \(|G| < 1\) 时不存在正实部根（线性稳定）、\(G > 0\) 时不存在纯正实根、唯一失稳路径是 Hopf 分岔（\(\mu = i\omega\) 跨过虚轴），分离 (19.109) 的实虚部得 (19.110–19.111) 并化简为临界稳定曲线的参数表示 (19.112) ——以 \(G\) 关于无量纲延迟 \(\tau/\tau_x\) 给出（首条曲线见图 19.21）——指出在该曲线上 \(G\) 是 \(\tau/\tau_x\) 的递减函数，因此当延迟大于临界延迟时稳态解不稳定，延迟微分方程 (19.107) 存在一个稳定的周期解，对应常光刺激下瞳孔大小的周期循环。由于 \(f(x)\) 是 \(x\) 的递减函数，当输入 \(I(t)\) 是常数时 (19.107) 的稳态解必存在。我们把该 \(x\) 值记为 \(x^*\)，满足 \(x^* = g(x^*, I)\)。关于 \(x^*\) 线性化，延迟微分方程变为
（19.108）
其中 \(G = -g_x(x^*, I) = -\gamma f'(x^*)\)（\(g_x = \partial g / \partial x\)，且由于 \(f\) 递减、\(g\) 关于 \(x\) 递减，\(G > 0\)），称该负反馈系统的增益。若设 \(X = X_0 e^{\mu t}\)，我们找到 \(\mu\) 的特征方程为
（19.109）
若 \(|G| < 1\)，该方程无正实部的根；解线性稳定。由于 \(G > 0\)，特征方程没有正实数根。解失稳的唯一可能途径是 Hopf 分岔——(19.109) 的一个非零虚部的根改变其实部符号。若设 \(\mu = i\omega\)，我们可以将 (19.109) 分为实部和虚部，得到
（19.110）
（19.111）
由这两个表达式，我们易得临界稳定曲线的参数表示为
（19.112）
第一条失稳曲线被画在图 19.21，增益 \(G\) 被画为无量纲延迟 \(\tau/\tau_x\) 的函数。易见在临界曲线上 \(G\) 是 \(\tau/\tau_x\) 的递减函数。若延迟大于临界延迟，稳态解不稳定，完整延迟微分方程 (19.107) 存在一个稳定的周期解，对应常光刺激下瞳孔大小的周期循环。
19.8 附录：线性系统理论（Appendix: Linear Systems Theory）
本节是支撑 19.1、19.2、19.3 等节中传递函数与冲激响应讨论的数学预备，先给出基本概念——对线性时不变微分算子 \(L\) 与输入 \(f(t)\)，Fourier 变换下解 \(\hat{u}(\omega) = T(\omega) \hat{f}(\omega)\)，\(T(\omega)\) 是传递函数（即冲激响应的 Fourier 变换，对 \(\delta\) 输入时直接等于系统的输出）——以及三种求传递函数的方法（Fourier 变换、\(f = e^{i\omega t}\) 试探法、对线性 ODE 的解 \(u(t) = \int_{-\infty}^{t} f(\tau) K(t-\tau) \, \mathrm{d}\tau\)）然后以最简单的一阶 ODE \(\mathrm{d}x/\mathrm{d}t + a x = f(t)\) (19.114) 为例具体演示传递函数 \(A(\omega) = 1/(a + i\omega)\) (19.115)、冲激响应 \(H(t) e^{-at}\) (随 Heaviside \(H\)) 与积分因子法 \(x(t) = \int f(\tau) e^{-a(t-\tau)} \, \mathrm{d}\tau\) 的一致性；接下来把同样方法应用于 19.2.1 节的 4 阶级联 (19.10–19.13)，并以图 19.22 展示 Tranchina et al. 1984 海龟水平细胞在 5 个背景光强下的实验 Bode 图（5 条不同 \(I_0\) 下的振幅与相位响应），指出低频处相对增益随背景光强每增 1 log 单位下降约 1 log 单位（Weber 律），但在低 \(I_0\) 高频下 Weber 律失效——增益几乎与 \(I_0\) 无关——且 \(I_0\) 最高的两条数据明显呈带通（最大响应在约 10 Hz 处），最后讨论该方法的局限（视网膜响应非线性，但只要输入 \(I(t) = \epsilon e^{i\omega t}\) 足够小则高阶谐波振幅可忽略，可定义一阶频率响应）、与稳态灵敏度的联系 \(V_1(0; I_0) = \mathrm{d}V_0/\mathrm{d}I_0\) (19.118)，以及 Weber 律在峰值与稳态灵敏度上的一致性等。视觉系统研究中最广泛使用的工具之一是线性系统分析。这里我们假设线性函数理论的基本工具——如 Fourier 变换、\(\delta\) 函数和卷积定理——为读者所熟悉；有许多提供必要背景的书籍，如 Papoulis（1962）、Stakgold（1998）和 Haberman（2004）。线性系统理论的基本思想是对任何线性微分方程 \(L[u] = f(t)\)，其中 \(L[\cdot]\) 是时不变微分算子，解的 Fourier 变换可写为
（19.113）
其中 \(\hat{f}(\omega)\) 是输入函数 \(f(t)\) 的 Fourier 变换，\(T(\omega)\) 称为该线性系统的传递函数。注意若 \(f(t)\) 是 \(\delta\) 函数，则 \(\hat{u} = T(\omega)\)，因此传递函数是冲激响应的 Fourier 变换。传递函数也可由假设输入形式为 \(f = e^{i\omega t}\) 并寻找形式为 \(u = T(\omega) e^{i\omega t}\) 的输出得到。因此正弦输入的振幅和相位被传递函数的振幅和相位调制。这种正弦变化输入常被用于视觉系统的实验研究；通过变化刺激频率并（在每个固定频率处）测量输出的振幅和相位，传递函数可被实验确定。一旦线性系统的传递函数（进而冲激响应）已知，其对任何输入的响应可被计算。直观上任何函数 \(f(t)\) 可被看作脉冲的叠加，因此对输入 \(f(t)\) 的响应是对这些脉冲响应的和。因此若 \(K(t)\) 是线性算子 \(L\) 的冲激响应，\(L[u] = f(t)\) 的解为 \(u(t) = \int_{-\infty}^{t} f(\tau) K(t - \tau) \, \mathrm{d}\tau\)。尽管该阐述对完整介绍理论远不够充分，主要点是，对线性系统，实验测量传递函数足以完整确定该系统。对冲激响应、Green 函数和微分方程基本解的详细讨论，读者可参考 Stakgold（1997）、Haberman（2003）或 Kevorkian（2000）。线性系统最简单的数学实现之一是线性微分方程
（19.114）
其中 \(f(t)\) 是系统的输入。若假设 \(f(t) = e^{i\omega t}\)，并寻找形式为 \(x = A(\omega) e^{i\omega t}\) 的解，我们得到
（19.115）
这是 (19.114) 的传递函数。它也可由对 (19.114) 取 Fourier 变换计算。传递函数的逆 Fourier 变换是 \(H(t) e^{-at}\)，其中 \(H\) 是 Heaviside 函数，它也是 (19.114) 的冲激响应（Exercise 12）。若我们现在用积分因子 \(e^{at}\) 直接求解 (19.114)，我们得到
（19.116）
因此从 \(-\infty\) 到 \(t\) 积分并假设解在 \(-\infty\) 有界，我们得到
（19.117）
因此对一般输入的响应是输入与冲激响应的卷积，如上所主张。该方法易被推广到多个线性微分方程，如 (19.10)–(19.13)。那些方程的传递函数和冲激响应以完全相同方式计算；我们假设形式为 \(I(t) = e^{i\omega t}\) 的输入并寻找形式为 \(g(t) = H(\omega) e^{i\omega t}\) 的解。典型实验数据见图 19.22。到系统的光输入围绕均值水平被调制，输出是海龟水平细胞的膜电位。这里有 5 个不同的背景光强，对应图中的 5 条曲线。增益以 mV photon⁻¹ 为单位测量，相对暗中增益作图。从图 19.22 可见当背景光强增大一个对数单位（由实心方块到空心圆，或由空心圆到实心三角，等等）时，低频处相对增益减少约一个对数单位；因此在一段光强范围内低频增益反比于 \(I_0\)，从而稳态灵敏度服从 Weber 律。在高频和低背景光强下 Weber 律失效，增益几乎变为与背景光强无关。重要的是注意稳态灵敏度与峰值灵敏度不同。在光感受器中，原因尚不清楚，稳态和峰值灵敏度都近似服从 Weber 律。从这些数据还可见海龟水平细胞对给定频率的刺激响应最佳。在两个最高光强下数据明显呈带通，最大响应在约 10 Hz 处。一个重要问题是大多数实际系统是非线性的，因此传递函数无法定义（因为解不是基本解的线性叠加）。然而若正弦输入的振幅很小，使 \(I(t) = \epsilon e^{i\omega t}\)，则响应也应很小，形式为 \(\epsilon T(\omega) e^{i\omega t} + O(\epsilon^2)\)。若 \(\epsilon\) 足够小，且高阶项可被忽略，系统的响应可由一阶传递函数 \(T(\omega)\) 良好描述。当然视网膜细胞对刺激的响应不是线性的，因此只能确定它们的一阶频率响应。然而高阶谐波（\(e^{2i\omega t}, e^{3i\omega t}, e^{4i\omega t}\) 等）的振幅对形式为 \(e^{i\omega t}\) 输入的响应若很小，则表明对实验中所用光刺激非线性影响很小。因此视网膜细胞的行为可由它们的一阶频率响应良好描述。设 \(V_0(x)\) 表示对稳态输入 \(x\) 的响应。若输入形式为 \(I(t) = I_0 + \epsilon e^{i\omega t}\)，则输出形式为 \(V(t) = V_0(I_0) + \epsilon V_1(\omega; I_0) e^{i\omega t} + O(\epsilon^2)\)。函数 \(V_1(\omega; I_0)\) 是一阶传递函数，或一阶频率响应。当 \(\omega = 0\) 时它变为 \(V_0(I_0 + \epsilon) = V_0(I_0) + \epsilon V_1(0; I_0) + O(\epsilon^2)\)。然而在 \(I_0\) 附近对 \(V_0(I_0 + \epsilon)\) 作 Taylor 展开给出 \(V_0(I_0 + \epsilon) = V_0(I_0) + \epsilon V'_0(I_0) + O(\epsilon^2)\)，由此得稳态灵敏度
（19.118）
这是一个有相当用途的恒等式。
本章个人批注
第 19 章是 Keener 这本教材中比较特殊的一章——它把建模重心从"微分方程描述生化或生理动力学"切换到"刻画一个感觉信息处理系统"。前半（19.1–19.3）讲光感受器内部的光适应生化通路与 Ca²⁺ 反馈，本质上和第 7 章的 Ca²⁺ 动力学一脉相承；后半（19.4–19.7）则进入空间相互作用、感受野、运动检测、瞳孔反射——这些章节里微分方程退居二线，传递函数、空间耦合 PDE、Reichardt 相关检测器、延迟微分方程稳定性成为主角，模型的"工程感"明显增强。个人印象最深的是 19.2.2 视锥适应模型给出 (19.18)/(19.30)–(19.33) 这一组 ODE 时，\(g(y)\) 函数的"形状才重要、解析形式无生理意义"这一处理——它把"先求稳态关系、再反推动力学"的工作流作为建模范式展示出来，与第 7 章里用 Ca²⁺ 平衡直接构造 \(g(y)\) 的方式形成对比；Tranchina/Forti/Tamura 三家分别用同一框架拟合海龟视锥、蝾螈视杆、灵长类视杆都得到合理结果，提示 Ca²⁺ 对鸟苷酸环化酶的反馈可能是跨物种共享的核心机制。19.3.1 单光子响应的多步磷酸化分析是一个特别漂亮的小结：从单步 Poisson 失活（\(\sigma/\mu = 1\)，远高于实验）到 \(n\) 步 Markov（\(\sigma/\mu = 1/\sqrt{n}\)）再到独立位点条件下的 \(7/11\) 数值，把"为什么单光子响应可重复"这一直觉上令人困惑的现象压缩成了几步概率推导，再以 Doan et al.（2006）转基因小鼠的实验作为直接验证，体现了理论-实验的紧密咬合。19.4 侧抑制一节里 Peskin 模型与 Krausz–Naka 模型的关系很有教学价值：前者用 3 个标量 PDE（19.51–19.53）就足以演示 Mach 带与 step 响应的瞬态峰-平台结构，后者则在保留两层空间耦合的前提下给出 Bessel 函数表示的显式解（19.87–19.88），并通过均匀场-点响应之比（19.73）把光感受器内的前馈消去从而仅拟合水平细胞-光感受器相互作用——这是把"模型结构上的对称性"用作"实验设计上的技巧"的好例子。19.5 的 Reichardt 检测器相关分析（19.92–19.93 的反对称性）在数学上很简洁但物理上很深刻：它说明只要有空间分隔 + 延时 + 乘法就能检测方向，速度反向时 \(R\) 的积分反号，恰好是方向选择性所要求的特征。19.6 感受野一节里 Rodieck 1965 的双 Gaussian 模型到现在仍是描述中心-外周结构的范式起点；on-center / off-center 双极细胞的不同谷氨酸受体机制（代谢型 vs 离子型 AMPA）是少见的、把"突触后受体类型"作为"功能极性开关"的清晰例子。19.7 瞳孔光反射的延迟微分方程模型引出了 Hopf 分岔作为"延迟-反馈组合可能诱发振荡"的机制，与 11 章血压自调节的振荡分析（11.6.2、11.6.3）形成自然呼应——同样是延迟微分方程的 Hopf 分析，但 19.7 的延迟源是神经传导和肌肉激活的多段串联，11 章是植物神经反射弧，二者在数学结构上同源。最后，19.8 线性系统理论附录把这章反复用到的"传递函数 = 冲激响应的 Fourier 变换"压缩到一阶 ODE 的显式例子里（19.114–19.117），并以 Tranchina et al. 1984 的海龟水平细胞 Bode 数据（图 19.22）展示 Weber 律如何在频域出现——这种"在频域看 Weber 律"的角度是 19.1 在时域讨论的补充。整体看，本章是书中少有的"把视觉系统当作可被工程化的信号处理系统来建模"的章节，与全书的细胞生理-电生理主线有别；这与 Keener 长期合作 Sneyd、Tranchina 等人的工作脉络一致，也是为什么本章几乎所有模型都可以在时间-频率域（19.8）和空间-时间域（19.4）两个互补的视角下阅读。
与上下章的衔接（一段话）
第 19 章接续第 18 章的胃肠道系统章但内容上完全独立——前 18 章集中于心血管-血液-呼吸-肌肉-内分泌-肾-胃肠系统的"内稳态"建模（无论生化、输运、还是电活动），第 19 章则首次进入"感觉信息处理"领域，把第 5 章兴奋性、第 7 章 Ca²⁺ 动力学、第 3 章膜离子通道作为基础模块重新组合为视觉适应与侧抑制的模型——因此 19 章向上承接的是贯穿全书的电生理-生化建模语言（cGMP 级联、Ca²⁺ 反馈、膜电位 ODE 都已在前面章节出现），但同时引入 19.8 附录集中讨论的线性系统理论（传递函数、冲激响应、Bode 图）作为本章后半段的空间-时间耦合分析的工具，使读者在进入第 20 章"内耳与听觉"之前先熟悉频域分析的语言。20 章讨论听觉系统（外耳/中耳的声学滤波与阻抗匹配、耳蜗的频率-位置映射、前庭器官）将与 19 章的视觉系统在信息处理的角度形成完整对照：视觉以光强-时间-空间为变量通过光转导与侧抑制提取对比、运动、方向信号；听觉则以声压-频率-基底膜位置为变量通过行波与毛细胞机械-电转导提取频率、强度、相位信号；两章构成"感觉系统建模"的姐妹篇，因此 19 章末尾对 Reichardt 检测器、Rodieck 双 Gaussian 感受野、瞳孔反射 Hopf 分岔的引入，也为 20 章讨论耳蜗放大、行波方程、毛细胞转导等概念提供了可直接借鉴的数学语言（特别是 19.8 附录的传递函数方法会在 20 章的耳蜗力学中直接复用）。