第 18 章：胃肠系统（The Gastrointestinal System）
18 章：胃肠系统概述（Chapter Overview）
本节是第 18 章的引子，先给出胃肠道（GI tract）的组织学事实与吸收面积的逐级放大结构，再说明上皮细胞对营养与水的吸收机制、aquaporin（水通道蛋白）的发现与意义、水运输的两种非平凡现象（等渗运输 isotonic 与逆渗透梯度运输 uphill transport），最后提出本章将使用的两类数学模型——简单无空间模型与 Diamond–Bossert 的空间"驻立梯度"模型。
胃肠道由最外层的平滑肌与最内层的上皮细胞构成（图 18.1），上皮细胞层内含大量胃小凹（gastric pits），这些腺体分泌盐酸使胃腔呈强酸性（Berne and Levy, 1993）。小肠黏膜表面有大量绒毛（villi）突出约 1 mm，将吸收面积再增加约十倍；绒毛表面的吸收表面由具有刷状缘（brush border）的上皮细胞构成，每个细胞表面可达 1000 根微绒毛（microvilli），长度 1 μm、直径 0.1 μm，把吸收面积再扩大约二十倍；所有这些表面突起综合起来使吸收面积达到约 250 平方米，约一个网球场大小。上皮细胞负责从肠道吸收营养与水；化学营养物（如葡萄糖、氨基酸）的吸收机制与第 17 章的肾脏相同——经由与 Na⁺ 偶联的协同转运体（cotransporters）。
水的吸收机制比"细胞膜对水可通透"这一传统图像要复杂得多。1992 年 Agre 等人发现的水通道蛋白 aquaporin 改变了这一传统图像——AQP1 是首个被发现的 aquaporin（Preston et al., 1992），Agre 因此获得 2003 年诺贝尔化学奖；aquaporin 对水有极高选择性，甚至排斥 H₃O⁺ 与氢离子，存在于几乎所有生物体中；既然水流动通过跨膜蛋白结构，那么虽然驱动力仍是渗透梯度，但流动是受基因调控的，水通道的功能失常可能与肾脏、骨骼肌等多种器官的疾病相关（Agre et al., 2002 综述）。更具争议的是 Loo et al.（2002）、Zeuthen（2000）等人的观点：水的运输可以通过与溶质的协同转运主动完成；Lapointe et al.（2002）对此提出挑战，认为水的运输仍是渗透驱动，只是溶质在实验难以触及的局部区域积累——这是一个迷人的可能性，若为真则需要重写水运输模型。尽管水的吸收与运输的控制可能比最初想象的更复杂，渗透（osmosis）仍是主要驱动力。在此基础上引出两个关键问题：上皮细胞层如何能逆渗透梯度运输水（uphill transport）？如何在无渗透梯度条件下运输等渗（isotonic）流体？两个问题在胃肠道与肾脏中都存在。本章将给出两个渗透水运输模型——第一个是较简单的无空间信息模型，第二个是 Diamond 与 Bossert（1967）的模型，展示如何在受限空间内维持溶质浓度的"驻立梯度（standing gradient）"从而实现等渗与逆梯度水运输。
18.1 流体吸收（Fluid Absorption）
本节铺垫胃肠上皮细胞对水与 Na⁺ 转运的解剖学基础与水通道的生理事实，作为 18.1.1–18.1.3 三个数学模型子节的引子。胃肠道上皮细胞在其管腔侧（lumenal side）通常对水不通透，但上皮细胞之间通过紧密连接（tight junctions）形成 0.7–1.5 nm 的小孔，水可在管腔与间隙（interstitium）之间通过这些小孔自由扩散；水通过小孔的吸收主要由管腔与间隙之间的 Na⁺ 梯度驱动——Na⁺ 经被动运输进入上皮细胞内，再由 Na⁺–K⁺ ATPase 主动运输到间隙，最后经毛细血管血流被带走。这与 18 章概述的 aquaporin 概念并不矛盾——紧密连接是 Na⁺ 驱动的水流通道，而 aquaporin 是细胞膜上的水通道——两条路径协同工作实现水的跨上皮运输。18.1.1 节将把这一生理图像抽象为一个由两个充分混合的小室（管腔、间隙）组成的代数模型，18.1.2 节进一步加入空间维度，18.1.3 节讨论逆梯度水运输。
18.1.1 简单流体吸收模型（A Simple Model of Fluid Absorption）
本节为上皮细胞对 Na⁺ 与水的转运建立一个两小室代数模型，写出三个守恒方程，分析其稳态解的非线性（N 形）行为，并解释这一非线性如何预言 Na⁺ 浓度对水通量的非单调调节作用以及醛固酮（aldosterone）在脱水时的代偿机制，最后给出一个沿肠管长度方向上水与 Na⁺ 浓度演化的简单一维模型。设两个充分混合的小室——管腔（lumen）与间隙（interstitium）——由一层膜隔开（图 18.2），Na⁺ 在管腔中的浓度为 \(n_l\)，在细胞内的浓度为 \(n_i\)，间隙中所有渗透物的总浓度为 \(n\)；Na⁺ 由管腔向细胞内的流动 \(J\) 假设为被动（即忽略膜电位效应，见 Exercise 1）：
由细胞内向间隙的 Na⁺ 通量由主动 Na⁺–K⁺ ATPase 完成：
其中 \(f\) 是某一饱和函数；水通过紧密连接的流动 \(q\) 由管腔与间隙之间的渗透压差驱动：
其中 \(R\) 是紧密连接对水的阻力；最后假设间隙存在由毛细血管血流带来的流入流出，流入量为 \(Q\)、入流渗透物浓度为 \(n_0\)，出流量为 \(Q+q\)、出流渗透物浓度为 \(n\)。稳态下，Na⁺ 守恒给出
与
该方程组相对容易分析。由于 \(f\) 是正、单调递增函数，\(n_l\) 与 \(n_i\) 之间存在一一对应关系：
用 (18.3) 从 (18.5) 中消去 \(n\) 后得到
由于 Na⁺ 的移除率依赖于 Na⁺ 浓度，取 \(f(n) = \frac{Q_f n^3}{N^3 + n^3}\)（\(Q_f\)、\(N\) 为常数）。把所有浓度用 \(N\) 标度化、设 \(u_j = n_j/N\)、\(y = q/Q\)，(18.7) 变为
其中 \(\kappa = u_i - u_0 + (1 - \gamma) \beta F(u_i) = 0\)、\(\rho = R Q / N\)、\(\gamma = g / Q\)、\(\beta = Q_f / (g N)\)，且 (18.6) 变为
其中 \(F(u) = \frac{u^3}{1 + u^3}\)。无量纲参数共有四个：\(u_0\)（入流间隙渗透物相对浓度）、\(\rho\)（紧密连接对水的阻力）、\(\gamma\)（管腔壁对 Na⁺ 的相对通透性）、\(\beta\)（主动 Na⁺ 运输的最大速率，主要取决于 Na⁺ 泵的密度）。解此方程组求 \(y\) 作为 \(u_l\) 的函数时，可视 \(y = y(u_i)\)、\(u_l = u_l(u_i)\) 由 \(u_i\) 参数化——对每个 \(u_i\) 由 (18.9) 求 \(u_l\)，再由 (18.8) 求 \(y\)。(18.8) 是关于 \(y\) 的二次多项式，至多一个正根；实际上多项式的较大根为正当且仅当 \(\kappa < 0\)，且正根是 \(\kappa\) 的单调递减函数。
解的行为依赖于参数取值，但最值得关注的情形是 \(\beta(\gamma - 1)\) 较大且为正；此时 \(\kappa\) 是 \(u_i\) 的 N 形函数——在 \(u_i = 0\) 处为负、随 \(u_i\) 增大先升后降，最后再升并最终在 \(u_i\) 充分大时变为正。在大范围参数空间内，这种 \(\kappa\) 的 N 形行为会传递给 (18.8) 的正根：固定 \(u_l = 0\) 时存在正根，该正根随 \(u_l\) 增大先减至最小值再升至最大值，然后再次减小并最终变为负（图 18.3，参数 \(\rho = u_0 = \beta = 1\)、\(\gamma = 10\)）。其生理含义是：通过调整管腔水中的 Na⁺ 水平可以最大化水的吸收速率，因此含电解质的液体比纯水更快补水——这一点长距离跑者与公路自行车手早已知道；但 Na⁺ 浓度过高则相反，会使间隙脱水，不过这是局部效应，水在肠道更远端被重新吸收。
当人体脱水时，肾上腺大量分泌醛固酮（aldosterone），醛固酮通过激活通道蛋白与泵蛋白的生产大大增强上皮细胞对 Na⁺ 的运输——增加被动与主动 Na⁺ 运输；人可以在数周内适应炎热环境下的剧烈运动，肾上腺皮质增加的醛固酮分泌防止 Na⁺ 通过汗液过度丢失，从而无需额外的膳食 Na⁺ 补充，但 K⁺ 丢失仍可能成为问题。在本模型中醛固酮的效应可建模为增加 \(g\)（Na⁺ 从管腔运输的电导）或增加 \(Q_f\)（主动 Na⁺ 泵的最大速率），或两者都增加；显然 \(g\) 或 \(Q_f\) 增大时 Na⁺ 总通量 \(J = f(n_i)\) 与水通量 \(q\) 都增大，但这一增大不是无界的——在 \(g \to \infty\) 极限下 \(n_i \to n_l\)，从而
且当 \(R = 0\) 时
因此脱水时醛固酮生产起到增加 Na⁺ 吸收并减少水丢失的作用。
最后可建立一个沿肠管长度方向上水含量与 Na⁺ 浓度的简单模型：假设食糜（chyme，食物、水与消化液从胃进入的混合物）以恒速作塞状流（plug flow）运动，水由渗透作用从食糜中移除，Na⁺ 由上皮细胞按局部 Na⁺ 浓度决定的局部速率移除。稳态下
其中 \(Q_w\) 是肠管内水的流率，\(x\) 是沿肠管距离，\(q(n_l)\) 与 \(J(n_l)\) 是上文给出的水与 Na⁺ 移除率。该方程组的分析直接，留作 Exercise 2。
吸收过程常见的两种异常——便秘源于粪便在大肠中通过过慢，水被过度移除而干硬；任何妨碍正常通过的病变（肿瘤、溃疡、主动抑制排便反射）都能引起便秘；相反的情形是腹泻——粪便通过过快，最常见原因是感染性腹泻，病毒或细菌感染引起黏膜炎症，黏膜分泌率大增，使大量液体被分泌以冲走感染原。霍乱与其它腹泻菌的毒素刺激未成熟上皮细胞（这些细胞不断新生）大量释放 Na⁺ 与水，意图冲走细菌；但若这种过量的 Na⁺ 与水分泌不能被成熟健康细胞吸收抵消，结果会因严重脱水致死；多数霍乱患者的生命可经静脉注射大量 NaCl 溶液补液而挽救。
18.1.2 驻立梯度渗透流（Standing-Gradient Osmotic Flow）
本节给出 Diamond 与 Bossert（1967）提出的驻立梯度渗透流模型，解释上皮细胞如何在无外加渗透梯度或逆渗透梯度下运输近等渗液体；先建立物理图像与几何假设，再写出稳态下管内溶质浓度 \(c(x)\) 与水速 \(v(x)\) 的耦合常微分方程组，引入无量纲变量后用小扩散极限（小 \(\epsilon\)）下的奇异摄动方法分别求外解与边界层内解，最后讨论"短管"或"小通透性"下的正则摄动极限与平均浓度公式。
简单理论难以解释的两个观察是：许多上皮（如小肠与肾）能在无渗透梯度甚至逆渗透梯度下运输水，且运输出的液体本身接近等渗。Diamond 与 Bossert（1967；其模型是 Curran 与 MacIntosh, 1962 原始想法的推广）提出驻立梯度渗透流模型，该模型直至最近仍是大多数溶质相关水运输定量解释的基础；该模型的数学分析见 Segel（1970；亦见 Lin and Segel, 1988），Weinstein 与 Stephenson（1981）分析了一个略有不同的变体。上皮的超微结构特征是：在细胞基底侧存在又长又窄的通道，一端开（向水流出方向）、另一端闭；这种通道常是侧细胞间隙（lateral intercellular space，相邻细胞间的长窄通道），也可以是基底膜的内褶。由于这是运输型上皮细胞普遍具有的特征，Diamond 与 Bossert 提出正是这一解剖特征赋予了上皮分泌（近）等渗流体的能力，并建立数学模型展示其工作原理。
直观图像：取一根一端闭、一端开的长窄管（图 18.4）。当溶质被主动泵入管的闭端时，闭端受限空间内的高溶质浓度不会立即因扩散而消散，于是在管壁两侧建立局部浓度梯度，把水从细胞质吸入管内；水流入管内又建立一股水流，把溶质从管内冲刷到细胞外介质中。因此局部的高溶质浓度可以用来驱动水流，即使在更大空间尺度上不存在浓度梯度。
数学模型：考虑一根长 \(L\)、半径 \(r\) 的长窄圆柱管，一端闭（图 18.4）。溶质从细胞质跨管壁主动运输进入管内，水被动跟随、由渗透压差驱动。设 \(N(x)\) 是圆柱管壁单位面积上溶质的主动运输速率（单位：mol / 面积 / 时间），通常 \(N\) 仅在靠近闭端的那段通道上非零；设 \(v(x)\) 是管内 \(x\) 点处的流速（正方向沿 \(x\) 增大方向），\(c(x, t)\) 是 \(x\) 点处管内溶质浓度。\(c\) 与 \(v\) 的微分方程由标准守恒论证（参见 14.1.2 节或 15.3 节）导出，对半径 \(r\) 的圆管：
其中 \(J = v c - D \partial c / \partial x\) 是管内溶质通量（单位面积）。稳态下：
类似地，沿管的水速为 \(v\)，因渗透压差进入管的单位面积水流通量为 \(P(c(x) - c_0)\)，其中 \(c_0\) 是管外溶质浓度；稳态下水的守恒给出
闭端无水与溶质的流动，因此
但由于这是三阶系统，需要第三个边界条件；假设管的开口端开入一个足够大的空间使 \(c\) 处处为 \(c_0\)，取
注意该边界条件只是一个近似，更准确的模型应同时求解管内与管外空间的溶质与水运动；但若溶质被快速从管端移走、其浓度在端点处维持不变，\(c = c_0\) 是合理的近似——这与所有入门教材对一维导热杆（端点由大热浴维持固定温度）所作的近似相同。管壁外侧也类似存在类似问题：任何有溶质移除的位置，浓度都不可能严格等于 \(c_0\)，但这是模型的假设。
无需完全求解方程也可以推出解的几个性质。首先，对 (18.15) 与 (18.16) 沿管长积分并应用边界条件，得到
与
第二个方程说明管内平均溶质浓度越高，出口流速越大。出口处的溶质浓度 \(c_e\) 定义为：单位时间泵入管内的总溶质除以单位时间从管口流出的总流量：
\(c_e\) 与 \(c_0\) 不同；事实上由 (18.19)：
因此出口处流速越大、出口浓度越低、出口液体越接近等渗。
图 18.5 给出几组典型解。取 \(N(x)\) 为阶跃函数 \(N(x) = N_0 H(aL - x)\)，即溶质仅在 \(0 < x < aL\)（\(a = 0.1\)）区间内被泵入管内；\(x > aL\) 时管内溶质浓度沿管长减小，并依赖于参数、出口浓度可几乎与背景溶液等渗。对图 18.5 所给参数，出口浓度在 \(N_0 = 0.3\) 时为 0.434 μM，\(N_0 = 0.1\) 时为 0.344 μM；当管长减小、但仍只在最靠近闭端的 10% 通道内主动泵入溶质时（\(a = 0.1\)），出口浓度会升高——对短管（用同样参数值）出口浓度可达背景浓度的近十倍；这是因为短管内溶质扩散出管相对迅速、渗透驱动力降低，且渗透平衡可建立的空间较短。
图 18.5 中的解用打靶法（shooting method）数值计算：已知 \(v(0) = 0\)、\(dc(0)/dx = 0\)，猜一个 \(c(0)\) 值然后数值求解初值问题以确定 \(c(L)\)；若 \(c(L)\) 小于 \(c_0\) 则增大 \(c\) 的初值，若 \(c(L)\) 过大则减小；通过试错（或更系统地用二分法）可确定给出正确端点值 \(c(L)\) 的 \(c(0)\)。虽然这一数值方法直接，但存在困难——问题是刚性的；\(x = L\) 附近微分方程的解接近鞍点，向鞍点打靶是出了名的不稳定。换句话说，若 \(D\) 较小（确切含义见下文），则问题奇异，因为一个小数乘以最高阶导数项。
因此，求解的另一条路径是利用小参数的摄动论证。在最难数值求解的小扩散极限下，对问题作无量纲化——设 \(y = x / L\)、\(u = c / c_0\)、\(w = v r / (c_0 P L)\)，代入得
其中 \(\epsilon = D r / (L^2 c_0 P)\)、\(n(x) = N(x) / (c_0^2 P)\)，对应边界条件
对图 18.5 所给参数 \(\epsilon = 0.08\)。注意虽然称之为"小扩散极限"，但扩散系数 \(D\) 对特定溶质是固定的，并不是可以自由变化的参数；后续分析要求 \(\epsilon\) 小的条件可以由多种参数组合实现，包括胞质浓度、通透性、管长或管半径——这些参数都不是先验固定的；因此这一极限也可称为长管极限或高通透性极限。
求外解时设 \(\epsilon = 0\)，得到约化方程组
由于这是二阶系统（而非三阶），三个边界条件只能满足其中两个；取舍哪一条要等考察边界层方程之后才能明确，但预期结果，先解约化系统并施加条件 \(w_o(0) = du_o(0)/dy = 0\)。由于 \(du_o(0)/dy = 0\)，为保持一致必须有
该二次方程的唯一正根 \(u_d\)（且 \(u_d > 1\)）即为 \(u_o(y)\) 的初值。\(n(y)\) 为阶跃函数 \(n(y) = n_0 H(a - y)\)（\(0 < a < 1\)）时，对 \(0 < y < a\)，\(u_o\) 为常数，\(w_o(y)\) 线性：
对 \(a < y < 1\)，\(w_o(y) u_o(y) = w_a u_d\)，其中 \(w_a = w(a) = 2 a (u_d - 1)\)；于是
积分得
从而 \(w_o(y)\) 与 \(u_o(y)\) 隐式确定。外解的图示见图 18.6。
外解不能满足 \(y = 1\) 处的边界条件。事实上 \(u_o(1) > 1\) 是确定的。为满足条件 \(u(1) = 1\)，对外解加一个边界层校正。引入拉伸变量
在该变量下原方程组变为
保留到 \(\epsilon\) 主导阶，得到边界层方程
其中下标 \(i\) 表示内解。该方程组同样容易解：\(w_i\) 是常数且显然等于 \(w_o(1)\)，\(u_i\) 的边界层方程化为
通解为
现在可以看出为何边界层位于 \(y = 1\)：\(u_i(\xi)\) 在 \(\xi \to -\infty\) 时有界、\(\xi \to \infty\) 时无界，因此它只能是右侧的边界层解（不能是左侧的）。取常数 \(A\)、\(B\) 使 \(u_i(0) = 1\) 并与外解匹配（\(\lim_{\xi \to -\infty} u_i = u_o(1)\)）：
复合解——即在全区间上的一致有效解——为
复合解的图示也见图 18.6。
短管或通透性小的情形需要不同尺度变换。仍设 \(y = x / L\)、\(u = c / c_0\)，但取 \(W = v L / D\)，得到
其中 \(m(x) = L^2 N(x) / (D r c_0)\)，与
其中 \(\eta = c_0 P L^2 / (D r) = 1/\epsilon\)。边界条件不变。\(\eta \ll 1\) 时这是正则摄动问题，其解可容易地展开为 \(\eta\) 的幂级数；具体计算留作 Exercise。但结果——主导阶用原始量纲变量表示——为
出口流速由 (18.20) 给出。
18.1.3 逆梯度水运输（Uphill Water Transport）
本节对上节驻立梯度模型作一个简单修改——把管外区域拆为胞内（浓度 \(c_0\)）与胞外（浓度 \(c_1\)，\(c_1 < c_0\)）两部分——证明该模型即使在胞外浓度低于胞内时仍可产生正的净外向流。上一节的模型假设圆柱管外的浓度处处相同 \(c_0\)；模型表明驻立梯度可在等渗区域之间运输水、并使运输出的液体按需要接近等渗。然而上皮细胞层能做到一件更令人惊讶的事：可以仅靠渗透作用就逆渗透压差运输水。Weinstein 与 Stephenson（1981）通过驻立梯度模型的一个简单修改展示了这一点。
把管外区域拆为胞内与胞外两部分，浓度分别为 \(c_0\) 与 \(c_1\)（图 18.7），其中 \(c_0 > c_1\)。模型方程与前节相同，唯一例外是 \(x = l\) 处 \(c\) 的边界条件改为 \(c(L) = c_1\)。该方程组的解与前节有相同的总体特征：溶质浓度是 \(x\) 的递减函数。管内 \(c > c_0\) 处水由细胞进入管内，\(c < c_0\) 处水由管内流入细胞；净通量由 (18.20) 决定。因此若管内平均浓度大于细胞内浓度，则开口端有净正流速；反之若管内平均浓度小于细胞内浓度，则开口端有净负流速，水被吸回细胞。
由此引出有趣问题：在 \(c_1 < c_0\) 的条件下，何时仍存在净外向水流？小扩散（长管长）极限下，无论 \(c_1\) 多小，净流总是正的；因为小扩散极限下浓度只在薄边界层中降至 \(c_0\) 以下，对净流速的影响极小。小管长（大扩散、小通透性）极限下流向可正可负；容易求出
由该式可容易判断净流方向。
18.2 胃保护（Gastric Protection）
本节是 18.2.1–18.2.2 节的引子，先介绍胃黏膜的组织学、黏液–碳酸氢盐屏障的解剖学与生理学必要性，再说明 18.2.1 将如何把黏液层内的 H⁺ 与 HCO₃⁻ 缓冲反应–扩散建模为两点边值问题并用奇异摄动求解，最后用 18.2.2 介绍 Lacker 等人关于盐酸分泌与碳酸氢盐释放如何耦合以保护上皮的扩展模型。
胃肠道内表面是一层柱状上皮细胞，主动分泌黏液与富含碳酸氢盐的液体；黏液高度粘稠，在细胞表面形成一层 0.5–1.0 mm 厚的保护层，该层不被其它胃分泌物溶解，并为肠壁提供润滑边界。此外这层细胞上布有大量胃小凹（图 18.8），每个胃小凹内含壁细胞（parietal cells），壁细胞通过主动运输分泌盐酸，使胃腔 pH 约 1；由于供应表面上皮的血液 pH 约 7.4，每个上皮细胞两侧存在巨大的 H⁺ 浓度梯度（H⁺ 浓度差约一百万倍）；显然上皮细胞必须被保护以免受高酸性胃腔的损伤。一般认为上皮细胞分泌黏液与碳酸氢盐在胃保护中起重要作用。
18.2.1 稳态模型（A Steady-State Model）
本节为胃保护建立一层黏液内 H⁺、HCO₃⁻ 与 CO₂ 的反应–扩散稳态模型（沿用 Engel et al., 1984 的思路），引入四个无量纲参数 \(\epsilon\)、\(\zeta\)、\(\lambda\)、\(J\)、\(I\)、\(\alpha\)，用奇异摄动方法求外解与角层（corner layer）内解，最后给出外解的物理解释——在主导阶下原问题中位于 \(y = 0\) 的 HCO₃⁻ 源等价于一个 H⁺ 汇加一个 CO₂ 源，化学反应全部集中发生在角层内。设胃黏膜的管腔面是一个 \(x = 0\) 的平面，\(x\) 垂直于黏膜壁，黏液层厚度均匀为 \(l\)；黏液–管腔界面在 \(x = l\)（图 18.9）。黏液层内 H⁺ 与 HCO₃⁻ 发生反应
该碳酸氢盐缓冲体系是体内最重要的缓冲体系之一；其在 CO₂ 运输中的作用见第 14 章。在时变问题中，每种物质满足反应–扩散方程，如
其中 \(D_{H^+}\) 是 H⁺ 在黏液层内的扩散系数。稳态下时间导数为零、对 \(x\) 的偏导数变为常导数，因此稳态下
为完整描述问题需在黏液层上皮侧与管腔侧加边界条件。管腔侧假设
为已知常数（由胃肠道内容物浓度决定），\(HCO_3^-\) 由平衡关系
给出。上皮侧假设 HCO₃⁻ 与 CO₂ 的通量为已知（这两种物质由上皮细胞主动分泌），因此由 Fick 定律：
在 \(x = 0\) 处（\(\bar{J}\)、\(\bar{I}\) 为已知常数）。最后假设 H⁺ 在 \(x = 0\) 处的通量与跨边界浓度差成正比：
其中 \(P_{H^+}\) 是通透性，\([H^+]_{epi}\) 是 H⁺ 在上皮细胞内的浓度。由于上皮细胞内 H⁺ 浓度远低于细胞外浓度，设 \([H^+]_{epi} = 0\)，故在 \(x = 0\) 处要求
为研究该方程组，引入无量纲变量 \(y = x / l\)、\(u = [H^+] / [H^+]_l\)、\(v = [HCO_3^-] / [H^+]_l\)、\(w = [CO_2] / [H^+]_l\)，模型变为
其中 \(\beta = D_{CO_2} / D_{H^+}\)、\(\gamma = D_{HCO_3^-} / D_{H^+}\)、\(\epsilon = D_{H^+} / (k_+ l^2 [H^+]_l)\)、\(\zeta = k_- / (k_+ [H^+]_l)\)。\(y = 1\)（即 \(x = l\)）的边界条件为
\(y = 0\) 的边界条件为
其中 \(\alpha = [CO_2]_l / [H^+]_l\)、\(J = \bar{J} l / (D_{H^+} [H^+]_l)\)、\(I = \bar{I} l / (D_{H^+} [H^+]_l)\)、\(\lambda = P_{H^+} l / D_{H^+}\)。将 (18.56) 从 \(0\) 到 \(y\) 积分并用 (18.58) 的边界条件得
将 (18.58) 从 \(y\) 到 \(1\) 积分并用 (18.57) 的边界条件得
由此得 \(v\)、\(w\) 作为 \(u\) 与 \(y\) 的函数：
于是模型可写为
由各物质的分子量估计 \(\beta \approx 0.14\)、\(\gamma \approx 0.13\)。碳酸氢盐反应的正、逆反应速率分别为 \(k_- = 11 \text{ s}^{-1}\)、 \(k_+ = 2.6 \times 10^{10} \text{ cm}^3 \cdot \text{mol}^{-1} \cdot \text{s}^{-1}\) ；其它实验测定的量包括
、\([H^+]_l = 140 \text{ mM}\)、\(l = 0.05 \text{ cm}\)、 \(D_{H^+} = 1.75 \times 10^{-5} \text{ cm}^2 \cdot \text{s}^{-1}\) 、 \(P_{H^+} = 1.3 \times 10^{-5} \text{ cm} \cdot \text{s}^{-1}\) 。由这些参数值可见 \(\epsilon = O(10^{-7})\)、\(\zeta = O(10^{-6})\) 都是小参数，而 \(\lambda = 0.037\)、\(J = 0.0003\)。
现在用奇异摄动法解此两点边值问题。之所以可行是因为 \(\epsilon\)——即扩散通过黏液的速率与反应速率之比——很小。在薄层之外碳酸氢盐反应在每一点都处于伪稳态；该区域内氢离子或碳酸氢盐的扩散作用很小。只有在薄层内碳酸氢盐的浓度由反应与扩散的平衡决定。这允许用两个不同的空间变量分别描述薄层外的解与薄层内的解；再把两者匹配得到一致有效解。如下所述，虽然碳酸氢盐反应在薄层外处于局部化学平衡，但反应的大部分实际发生在薄层内；对所给的参数值薄层位于 \(y = 0\)，但并非必须如此——若管腔的酸度足够低，薄反应层就会出现在黏液层内部（见 Exercise 4）。本节接下来先求 \(O(\epsilon^0)\) 外解，再引入拉伸变量求角层内解，最后给出外解的物理解释。
外解（The Outer Solution）。令
代入微分方程、令 \(\epsilon\) 各幂次系数相等，得到外解方程的层次。\(\epsilon\) 的最低阶给出
显然两个边界条件不能同时满足，因此放弃 \(y = 0\) 处的条件保留 \(y = 1\) 处的条件。这一选择有充分的物理理由：上文已述，反应与扩散的平衡只在 \(y = 0\) 附近的薄层内重要；因此若忽略扩散（设 \(\epsilon = 0\)）自然不应期望能同时满足 \(y = 0\) 处的边界条件（这也是正确的数学选择，因为下文会指出 \(y = 0\) 处存在"角层"；另一种选择——放弃 \(y = 1\) 处的条件——不能给出有效解）。方程 \(f(u_0, y) = 0\) 是关于 \(u_0\) 的二次多项式
可以精确求解。最简单的表示方法是求 \(y\) 作为 \(u_0\) 的函数，因为 (18.68) 关于 \(y\) 是线性的。但因为 \(\zeta\) 很小，可得
接下来在 (18.68) 中令 \(y = 0\) 并解出 \(u_0(0)\)：
由此推出
因此在主导阶下黏液层内不存在 HCO₃⁻，H⁺ 与 CO₂ 沿黏液层线性变化。
内解（The Inner Solution）。外解 (18.72) 不满足 \(y = 0\) 处的边界条件。一致有效解必须包含一个"角层（corner layer）"——其解的二阶导数很大，因此在 \(y = 0\) 附近的小区域中解的斜率变化但值不变（至少在最低阶）。该角层源于 \(y = 0\) 处的边界条件是用 \(u\) 在 \(0\) 处的导数表达的——为满足该边界条件，\(u\) 的导数必须快速变化。本书范围不足以详述该角层的构造（见 Engel et al., 1984，或更一般的描述见 Keener, 1998、Holmes, 1995）。简言之，角层的求法是引入拉伸变量 \(\tilde{y} = y / \sqrt{\epsilon}\)（这从 (18.63) 的二阶导数项中消去 \(\epsilon\)）然后按 \(\sqrt{\epsilon}\) 的幂次展开；结果是给外解加上一项形如
的修正，幅值小、且满足原点的边界条件。因此到 \(\epsilon\) 主导阶，外解在 \(0 < y < 1\) 全区间上给出一致有效表示。解的示意图见图 18.10。
角层的物理解释（Physical Interpretation of the Corner Layer）。原问题在 \(y = 0\) 处的边界条件为
外解不满足这些条件。实际计算外解在主导阶的导数得到
换言之，在最低阶下 HCO₃⁻ 通量 \(J\) 可被一个大小相同、方向相反的 H⁺ 通量替代，且 CO₂ 通量须相应调整以补偿。因此原问题——在 \(y = 0\) 处有 HCO₃⁻ 源——在主导阶被替换为：在 \(y = 0\) 处有 H⁺ 汇与 CO₂ 源、且无 H⁺–HCO₃⁻ 反应的更简单问题。这意味着每个从上皮出来的 HCO₃⁻ 分子立即与一个 H⁺ 反应，反应结果是 H⁺ 消失；因此在主导阶下所有化学反应都发生在角层内。用原始量纲变量，外解为
故在上皮表面
用实验测定的参数值得
仅下降 3.5%，这太小、不足以保护上皮细胞免受高酸性胃腔的损伤。因此该简单黏液层模型不足以解释上皮层如何被保护。
18.2.2 胃酸分泌与中和（Gastric Acid Secretion and Neutralization）
本节讨论上述模型的不足之处——H⁻ 通量 \(J\) 太小，不足以在上皮表面充分降低 H⁺ 浓度——并介绍 de Beus et al.（1993）提出的扩展模型，把盐酸分泌与碳酸氢盐释放耦合起来。Engel 等人胃保护模型的主要困难是 HCO₃⁻ 通量 \(J\) 太小，不能使上皮细胞表面的 H⁺ 浓度充分降低。de Beus 等人构造的模型把盐酸分泌与碳酸氢盐释放的关系纳入考察，以弥补这一不足。
盐酸由泌酸腺（oxyntic glands）的壁细胞通过一系列反应分泌。首先细胞内水在细胞质中解离为氢与氢氧根离子；H⁺ 通过 H⁺–K⁺ ATPase 主动分泌；此外 Cl⁻ 通过单独的 ATPase 主动分泌、Na⁺ 通过单独的 ATPase 主动吸收；结果是管腔内有高浓度的盐酸。同时 CO₂ 在碳酸酐酶催化下与氢氧根离子结合形成碳酸、再形成碳酸氢盐；该碳酸氢盐从细胞扩散到细胞外介质，并通过毛细血管血流运输。毛细血管血流的方向是从胃小凹的泌酸细胞流向管腔的上皮衬里；由于上皮细胞位于泌酸细胞的下游，它们从血液中吸收 HCO₃⁻ 然后分泌到黏液中。因此酸产量增加时上皮细胞向管腔分泌 HCO₃⁻ 的速率也增加。de Beus 等人指出 Engel 模型缺少这一特征，因此低估了上皮层的 HCO₃⁻ 分泌率。
de Beus 等人从实验文献估计模型参数，并证明简化情形的解析解与完整解吻合良好。特别有趣的是他们重现了"碱性潮（alkaline tide）"——随着向管腔 H⁺ 分泌率的增加，下游（即胃静脉血）的 \([H^+]\) 下降。这强化了该模型的主要观点：上皮细胞分泌 HCO₃⁻ 是由泌酸细胞分泌 H⁺ 驱动的，因此当管腔 \([H^+]\) 增加时胃保护自动加强。
在更长的时间尺度上，胃酸分泌受正、负反馈过程的复杂网络控制，涉及肠神经系统与中枢神经系统以及多种细胞类型。例如，食物刺激 G 细胞产生胃泌素（gastrin），胃泌素进而刺激壁细胞产生 H⁺；然而胃泌素也刺激胃体 D 细胞产生生长抑素（somatostatin），后者抑制壁细胞产生 H⁺；胃泌素还作用于胃体的肠嗜铬样细胞（ECL 细胞）刺激分泌组胺（histamine），组胺增强酸分泌、并增强胃泌素对壁细胞的作用。进一步复杂化的是，胃窦 D 细胞在高 H⁺ 浓度下产生生长抑素，形成另一条负反馈回路，抑制胃窦 G 细胞的胃泌素产生。除这些控制机制外，G、ECL、D 与壁细胞的数量还受在数天至数周时间尺度上运作的反馈机制调节，使胃酸分泌可被长期的摄食变化调节。
Joseph et al.（2002）构造并分析了该系统的一个复杂模型，其主要结论是生长抑素的作用是维持胃内酸平衡的最关键反馈机制。
18.3 小肠中的耦合振子（Coupled Oscillators in the Small Intestine）
本节是 18.3.1–18.3.5 节的引子。先给出小肠的分段命名（十二指肠、空肠、回肠），再说明平滑肌细胞固有的振荡活动如何在低层控制 ECA（electrical control activity，电控制活动），最后说明本章将不深入单个振子的细胞机制，而是研究大量弱耦合振子如何产生沿肠道传播的有组织波。
胃肠道的一个主要功能是混合摄入的食物并按适当方向推动食物通过消化道；它通过图 18.1 所示的平滑肌层收缩完成，收缩受多个层次的控制。在最低层每个平滑肌细胞具有内在电活动，可以是振荡的；在更高层局部的振荡性质受外部与内在神经刺激或化学刺激调节。消化道各段有不同的收缩行为；本章聚焦小肠平滑肌的电活动。小肠本身分三段：幽门（胃到小肠的通道，由幽门括约肌控制）后的最初 25 cm 左右称为十二指肠；接下来占小肠长度约 40% 的部分称为空肠；其余称为回肠。但虽然该命名有助于理解本章呈现的部分实验结果，本章不区分小肠不同段落的电活动。
18.3.1 收缩的时间控制（Temporal Control of Contractions）
本节给出小肠 ECA 与 ERA（electrical response activity，电响应活动）的实验特征、ECA 频率的范围、与肌肉收缩的关系，并为本节其余子节铺垫——不深入单个振子的细胞机制，而是研究大量耦合振子的宏观行为。整个胃肠道的平滑肌细胞都呈现膜电位振荡，周期范围 2–40 cycles/min；图 18.11 给出电控制活动（ECA）的一个典型例子。膜电位去极化可引起肌肉收缩，但这只在膜电位去极化到阈值以上时发生；超过阈值后电位开始在更高频率上振荡或簇发放电（burst）。是否出现簇发放电取决于神经或化学刺激水平；这样收缩活动取决于平滑肌细胞的局部振荡性质与更高级控制过程。电簇发放电称为电响应活动（ERA）。肌肉收缩不能比 ECA 频率更高，因此局部 ECA 的性质约束了可能的肌肉收缩类型。
通常在面对细胞振子时建模者寻求理解产生这种行为的细胞机制；本书包含许多这种方法的例子。本节则相反，研究大量振子彼此耦合时的行为，而不关心每个振子的精确机制；虽然该方法不能确定细胞性质与全局行为的直接关系，但它对耦合振子如何产生胃与小肠中常见的有组织波活动提供了更深的洞见。
18.3.2 电活动波（Waves of Electrical Activity）
本节给出 ECA 频率沿小肠分布的实验事实——在完整肠道中靠近幽门处存在一个"频率平台（frequency plateau）"——以及在分离（去耦）片段中频率梯度消失的对照实验，论证弱耦合如何在频率平台区产生有组织波。实验（图 18.12 上）测定完整小肠中各段的 ECA 频率，并与通过横向切割把小肠分离为不连续片段后的频率对比。完整小肠中靠近幽门的一整段区域内 ECA 频率恒定，即使内禀频率在该区域上持续下降；距幽门约 60 cm 处 ECA 频率开始下降。在频率平台（频率恒定区）内每个振子与其邻居锁相（phase-locked），产生沿小肠远离幽门方向传播的有组织波（图 18.13 上）——图中相邻小肠段的振荡峰由实线连接，实线斜率给出波沿小肠的传播速度，连接线规则间隔、平行且笔直说明波是重复且高度有组织的。频率平台之后是一段 ECA 频率沿小肠下降的区域，该区域内的波不再锁相、远没有那么规则（图 18.13 下）。
注意锁相（即同频振荡）并不必然意味着波动行为。相位波（phase wave）指沿小肠长度方向上相位连续提前（或延迟）一个常数的现象。各段分离时各段仍呈振荡 ECA，但内禀频率随距幽门距离增加而下降；频率平台在分离段中消失。完整小肠中看起来是靠近幽门的最高频段带动（entrains）附近频率稍低、相近的振子；但当内禀频率差异过大时不能带动，频率平台瓦解、波失去规则性。图 18.12 下显示在小肠频率平台部分做一次切割的效应：切割左侧 ECA 频率被带动至与完整小肠频率平台相同的高频；切割右侧出现新频率平台——最高频振子再次带动其邻居；该第二平台的频率低于第一平台（因为它被频率较低的振子带动），但向右侧延伸更远、进入完整小肠呈 ECA 频率可变的区域。
有证据表明 ECA 频率沿小肠呈阶梯式下降（图 18.14）——频率平台之间由振荡幅度可变的区域隔开。但通常后续平台中的波活动不如第一个平台中那么有组织，因为振荡没有紧密锁相。
18.3.3 耦合振子模型（Models of Coupled Oscillators）
本节给出研究小肠电波活动的两种主要数学框架——大规模耦合振子系统的数值模拟与简化"相位方程"的严格数学分析；建立 \(n+1\) 个最近邻耦合振子的相位差方程、讨论两振子与三振子的相锁与相位波解，再研究链中相锁稳态与频率平台的出现。两种主要研究方法已用于研究小肠中电活动波：大型耦合振子系统（Nelsen and Becker, 1968；Diamant et al., 1970；Sarna et al., 1971；Robertson-Dunn and Linkens, 1974；Brown et al., 1975；Patton and Linkens, 1978）的数值模拟与近似"相位方程"的严格数学分析。
数值研究（Numerical Investigations）。Diamant et al.（1970）耦合 5 至 25 个 van der Pol 振子，频率沿链下降；每个振子与其近邻中频率较低者耦合（称为"前向耦合（forward coupling）"），耦合假设为电阻性。数值模拟表明振子被组织为频率平台，平台长度随耦合强度增加而增加；由于耦合仅是前向的，频率平台位于各振子内禀频率之上；平台之间由局部频率升、降的区域隔开。
相位方程（The Phase Equations）。数学研究从假设有 \(n+1\) 个耦合振子开始，由方程组
描述，其中 \(u_i\) 是描述第 \(i\) 个振子的独立变量向量，\(a_{ij}\) 是耦合系数。振子被假设几乎相同，因此每个振子的行为近似由某周期函数描述，记为 \(u_i = U(\omega(\epsilon) t + \delta\theta_i(t))\)，其中 \(\delta\theta_i\) 是第 \(i\) 个振子的相位偏移、假设为缓变。那么方程 (18.80) 可通过多尺度或平均方法化为描述各振子相位偏移的方程，形如
其中 \(h\) 是某周期函数，\(\tau = \epsilon t\) 是慢时间。相位方程在耦合弱、振子相似的极限下渐近有效。相位方程的推导见 12.7 节，其中函数 \(h\) 与常数 \(\xi_i\)、\(\Omega_1\) 被确定；提醒一下 \(2\pi(1 + \epsilon \xi_i)\) 是第 \(i\) 个振子的内禀（未耦合）频率，且 \(\omega(\epsilon) = 1 + \epsilon \Omega_1 + O(\epsilon^2)\) 。当每个振子只与其线性链中的最近邻耦合时，方程为
其中若 \(i = n+1\) 则删去项 \(\epsilon(u_{i+1} - u_i)\)，若 \(i = 1\) 则删去项 \(\epsilon(u_{i-1} - u_i)\)。则相位方程具有 (18.81) 的形式，其中 \(a_{ij} = 1\) 当 \(j = i+1\) 或 \(j = i-1\)，\(a_{ii} = -a_{i,i+1} - a_{i,i-1}\)，\(a_{ij}\) 的所有其它元素为零。求连续相位差 \(\varphi_i = \delta\theta_{i+1} - \delta\theta_i\) 的方程得
其中 \(\Delta_i = \xi_{i+1} - \xi_i\) 是振子失谐量的度量——即内禀频率沿链的变化量。项 \(h(-\varphi_{i-1})\) 在 \(i = 1\) 时省略，项 \(h(\varphi_{i+1})\) 在 \(i = n\) 时省略。最后取 \(h\) 为奇函数，相位差方程变为
其中 \(\varphi = (\varphi_1, \ldots, \varphi_n)\)、\(\beta \Delta = (\Delta_1, \ldots, \Delta_n)\)、\(H = (h(\varphi_1), \ldots, h(\varphi_n))\)、\(K\) 是对角元为 \(-2\)、上下对角元为 \(1\) 的三对角矩阵。这里点号表示对慢时间 \(\tau = \epsilon t\) 的导数。参数 \(\beta\) 被引入作为未耦合振子频率梯度（即失谐强度）的控制参数。
一些简单解（Some Simple Solutions）。在讨论频率平台如何在相位方程中产生之前，先看几个简单情形的解。
两个耦合振子（Two Coupled Oscillators）。对两个耦合振子只有一个相位差方程
相锁解指相邻振子间的相位差不随时间变化，即 \(\varphi\) 为常数；因此相锁解由 \(d\varphi / d\tau = 0\) 解出 \(\Delta\)：
由于 \(h\) 是 \(2\pi\) 周期且为奇函数，(18.86) 仅在 \(\beta \Delta\) 不太大时可解（否则将超过 \(2h\) 的最大值）。在常见例子中 \(h(\varphi) = \sin(\varphi)\)，此时 \(|\beta \Delta| < 2\) 是相锁解存在的条件。由于 \(\beta \Delta\) 度量失谐量，相锁解存在当且仅当两个振子的内禀频率相差不太大；若 \(\beta \Delta\) 充分小，则振子间建立的相位差（至少到 \(\epsilon\) 的最低阶）由 (18.86) 的解给出。
三个耦合振子（Three Coupled Oscillators）。三个振子耦合时两个相位差方程为
故相锁解发生在
时。显然该方程可解仅当 \(|2\beta \Delta_1 + \beta \Delta_2|\) 与 \(|2\beta \Delta_2 + \beta \Delta_1|\) 足够小。重要的一点是即使 \(\varphi_1\) 与 \(\varphi_2\) 的解存在，\(\varphi_1\) 也不必等于 \(\varphi_2\)。因此虽然振子相锁，第一与第二振子间的相位差不一定等于第二与第三振子间的相位差；若相位差不等，则不存在沿振子链的规则（常速）相位波。换言之相锁并不必然意味着波动行为。
要得到规则相位波，相位差必须为常数且沿振子链相等；此时波的峰沿振子链以常速移动。对三个耦合振子的情形，相位波解在 \(\Delta_1 = \Delta_2\) 时存在。换言之若第一与第二振子间的频率差与第二与第三振子间的频率差相同、且该差不太大，则存在相位波解。这突显了以下事实：通常我们可以指定振子链的频率梯度然后解相位差，或指定相位差然后解所需的频率梯度，但不能同时指定相位差与频率梯度并期待存在相位波。
一串耦合振子（A Chain of Coupled Oscillators）。\(n+1\) 个耦合振子的相锁稳态解的方程为
这是 \(n\) 个未知量的 \(n\) 个方程。一般地我们可把频率视为给定、相位差视为未知，或把相位差视为给定、频率差视为未知。例如若寻求相锁且具有相位波的解，需要 \(\varphi_1 = \varphi_2 = \cdots = \varphi_n\)；令 \(h(\varphi_i) = \eta\) 得 \(\Delta_1 = \Delta_n = \eta / \beta\)、\(\Delta_i = 0\)（\(i = 2, \ldots, n-1\)）。因此相位波解只在所有中间振子具有相同频率 \(\omega\)、第一个振子调谐至 \(\omega - \eta/\beta\)、最后一个调谐至 \(\omega + \eta/\beta\) 时存在。注意 \(\eta\) 可正可负，不同符号对应波沿相反方向传播。
频率平台（Frequency Plateaus）。这一观察对相位方程在小肠电波中的应用提出两难问题。小肠 ECA 在靠近幽门区有频率平台，平台中波似乎从幽门向外传播——这些是相锁的、沿小肠相位差恒定。然而小肠的每段都有随距幽门距离增加而下降的内禀振荡频率。这两个观察与相位方程矛盾——相位方程中常相位差要求链内部有常内禀频率。Ermentrout 与 Kopell（1984）给出了该两难问题的部分解答。他们证明在每个平台上相位差不是精确恒定的、而是作小振幅振荡、仅在平均意义上锁相——这种现象有时称为"相位俘获（phase trapping）"。
为简化，假设 \(h(\varphi)\) 是奇函数且 \(2\pi\) 周期，在 \(\varphi_M\) 处有最大值 \(M\)、在 \(\varphi_m\) 处有最小值 \(m\)，定性上类似 \(\sin \varphi\)（图 18.15）。微分方程 (18.84) 的临界点是方程
的解，当且仅当 \(K^{-1}(-\beta \Delta)\) 的每个分量都在 \(m\) 与 \(M\) 之间时方程有解。设
当 \(\beta < \beta_0\) 时对每个 \(i\) 标量方程 \(h(\varphi_i) = (K^{-1}(-\beta \Delta))_i\) 有两个解。这些解记为 \(\varphi_i^+\) 与 \(\varphi_i^-\)，如图 18.15 所示。由于 \(\varphi\) 的每个分量可取两个值，\(\beta < \beta_0\) 时有 \(2^n\) 个可能的稳态。按 \(\beta_0\) 的定义，存在某个 \(j\) 使得当 \(\beta\) 跨过 \(\beta_0\) 时根 \(\varphi_j^+\) 与 \(\varphi_j^-\) 重合并消失。因此当 \(\beta\) 跨过 \(\beta_0\) 时所有临界点成对地重合并消失。这可由下述事实推出：每个临界点都可与另一个在每个分量 \(i \neq j\) 上一致、但在 \(j\) 分量上分别为 \(\varphi_j^+\)、\(\varphi_j^-\) 的临界点匹配；\(\beta < \beta_0\) 时该对中两者仅在 \(j\) 分量上有别，\(\beta = \beta_0\) 时两者相同，\(\beta > \beta_0\) 时第 \(j\) 分量无解、故两个解都消失。
有一对特定的临界点因其意义在下文出现。设 \(\xi_j(\beta)\) 表示在第 \(k\) 分量（\(k \neq j\)）为 \(\varphi_k^-\)、第 \(j\) 分量为 \(\varphi_j^+\) 的临界点；设 \(\xi_0(\beta)\) 表示第 \(k\) 分量（所有 \(k\)）为 \(\varphi_k^-\) 的临界点。显然 \(\beta \to \beta_0\) 时 \(\xi_j\) 与 \(\xi_0\) 重合、两个临界点消失。
最后限制 \(\Delta\) 为特定形式。实验数据表明振子的内禀频率沿小肠近似线性下降，故取 \(\Delta = (-1, \ldots, -1)\) 是合理的，对应沿振子链的频率线性下降。还假设链中振子数为偶数（相位差数为奇数），即 \(n\) 为奇数，\(n = 2j - 1\)，因此中间相位差位于位置 \(j\)。对该 \(\Delta\) 与 \(n\) 选取，(18.92) 的解首先在第 \(j\) 分量失败；即若 \(j\) 是中间相位差的位置，则 \(\beta \to \beta_0\) 时 \(\varphi_j^+ \to \varphi_j^-\)。这一点容易看出：\(K^{-1}(\beta \Delta)\) 的第 \(k\) 个分量为 \(-\beta k (n+1-k)/2 < 0\)（Exercise 5）；故 \(\beta < \beta_0\) 时对所有 \(k\) 有 \(\varphi_k^\pm < 0\)。进一步，\(n = 2j - 1\) 时 \(k(n+1-k) = k(2j - k)\) 在 \(k = j\) 时取最大值。由于 (18.92) 解的第 \(j\) 分量是模最大的，可知第 \(j\) 分量是首个"撞到"最小值并消失的。
回到上面定义的两个特定稳态 \(\xi_0\) 与 \(\xi_j\)。线性稳定性分析表明 \(\xi_0\) 是稳定结点，\(\xi_j\) 是鞍点（一个正、\(n-1\) 个负特征值）。进一步 \(\xi_j\) 的不稳定流形的两支当 \(\tau \to \infty\) 时都趋于 \(\xi_0\)，因此不稳定流形的闭包形成一个闭合环。
通过对 \(n = 2\) 的特例可获得对该结论含义的洞见。引入变量替换 \(\psi = K^{-1} \varphi\)，方程 (18.84) 变为
对 \(n = 2\) 的具体情形：
这是二维系统，其相图容易分析。首先由于 (18.84) 是环面上的流，本系统也是环面流。(18.84) 的环面是 \(0 \leq \varphi_i \leq 2\pi\)（\(i = 1, \ldots, n\)）的域，边界 \(\varphi_i = 0\) 与 \(\varphi_i = 2\pi\) 视为等同。然而本系统的环面边界有修改，是四条直线
这些边界线在图 18.16 中以虚线给出。该环面上的流可由先考察零倾线（nullclines）\(\dot{\psi}_1 = 0\)、\(\dot{\psi}_2 = 0\) 来理解。共有四条零倾线
其中数 \(-\varphi^\pm\) 满足 \(h(-\varphi^\pm) = -\beta\)（图 18.15）。零倾线在图 18.16 中以实线表示。
显然共有四个临界点。画出向量场的几个元素可看出：左下方的临界点是唯一的稳定临界点（以实心圆表示），两个临界点是鞍点（以空心圆表示），第四个是不稳定结点。稳定临界点是全局吸引子——除其它临界点外每条轨道当 \(t \to \infty\) 时趋于唯一稳定临界点。因此每个鞍点的不稳定流形形成闭合环；两个闭合环都是不变流形。
一般地，对任意 \(n\)，当 \(\beta < \beta_0\) 时存在包含两个稳态 \(\xi_j\) 与 \(\xi_0\) 的不变流形闭合环。进一步该环是 \(\varphi_j\) 由 0 到 \(2\pi\) 完成一个完整旋转而其它 \(\varphi_k\) 不作完整旋转的光滑不变吸引环。图 18.17 中用轨道 A 示意。轨道 B 则对 \(\theta_1\) 的每个 \(2\pi\) 周期在 \(\theta_2\) 上经历完整 \(2\pi\) 周期。由 \(\xi_j\) 不稳定流形两支形成的不变吸引流形同伦于（即可以连续形变为）圆 \(\varphi_k = 0\)（\(k \neq j\)）、\(0 \leq \varphi_j \leq 2\pi\)。
Ermentrout 与 Kopell 证明的关键结果是：即使 \(\beta > \beta_0\)，该不变吸引流形仍然存在。因此虽然 \(\beta > \beta_0\) 时相位差方程的稳态消失，但一个同伦于圆 \(\varphi_k = 0\)（\(k \neq j\)）、\(0 \leq \varphi_j \leq 2\pi\) 的光滑不变吸引流形持续存在。由于不含临界点，该流形是吸引极限环。该稳定极限环对应于耦合振子链中的两个频率平台。为看出这一点，定义第 \(k\) 个振子的平均频率为
只要该极限存在。这里一撇表示对 \(t\) 求导。注意若 \(\delta\theta_k'\) 是常数，则频率为 \(\omega(\epsilon) + \delta\theta_k'\)，与预期相符。把 \(\delta\theta_k'\) 减去 \(\delta\theta_{k+1}'\) 得平均相位差
绕吸引极限环一周上式化简为
其中 \(T_0(\beta)\) 是环面上极限环的周期。但容易计算
因此前 \(j\) 个振子具有相同的平均频率，第 \(j+1\) 至第 \(n\) 个振子也具有相同的平均频率；第 \(j\) 与第 \(j+1\) 个振子之间存在频率跳变 \(2\pi \epsilon / T_0(\beta)\)。
需要强调的是：相位差 \(\varphi_k\)（\(k \neq j\)）在常数 \(\varphi_k^-\) 附近作小振幅振荡、并不严格保持恒定。因此在每个频率平台上相位不是真正锁定的、而是在每个周期上平均意义上"被俘获"。与部分实验数据对照，因此不应期望在每个平台上看到严格规则的传播波——这样的波要求每个瞬间都锁相且沿平台相位差恒定。这一差异的精确原因目前尚不清楚。
数值解（Numerical Solutions）。对两个不同 \(\beta\) 值的相位方程数值解见图 18.18。一旦 \(\beta\) 超过临界值 \(\beta_0\)，一对平台出现，\(\beta\) 进一步增大时多个平台出现。比较图 18.12 与图 18.18 可看出上述模型与实验结果在一重要方面不同：在模型中平台的频率位于平台上各振子内禀频率的最大值与最小值之间；平台不能具有比其所有组成振子内禀频率都高的频率，如实验数据所示。然而上述简单模型可通过扩展获得与实验更好的定性一致。例如细胞间的耦合可被做成一个方向强于另一方向（非各向同性耦合）或沿振子链做成非均匀的，则相位差方程可重现实验系统表现出的不对称行为。然而除定性一致外，必须承认这里给出的简单模型没有给出小肠中频率平台性质的定量解释。这是为获得特定现象的解析理解而需把模型经连续近似简化为漫画的极佳例子。虽然由此失去了定量一致的希望，但这样的简单模型常常能让人对底层结构有实质性理解。
18.3.4 卡哈尔间质细胞（Interstitial Cells of Cajal）
本节给出卡哈尔间质细胞（ICC）作为胃肠道电活动起搏器的生理学背景，介绍其两类（肌间 ICC 与肌内 ICC）的解剖位置，及其通过 IP₃ 依赖的 Ca²⁺ 释放与 Ca²⁺ 敏感离子通道产生 ECA 的机制，并指出 ICC 与心肌起搏细胞之间的惊人相似性。当然，胃肠道电活动的控制涉及的不止是耦合振子。近年来已变得清楚的是卡哈尔间质细胞（ICC）在 ECA 调节中起极其重要的作用，尽管目前对它们确切作用的理解仍很有限。ICC 由 Santiago Ramon y Cajal 于 1911 年首次发现（Cajal, 1893, 1911），他称之为"原始神经元（primitive neurons）"并推测它们是平滑肌收缩的调制者、自身受神经系统调制。ICC 可分为两组：胃肠道大多数区域中 ICC 在纵肌与环肌之间形成薄层，称为肌间 ICC（myenteric ICC）；第二组即肌内 ICC（intramuscular ICC）分布于平滑肌细胞自身内。现在已知 ICC 是驱动胃肠道平滑肌电慢波的起搏细胞，且分离的平滑肌细胞不能独立振荡（Sanders, 1996；Čamborová et al., 2003；Takaki, 2003；Hirst and Ward, 2003；Hirst and Edwards, 2004）。虽然对肌间 ICC 的生物物理性质了解远多于肌内 ICC，但控制起搏活动的机制仍远未明确。内部储存（如内质网，参见第 7 章）中 IP₃ 依赖的 Ca²⁺ 释放显然是一个重要机制，释放的 Ca²⁺ 作用于 Ca²⁺ 敏感的离子通道，尤其是 Ca²⁺ 敏感的 Cl⁻ 电流。线粒体释放的 Ca²⁺ 也可能起重要作用。然而目前尚未有更确定的机制被提出并被详尽证实。ICC 还受肠神经系统调制；似乎胃肠道神经支配的目标是 ICC 而非平滑肌本身（Hirst and Edwards, 2004）。ICC 如何运作、如何受神经系统调制、又如何反过来控制平滑肌收缩性，这些都是有魅力的领域，模型在今后几年将起到日益重要的作用。
ICC 对起搏电位生成的重要性突显了胃肠道与心脏之间的重要相似性。两种器官中神经元支配起搏细胞，起搏细胞又以某种方式协调其活动以控制肌肉运动。在胃肠道与心脏的起搏细胞与肌肉细胞中，IP₃ 受体、ryanodine 受体、Ca²⁺ 敏感离子通道对内部 Ca²⁺ 的控制都起关键作用。这些相似性示意于图 18.19。
18.3.5 生物物理与解剖学模型（Biophysical and Anatomical Models）
本节给出 Miftakhov 等人"功能单元"模型（极详细的肠神经系统 + 平滑肌细胞模型）和 Pullan 等人"基于解剖几何的简化生物物理"模型（用可见人数据集构建真实胃几何 + FitzHugh–Nagumo 方程）这两类互补的建模策略；讨论模型可识别性的困难；并简介胃电图（EGG）。迄今为止最详细的胃肠道电活动生物物理模型是 Miftakhov et al.（1999a,b）所构建的小肠"功能单元（functional unit）"模型。除了平滑肌细胞本身外，该功能单元还包括肠神经系统中多个不同的神经元（每个都有树突、胞体与轴突组分）以及突触中的神经递质与 Ca²⁺ 动力学。在该模型中肠壁局部扩张依次引起机械感受器（树突、胞体、轴突）的反应、刺激二级神经元反应、再刺激平滑肌细胞（通过打开 L 型 Ca²⁺ 通道使 Ca²⁺ 浓度增加），引起收缩；产生的力本身又反馈刺激机械感受器，使一次孤立刺激引起多次收缩。
构建该模型所需的参数与方程数量极大、几乎完全没有关于这些参数的实验数据、可用于检验的实验数据也相对缺少，这引发了一系列关于模型可识别性的棘手问题。多少模型复杂性可由实验数据证明合理、多少是回答所考察科学问题绝对必需的，这些问题没有通用答案；每个模型必须按其自身价值评估。无疑要完全理解平滑肌合胞体及其相关神经支配如何推动食物沿肠道前进需要复杂的生物物理模型，但目前阶段可能不宜过多依赖这样复杂的模型。
Pullan et al.（2004）采取了不同方法，在其详细的胃解剖学模型中。他们不在简单几何上研究高度详细的生物物理模型，而是构造复杂几何但使用高度简化的生物物理模型。利用可见人数据集（Spitzer et al., 1996），他们构造了一个几何上精确的胃，可在其上叠加有限元网格、求解模型方程。然而他们用 FitzHugh–Nagumo 方程（第 5 章）建模电活动；因此该模型虽然展示了电激发波如何在胃中传播，但目前对 ECA 的详细机制或意义、对耦合平滑肌振子合胞体的行为几乎没有提供洞见。然而随着更详细准确的生物物理模型变得可用，它们可被（相对）容易地纳入这一详细几何模型中。
胃的电活动可用胃电图（EGG）测量，与心电活动用心电图（ECG，第 12 章）测量的方式相同。最早的此类记录是 Alvarez（1922）与 Davis et al.（1957）的。然而即使在今天，胃电图记录——特别是那些旨在测量肠道电活动的——都难以获得与解释（Bradshaw et al., 1997, 1999；Allescher et al., 1998）。困难显而易见：每次心跳是单一的、局部的、相对精确的、连续重复多次的事件；胃肠道电活动则不具备这些属性——它是弥散的、性质与频率沿胃与肠道长度方向变化、且持续不断。
本章个人批注
第 18 章的体量与第 11 章（血液循环）、第 15 章（肌肉）、第 17 章（肾脏）相当或更长，结构上是三组大主题的并置——流体吸收（18.1）、胃保护（18.2）、小肠电活动与耦合振子（18.3）——前两个主题在数学风格上接近（一个反应–扩散问题嵌套在跨上皮运输问题中），第三个主题则跨越到耦合振子系统的相空间分析，与第 5、6、9 章的细胞振子主题、第 12 章的窦房结与相位方程有直接的形式关联。18.1.1 节的两小室代数模型看似简单（一个二次方程），其结论（N 形依赖、Na⁺ 浓度对水通量的非单调调节）却给出了"为什么含电解质的饮料比纯水更补水"这一日常观察的定量机制——这一从 \(\rho = u_0 = \beta = 1\)、\(\gamma = 10\) 的图 18.3 推到公路自行车手实践经验的链条是全书少有的"一个图直接对应一个生活经验"的情况。18.1.2 节的驻立梯度模型是本章最技术化的数学部分——奇异摄动（外解、角层、复合解）的标准三件套——但物理图像直观：把溶质"困"在管的闭端建立一个局部高渗区，水被吸进去又被水流冲出来，于是即使外部环境是等渗甚至低渗的，管内也能维持稳定的向外水流；这一机制被 Diamond 和 Bossert 用来解释为什么上皮能在没有外加渗透梯度时分泌近等渗液体，也是 Weinstein 后续工作的起点。让我印象深刻的是 18.1.2 节末段区分的两种摄动极限：长管极限（\(\epsilon\) 小）用奇异摄动——边界层在 \(x = L\)；短管/小通透性极限（\(\eta\) 小）用正则摄动——给出平均浓度的闭式 (18.44)；两种极限下的摄动理论结构完全不同但都给出有用的物理解释，这反映了作者把同一物理问题按不同参数范围选择合适数学工具的训练。18.2 节的胃保护模型在数学结构上与 18.1 节非常不同——稳态反应–扩散两点边值问题加上小参数 \(\epsilon\)（扩散/反应速率比）——其"角层"概念与 18.1.2 节边界层概念形式上类似但物理意义不同：18.1.2 的边界层是"扩散边界层"（长管末端溶质扩散出管的过渡区），18.2 的角层是"反应边界层"（化学反应集中发生的薄区）；作者用 Engel et al.（1984）原始模型计算得到 \([H^+]_0 = 135\) mM（仅下降 3.5%），明确指出该模型不足以解释上皮保护，这一坦率的失败标注是 Keener 标志性的写作风格——与其绕开不足、不如显式说明；这直接过渡到 18.2.2 节的 de Beus 模型——加入盐酸分泌与碳酸氢盐释放的耦合以得到真正的保护——以及 Joseph et al.（2002）的复杂控制论模型（生长抑素为最关键反馈），形成"简单模型 → 失败 → 扩展 → 成功"的叙事。18.3 节是全书最让我觉得"形式结构与物理机制"分得最开的一节——大量篇幅花在相位方程 (18.84) 的相空间分析上，物理内容是"弱耦合振子如何在存在频率梯度时形成平台"；关键的数学结果是 Ermentrout–Kopell 极限环即使在稳态消失后（\(\beta > \beta_0\)）依然存在——这是一个纯动力系统的存在性结果，但作者把它解释为频率平台的形成机制；同一节末段承认模型的平台频率位于各振子内禀频率之间、而实验数据中平台频率可以高于所有内禀频率（图 18.12 vs 18.18 的对比），并指出非各向同性耦合或非均匀耦合可能弥合这一差异——这种"知道模型哪里不够但仍坚持模型教给我们底层结构"的态度与 17.2.2 节末段对当前模型"至多是定性的"的标注一致。18.3.4 节把胃肠道起搏细胞（ICC）与心脏起搏细胞（窦房结）做类比是全章最让我个人豁然开朗的一段：IP₃ 受体、ryanodine 受体、Ca²⁺ 敏感离子通道——这与第 7 章的细胞内 Ca²⁺ 振荡、第 8 章的神经元、第 12 章的心脏电生理在分子机制层面是共享的，这提示整个生理系统的"可重复使用的分子构件"非常有限——IP₃-Ca²⁺ 通路在分泌、收缩、信号转导、起搏中都起核心作用。18.3.5 节末段对胃电图（EGG）的坦率评价（"难以获得与解释"）与对模型可识别性的诘问（"多少模型复杂性可由实验数据证明合理"）也反映了 Keener 对建模限度的清醒认识。跨章节连接方面：18.1.1 节引用的 cotransporters 在第 17 章（肾小管重吸收）也出现，提示 Na⁺ 偶联的协同运输是上皮吸收的通用机制；18.1.2 节的驻立梯度模型与 17.2 节的逆流浓缩机制都是"利用几何受限空间建立局部梯度"——前者是溶质梯度驱动水流动，后者是溶质梯度通过管壁扩散——共享"几何创造功能"的物理逻辑；18.2.1 节的反应–扩散稳态模型与 17.1 节的肾小球滤过模型在数学结构上不同（前者是两点边值问题，后者是一阶 ODE）但都给出可以用实验参数直接计算的预测；18.3.2 节的频率平台现象与 17.1.1 节的管—球振荡、16 章的胰岛素超昼夜振荡在形式上都是"反馈 + 延迟 = 振荡"的例子，区别在于物理机制：16 章是细胞内负反馈，17 章是肌反射，18 章是振子间弱耦合；18.3.3 节的相位方程 (18.81)–(18.84) 与 12.7 节的相位方程推导直接相关，本章调用了 12.7 节的结果而未重复推导——这是全书"先建一般方法、后用于具体系统"的写作策略的典型例子；18.3.4 节的 ICC–心肌起搏类比是第 12 章（心脏）–第 18 章（胃肠道）之间的天然桥梁；18.3.5 节的胃电图与第 12 章的心电图对比、EKG vs EGG 的"清晰–弥散"差异是测量技术层面的一个有趣的对比。模型局限方面：18.1.1 节的简单两小室模型不区分上皮细胞内的不同转运器（Na⁺ 通道、Na⁺ 泵、Na⁺/葡萄糖协同转运体），把所有主动运输合并为一个饱和函数 \(f(n_i)\)，18.1.2 节的驻立梯度模型也只考虑单一溶质，不显式处理 Na⁺/葡萄糖/氨基酸之间的耦合；18.2.1 节的 Engel 模型只考虑黏液层内的反应–扩散、不考虑上皮细胞本身的代谢与离子运输；18.2.2 节的 de Beus 模型仍未纳入血流动力学的反馈（毛细血管血流如何随酸产量变化）；18.3.3 节的相位方程基于"耦合弱、振子相似"的假设、而小肠振子之间的耦合强度与振子间频率差异都未必小（频率梯度在 80–200 cm 内是连续的而非离散的），这就解释了模型与实验的差异；18.3.5 节 Miftakhov 模型与 Pullan 模型各自走向相反的极端（前者极详细但缺乏数据、后者极简化但缺乏机制），二者之间的"中等复杂度"模型仍待发展。
与上下章的衔接（一段话）
第 18 章位于第 17 章（肾生理学）与第 19 章（视网膜与视觉）之间，承担着从"内脏稳态维持"到"感觉信息处理"之间的过渡角色——前 17 章（除第 13 章血液、第 14 章气体交换、第 15 章肌肉等少数章节外）主要关注"内环境如何被维持"，第 18 章继续这一主题但聚焦于胃肠道对水、电解质、营养的吸收与分泌以及对内容物的推进，第 19 章则把视角转向"环境信息如何被感知"。向前衔接：第 17 章的肾单元通过管—球反馈调节滤过率，第 18 章的胃肠道通过上皮细胞屏障调节水/电解质/营养的吸收——两者都涉及上皮的主动与被动运输、但物理机制完全不同；17.3 节明确预告 18.1.2 节将详细讨论 uphill 与 isotonic 水运输模型，18.1.2 节的 Diamond–Bossert 模型与 17.3 节提到的 Weinstein 1981 模型直接呼应（Weinstein and Stephenson 1981 也是 18.1.3 节 uphill 模型的来源）；17.2 末段提到的"亨利环是鸟类与哺乳动物肾脏独有"与 18.1.1 末段提到的"物种差异"（不同物种消化道结构差异）共同构成"组织结构 ↔ 功能差异"的演化论叙事；17.1.1 节的管—球振荡、16 章的胰岛素超昼夜振荡与 18.3.3 节的耦合振子频率平台在形式上都是"延迟或弱耦合 + 失谐 = 振荡"的主题，三个例子来自不同器官但共享同一数学结构。向后衔接：18.3.4 节把胃肠道起搏细胞（ICC）与心脏起搏细胞（窦房结）做类比（共享 IP₃/ryanodine/Ca²⁺ 敏感的分子机制），是第 12 章（心脏电生理）–第 18 章（胃肠道电生理）之间的天然桥梁；18.3.5 节把胃电图（EGG）与心电图（ECG）做对比，是第 12 章–第 18 章–第 19 章（视觉）三章在"测量外部电信号"这一主题上的串联——ECG/EGG/ERG（视网膜电图）三者都用体表电极测量内部电活动，但信号清晰度依次下降（心脏 → 胃 → 视网膜），这反映了器官电活动的"局部化程度"递减；18.1.1 节提到的 cotransporters 在第 19 章的视色素再生与光转导级联中也涉及（视色素循环中的 Na⁺/Ca²⁺/K⁺ 交换体），提示离子偶联运输是上皮与感觉细胞的通用工具；18.3.3 节使用的相位方程方法 (18.81)–(18.84) 在第 12.7 节已经推导过，本章未重复推导而直接调用——这是全书"先建一般方法、后用于具体系统"的写作策略的典型例子，第 18 章也把类似策略用于第 14 章（CO₂ 运输的碳酸氢盐缓冲体系）的反应–扩散建模（18.2 节引用第 14 章的内容）。章序安排上，第 18 章位于第 16 章（内分泌系统）、第 17 章（肾生理学）之后、第 19 章（视觉）之前，与前后章共同构成"代谢—排泄—消化—感觉"的递进：第 16 章激素调节远处靶器官、第 17 章肾脏调节血液成分、第 18 章胃肠道从外部摄入并处理食物、第 19 章视觉系统从外部获取信息；这一安排反映了"从处理内部信号到处理外部信号"的逐步推进——前 17 章主要处理"身体自己产生的信号"（激素、神经冲动、机械反馈），第 18 章开始处理"从外部进入体内的物质"（食物、水），第 19 章则处理"从外部进入体内的能量"（光）。