第 14 章：呼吸（Respiration）

14.1 毛细血管-肺泡气体交换与跨壁输运基础

本节建立气体穿过气-液界面的基本输运模型，并把这一模型应用到肺泡毛细血管上，导出稳态下氧/二氧化碳在血液中的指数衰减分布、跨壁总通量表达式，并对照 Milhorn-Pulley 1968 的实测数据指出纯溶解模型在解释氧吸收时的不足。

在第 13 章已定义气体分压为摩尔分数乘以总压。当一种分压为 \(P_s\) 的气体与液体接触时，稳态下溶解浓度 \(U\) 与分压通过溶解度 \(\sigma\) 联系：\(U = \sigma P_s\)，因此溶解气体的分压可定义为 \(U/\sigma\)。这是气体溶解的线性关系（Henry 定律的一种表达）。如果气相分压 \(P_g\) 与液相分压 \(U/\sigma\) 不等，便有跨界面净流动；最简模型假设流动正比于分压差，跨界面单位面积净通量为 \(q = D_s(P_g - U/\sigma)\)，其中 \(D_s\) 为表面扩散常数（\(q>0\) 表示从气相流向液相）。这是线性唯象定律的体现——分压差类比于电势差，\(D_s\) 类比于电导。

将以上机制套到一段长 \(L\)、截面积 \(A\)、周长 \(p\) 的肺泡毛细血管：设血液中溶解气体浓度沿截面均匀并随 \(x\) 变化，毛细血管中流速为 \(v(x)\)，肺泡气相分压 \(P_g\) 取常数。这是把一维血管嵌入二维气相交换的几何简化。沿血管取一段，由质量守恒得到

\[ U_t + (vU)_x = (p/A) q, \]

推导中假定沿血管长度方向的扩散远小于跨壁扩散，\(q\) 是沿管壁的通量（正方向定义为向内，单位 mol/(时间·面积)）。对 (14.3) 关于 \(L\) 微分并把 \(L\) 换为 \(x\)，就得到上式 (14.4)。再设 \(v\) 沿血管不变、把 \(q\) 代入，记 \(\chi = p/A\)（血管的表面积-体积比，反映毛细血管几何）、\(D_m = \chi D_s/\sigma\)，方程化为

\[ U_t + v U_x = D_m(\sigma P_g - U), \]

\(D_m\) 的量纲为时间倒数，可视为膜交换速率（membrane exchange rate）。注意 \(D_m\) 反映单位浓度差下单位时间跨膜的份额，与第 13 章讨论的血液化学速率常数同类。引入 \(D_m\) 把几何参数 \(\chi\)、溶解度 \(\sigma\) 和表面扩散 \(D_s\) 全部吸收到一个有效速率常数里。

稳态下 \(v\,\mathrm{d}U/\mathrm{d}x = D_m(\sigma P_g - U)\)，设入口 \(x=0\) 浓度为 \(U_0\)（对应分压 \(P_0=U_0/\sigma\)），解为指数逼近

\[ U(x) = \sigma P_g + (U_0 - \sigma P_g) e^{-D_m x/v}, \]

即浓度沿血管从入口值指数松弛到 \(\sigma P_g\)。该解的形式提示：\(v/D_m\) 是该 ODE 的特征长度（血管达到肺泡浓度所需的长度尺度）。整段血管的总通量

\[ Q = p\int_0^L q\,\mathrm{d}x = vA[U(L)-U_0] \]

化为

\[ Q = vA\sigma (P_g - P_0)(1 - e^{-D_m L/v}). \]

量纲一通量

\[ \bar Q = \frac{Q}{D_m L A\sigma (P_0 - P_g)} = \frac{v}{D_m L}(1 - e^{-D_m L/v}) \]

仅为参数 \(v/(D_m L)\) 的函数（如图 14.3 所示，曲线单调上升至饱和值 1）。当 \(v/(D_m L)\) 极小时（流速低或血管长），\(\bar Q \to 1\)；当 \(v/(D_m L)\) 极大时（流速高或血管短），\(\bar Q \to v/(D_m L)\)，即通量被流速线性放大。极限 \(D_m L/v \to \infty\) 时 \(Q \to vA\sigma(P_g - P_0)\)，即血管无限长时总通量被饱和到一个有限值，物理上是因为溶解气体浓度沿血管逐渐逼近肺泡浓度。

Milhorn 与 Pulley 1968 的二氧化碳数据（图 14.4）显示 \(\mathrm{CO_2}\) 沿血管以指数率排出肺泡，与 (14.7) 形式一致；因 \(\mathrm{CO_2}\) 在水中溶解度高，进入端与肺泡端分压差仅约 5 mm Hg。这两点共同支撑了 (14.7) 形式对 \(\mathrm{CO_2}\) 的适用性。氧则不同：其在血液中的溶解度约是 \(\mathrm{CO_2}\) 的 1/20（参见 Table 13.2），虽然分压差更大，仍不足以维持与 \(\mathrm{CO_2}\) 同量级的通量。具体地，若 (14.10) 同时适用于两种气体，那么要维持同等通量，\(\sigma\) 减小 20 倍必须由分压差放大 20 倍补偿；即氧的 \(P_0 - P_g\) 应约为 \(\mathrm{CO_2}\) 的 20 倍。图 14.4 与 14.5 给出典型数 \(104-40 \ne 20(45-40)\)，因此该纯溶解模型难以同时解释 \(\mathrm{CO_2}\) 与 \(\mathrm{O_2}\) 输运。其次，图 14.5 显示氧分压沿血管在前 1/3 段近似线性上升、之后达到饱和，与 (14.7) 的纯指数曲线定性不同。这两点都促使 Keener 在 14.1.3 与 14.1.4 节引入血液化学机制。

Keener 在节末指出有更复杂的肺气体输运模型：Ben-Tal（2006）综述了从最简到复杂的各种肺气体交换模型；Whiteley 等（2001, 2002, 2003b）的研究在本文简单模型的同一精神下，引入红细胞形状等更准确的空间结构；空间结构上最复杂的当属 Tawhai 等（Tawhai 2004, 2006；Tawhai-Burrowes 2003）的整肺分支结构计算模型，在肺叶尺度研究通气-血流匹配（ventilation-perfusion）。这些扩展都不改变本章核心图像，但表明实际生理过程的空间异质性。

14.2 二氧化碳的碳酸酐酶促进输运

本节一开头便指出：血液化学在促进肺-血之间气体运输方面起重要作用，并随后以一个简化的 \(\mathrm{CO_2}\) 转运模型把碳酸氢盐-二氧化碳反应纳入考虑。本节把第 13 章讨论的碳酸酐酶反应 \(\mathrm{CO_2 + H_2O \rightleftharpoons HCO_3^- + H^+}\) 引入输运方程，量化血液化学对 \(\mathrm{CO_2}\) 排出效率的提升。

\(\mathrm{CO_2}\) 与水反应生成碳酸、然后解离为碳酸氢根与氢离子的总反应由碳酸酐酶（carbonic anhydrase）催化。Keener 在 14.1.3 给出反应

\[ \mathrm{CO_2 + H_2O} \underset{k_{-1}}{\overset{k_1}{\rightleftharpoons}} \mathrm{HCO_3^- + H^+}, \]

并说明中间产物 \(\mathrm{H_2CO_3}\) 影响很小而予以忽略；这一反应在 13.3.3 节已讨论过。该反应的关键特征是：碳酸酐酶在血液中浓度高、催化效率极高，使得 \(\mathrm{CO_2}\) 与 \(\mathrm{HCO_3^-}\) 的相互转换相对跨壁输运而言是瞬时的，这为后续的准稳态假设提供物理基础。

把 \(\mathrm{CO_2}\) 与 \(\mathrm{HCO_3^-}\) 各自写守恒（稳态、忽略血管内扩散）：

\[ v\frac{\mathrm{d}U}{\mathrm{d}x} = D_{\mathrm{CO_2}}(\sigma_{\mathrm{CO_2}} P_{\mathrm{CO_2}} - U) + k_{-1}[H^+] V - k_1 U, \]

\[ v\frac{\mathrm{d}V}{\mathrm{d}x} = k_1 U - k_{-1}[H^+] V, \]

其中 \(U=[\mathrm{CO_2}]\)，\(V=[\mathrm{HCO_3^-}]\)，\(D_{\mathrm{CO_2}}\) 与上节 \(D_m\) 同性质的速率常数。两个方程均包含跨壁通量项（仅第一方程有）与化学反应的源/汇项（两侧相反）。具体地：\(\mathrm{CO_2}\) 守恒的右端第一项是跨壁通量（类比于 14.1 节 \(D_m\) 机制），第二、三项分别是 \(\mathrm{HCO_3^-}\) 转化释放 \(\mathrm{CO_2}\) 的源、\(\mathrm{CO_2}\) 转化为 \(\mathrm{HCO_3^-}\) 的汇；\(\mathrm{HCO_3^-}\) 守恒则只含化学项，无跨壁项——这是因为 \(\mathrm{HCO_3^-}\) 是带电离子、不易跨过脂质膜。

两式相加得

\[ v\frac{\mathrm{d}}{\mathrm{d}x}(U+V) = D_{\mathrm{CO_2}}(\sigma_{\mathrm{CO_2}} P_{\mathrm{CO_2}} - U). \]

将两式相加的物理意义是：尽管 \(\mathrm{CO_2}\) 不断被转化与生成，总碳 \((U+V)\) 沿血管的变化只由跨壁通量驱动，化学反应的源/汇相消。这与 14.3 节中 \((W+4Y)\) 的合并恒等式同构——是载体介导输运的共同代数结构。该结构说明：化学反应本质上是"内部循环"——同一份碳在 \(\mathrm{CO_2}\) 与 \(\mathrm{HCO_3^-}\) 之间不断切换，但只有"被肺泡直接拿走"才导致总碳下降。

虽然这一线性系统可严格求解，Keener 采用近似奇异摄动方法以与 14.1.4 节的氧模型一致。设 \(V\) 迅速达到准稳态（quasi-steady state），即 \(V\) 几乎瞬时跟踪 \(U\)，则 \(V = K_c U\)，其中 \(K_c = k_1/(k_{-1}[H^+])\)，并取 \([H^+]\) 在血管内为常数。这一假设的物理基础是化学反应比跨壁输运快得多，因此 \(U\)、\(V\) 几乎瞬时维持化学平衡。代入得

\[ v(1+K_c)\frac{\mathrm{d}U}{\mathrm{d}x} = D_{\mathrm{CO_2}}(\sigma_{\mathrm{CO_2}} P_{\mathrm{CO_2}} - U). \]

形式上它与基础方程 (14.6) 完全一致：\(\mathrm{CO_2}\) 在考虑化学平衡后表现得像被一虚构流速 \(v_{\mathrm{eff}} = v(1+K_c)\) 推动的"气体"。入口 \(U_0 = \sigma_{\mathrm{CO_2}} P_0\)、\(V_0 = K_c U_0\) 下总通量为

\[ Q = vA(1+K_c)\sigma_{\mathrm{CO_2}}(P_0 - P_{\mathrm{CO_2}})(1 - e^{-D_{\mathrm{CO_2}} L/[v(1+K_c)]}), \]

极限 \(D_{\mathrm{CO_2}} L/v \to \infty\) 时

\[ Q \to vA(1+K_c)\sigma_{\mathrm{CO_2}}(P_0 - P_{\mathrm{CO_2}}), \]

相比无化学时的 (14.10) 放大了 \(1+K_c\) 倍。从公式结构看，(14.15) 与 (14.8) 的唯一差别是 \(v\) 被乘以 \(1+K_c\)：碳酸酐酶反应把"有效流速"放大了 \(1+K_c\)。原书把这一观察明确写成："(14.15) 与 (14.8) 的唯一不同是 \(v\) 被乘以 \(1+K_c\)。换言之，碳酸氢盐-二氧化碳相互转化通过因子 \(1+K_c\) 有效增加了流速。"

放大机制可直观理解为：\(\mathrm{HCO_3^-}\) 不断转化为 \(\mathrm{CO_2}\) 补充被肺泡带走的部分，使毛细血管内 \(\mathrm{CO_2}\) 浓度下降变慢，从而增加跨壁梯度保持时间，最终提高总通量。这与"载体介导输运"的图像一致——化学反应起到了与血红蛋白输氧相同的"载体放大"作用。设想若把毛细血管看作"无载体的纯物理通道"，则 \(\mathrm{CO_2}\) 一旦被肺泡带走就再无补充；引入碳酸氢根-二氧化碳相互转化后，\(\mathrm{CO_2}\) 被运走时 \(\mathrm{HCO_3^-}\) 立即补上、并转化为 \(\mathrm{CO_2}\) 维持梯度。原书把放大机制凝缩为一句话："碳酸氢盐向 \(\mathrm{CO_2}\) 的持续转化补充了被肺泡空气带走的 \(\mathrm{CO_2}\)。因此，毛细血管中的 \(\mathrm{CO_2}\) 浓度不会快速下降，从而提高了总通量。"

\(\log_{10}(k_1/k_{-1}) = -6.1\)（参见 Chapter 13 Exercise 13a）。在 \(\mathrm{pH}=7.4\) 下 \(K_c = k_1/(k_{-1}[H^+]) = 10^{-6.1}/10^{-7.4} = 10^{1.3} \approx 20\) 。因此碳酸酐酶反应对 \(\mathrm{CO_2}\) 输运的提升是显著的（系数 \(1+K_c \approx 21\)）。原书亦直接给出"在 \(\mathrm{pH}=7.4\) 时 \(K_c = 20\)，碳酸酐酶反应对 \(\mathrm{CO_2}\) 输运的改善是显著的"，与上述独立计算一致。14.5 节图 14.8 的实际计算取 \(K_c = 12\)。原书在 14.5 节又写"如 14.1.3 节所讨论的"以引用本节结果，即把 \(\mathrm{CO_2}\) 的总血浓度 \([\mathrm{CO_2}] = \sigma_{\mathrm{CO_2}}(1+K_c) P_{\mathrm{CO_2}}\) 视为已知表达式。

14.3 氧的血红蛋白促进吸收

本节把第 13 章的 \(\mathrm{Hb + 4O_2 \rightleftharpoons Hb(O_2)_4}\) 反应引入输运方程，导出与图 14.5 数据吻合的非线性饱和吸收，并给出最大放大因子的估计。本节一开头便指出：氧与血红蛋白结合的化学具有类似的、但非线性的效应。该思路与 14.1.3 节的 \(\mathrm{CO_2}\) 模型在结构上完全平行——同样的准稳态近似、同样的"载体放大"结论，只是 Hb 的非线性饱和曲线 \(f\) 替代了常数 \(K_c\)。

13.3.1 节讨论了血红蛋白化学，这里取最简模型

\[ \mathrm{Hb + 4O_2} \underset{k_{-2}}{\overset{k_2}{\rightleftharpoons}} \mathrm{Hb(O_2)_4}. \]

Keener 承认存在更精细的血红蛋白模型，但定性行为受其影响不大。设 \(W=[\mathrm{O_2}]\)、\(Y=[\mathrm{Hb(O_2)_4}]\)、\(Z=[\mathrm{Hb}]\)、\(D_{\mathrm{O_2}}\) 为氧交换速率常数，守恒方程为

\[ v\frac{\mathrm{d}W}{\mathrm{d}x} = D_{\mathrm{O_2}}(\sigma_{\mathrm{O_2}} P_{\mathrm{O_2}} - W) + 4k_{-2} Y - 4 k_2 Z W^4, \]

\[ v\frac{\mathrm{d}Y}{\mathrm{d}x} = k_2 Z W^4 - k_{-2} Y, \]

\[ v\frac{\mathrm{d}Z}{\mathrm{d}x} = k_{-2} Y - k_2 Z W^4. \]

第三式冗余，因为总血红蛋白守恒 \(Z + Y = Z_0\)——这是载体守恒。前两式相加得

\[ v\frac{\mathrm{d}}{\mathrm{d}x}(W + 4Y) = D_{\mathrm{O_2}}(\sigma_{\mathrm{O_2}} P_{\mathrm{O_2}} - W), \]

与 14.1.3 节的 (14.13) 同形：总"氧当量"沿血管的变化只由跨壁通量驱动。

设 \(Y\) 处于准稳态（与 14.1.3 中 \(V\) 同假设），结合 \(Z = Z_0 - Y\)，有 \(k_2 Z W^4 = k_{-2} Y\) 即 \(Y = Z_0 W^4/(K_{\mathrm{O_2}}^4 + W^4)\)，其中 \(K_{\mathrm{O_2}}^4 = k_{-2}/k_2\)。这一比值是半饱和氧浓度的四次方，反映 Hb 4 个结合位点协同性：当游离氧 \(W\) 等于 \(K_{\mathrm{O_2}}\) 时，氧合血红蛋白浓度恰占总血红蛋白的一半。代入得

\[ v\frac{\mathrm{d}}{\mathrm{d}x}\!\left(W + 4Z_0 \frac{W^4}{K_{\mathrm{O_2}}^4 + W^4}\right) = D_{\mathrm{O_2}}(\sigma_{\mathrm{O_2}} P_{\mathrm{O_2}} - W). \]

更一般地，若 \(f(W)\) 是血红蛋白氧饱和曲线（hemoglobin oxygen saturation curve），则

\[ v\frac{\mathrm{d}}{\mathrm{d}x}\bigl(W + 4Z_0 f(W)\bigr) = D_{\mathrm{O_2}}(\sigma_{\mathrm{O_2}} P_{\mathrm{O_2}} - W), \]

其中 \(f(W) = W^4/(K_{\mathrm{O_2}}^4 + W^4)\) 满足 \(f(0)=0\)、\(f(\infty)=1\)。原书以"更一般地，如果 \(f(W)\) 是血红蛋白氧饱和曲线"一句引入 (14.23) 的普适形式，把 (14.22) 的特化形式升级为对任何 \(f\) 都成立的方程。该方程是一阶非线性 ODE，可分离变量求解：

\[ \int_{W_1}^{W_2}\!\frac{1+4Z_0 f'(W)}{\sigma_{\mathrm{O_2}} P_{\mathrm{O_2}} - W}\,\mathrm{d}W = \frac{D_{\mathrm{O_2}} L}{v}, \]

总通量为

\[ Q = A\int_0^L D_{\mathrm{O_2}}(\sigma_{\mathrm{O_2}} P_{\mathrm{O_2}} - W)\,\mathrm{d}x = A v \bigl[W + 4Z_0 f(W)\bigr]_{W_0}^{W_1}, \]

其中 \(W_0\)、\(W_1\) 分别为血管入口、出口处的游离氧浓度。图 14.6 把氧分压作为无量纲距离 \(D_{\mathrm{O_2}} x/v\) 的函数绘出：前段陡峭近似线性上升、随后趋于饱和，与图 14.5 的 Milhorn-Pulley 数据定性一致。原书对这一比较的结论表述为：氧分压陡峭且近似线性地上升直至饱和，与图 14.5 实验数据吻合良好。原书同时承认显式解 (14.24) 不提供太多洞察，更有用的是把 (14.23) 与 (14.14) 比较——\(\mathrm{CO_2}\) 通量被 \(K_c\) 增强，氧通量被 \(1+4Z_0 f'(W)\) 增强。

重写 (14.23) 为

\[ v\bigl(1+4Z_0 f'(W)\bigr)\frac{\mathrm{d}W}{\mathrm{d}x} = D_{\mathrm{O_2}}(\sigma_{\mathrm{O_2}} P_{\mathrm{O_2}} - W), \]

可见氧通量被 \(1+4Z_0 f'(W)\) 因子放大——这与 14.1.3 节中 \(\mathrm{CO_2}\) 通量被 \(1+K_c\) 放大同构，只是放大因子依赖于状态变量 \(W\)。原书用"facilitation"一词指代这种放大，并指出"显然，利用这种促进的两条路径是：拥有高浓度的血红蛋白、以及使用在工作值范围内斜率陡峭的饱和曲线 \(f\)"。原书接着写"最大通量增强可以相当大"，随即给出 200 倍的数值估计。

取 \(f(W) = W^4/(K_{\mathrm{O_2}}^4 + W^4)\)，对 \(f\) 求导得 \(f'(W) = 4W^3 K_{\mathrm{O_2}}^4 / (K_{\mathrm{O_2}}^4 + W^4)^2\) ，\(f'\) 在 \(W = K_{\mathrm{O_2}}\) 处取最大值 \(1/K_{\mathrm{O_2}}\)。选 \(K_{\mathrm{O_2}} = 30\sigma_{\mathrm{O_2}}\) mm Hg（参见 13.3.1 节与图 14.8），数值上 \(K_{\mathrm{O_2}} \approx 4.2\times 10^{-2}\) mM（其中 \(\sigma_{\mathrm{O_2}}\) 取自 Table 13.2）。血液总血红蛋白浓度约 2 mM（典型值，男女与儿童/成人有差异），最大放大为 \(1 + 4Z_0/K_{\mathrm{O_2}} = 1 + 8/(4.2\times 10^{-2}) \approx 200\) 。

但系统不在 \(f'\) 最大点持续工作，因此实际放大小于 200。原书转而给出一个更现实的估计："可以通过比较血红蛋白携带的氧量与溶解携带的氧量来获得更现实的增强估计"。Hb 完全饱和下 100 ml 血载约 20 ml 氧，称 20 volumes per cent；若仅靠溶解，肺泡 \(P_{\mathrm{O_2}}=150\) mm Hg、\(\sigma_{\mathrm{O_2}}=1.4\times 10^{-6}\) mol/(L·mm Hg) 时 100 ml 血仅能溶解约 0.5 ml 氧（对应 \(2.1\times 10^{-4}\) mol/L）。两者之比给出实际最大增强因子约 40。原书假设肺泡氧分压 150 mm Hg、氧溶解度 \(1.4\times 10^{-6}\) mol/(L·mm Hg)（后者取自 Table 13.2）。实际生理条件下约 97% 氧由血红蛋白运输、3% 溶解运输，对应增强因子约 32。

最后，Keener 引用了一系列更复杂的肺气体输运模型：Ben-Tal（2006）综述了从最简到复杂的各种肺气体交换模型；Whiteley 等（2001, 2002, 2003b）的研究在本文简单模型的同一精神下，引入红细胞形状等更准确的空间结构；空间结构上最复杂的当属 Tawhai 等（Tawhai 2004, 2006；Tawhai-Burrowes 2003）的整肺分支结构计算模型，在肺叶尺度研究通气-血流匹配（ventilation-perfusion）。

14.4 一氧化碳中毒

本节把模型扩展到一氧化碳与氧竞争血红蛋白结合位点，分析 CO 中毒的发生机制与高压氧治疗的原理。

\(\mathrm{Hb + 4CO \rightleftharpoons Hb(CO)_4}\) 形式与氧完全类似，但 CO 对 Hb 的亲和力约为 \(\mathrm{O_2}\) 的 200 倍——这正是 CO 毒性的化学基础。对 CO 写守恒（忽略血管内扩散）：

\[ v\frac{\mathrm{d}U}{\mathrm{d}x} = D_{\mathrm{CO}}(\sigma_{\mathrm{CO}} P_{\mathrm{CO}} - U) + 4k_{-3} S - 4 k_3 Z U^4, \]

\[ v\frac{\mathrm{d}S}{\mathrm{d}x} = k_3 Z U^4 - k_{-3} S, \]

其中 \(U=[\mathrm{CO}]\)、\(S=[\mathrm{Hb(CO)_4}]\)、\(Z=[\mathrm{Hb}]\)、\(D_{\mathrm{CO}}\) 为 CO 交换速率常数。氧的方程仍为 (14.17)-(14.18)，Hb 总守恒为

\[ Z + Y + S = Z_0, \]

即三种血红蛋白形态之和恒定。与 14.3 类似，把 (14.27)+(14.28) 相加得

\[ v\frac{\mathrm{d}}{\mathrm{d}x}(U + 4S) = D_{\mathrm{CO}}(\sigma_{\mathrm{CO}} P_{\mathrm{CO}} - U). \]

设 \(\mathrm{CO}\) 与 \(\mathrm{O_2}\) 均处于准稳态，则

\[ K_{\mathrm{CO}}^4 S = Z U^4,\quad K_{\mathrm{O_2}}^4 Y = Z W^4, \]

其中 \(K_{\mathrm{CO}}^4 = k_{-3}/k_3\)、\(K_{\mathrm{O_2}}^4 = k_{-2}/k_2\)。引入标度变量 \(w = K_{\mathrm{O_2}}^{-1} W\)、\(u = K_{\mathrm{CO}}^{-1} U\)，由 \(Z + Y + S = Z_0\) 解出

\[ S = Z_0 \frac{u^4}{1+w^4+u^4},\quad Y = Z_0 \frac{w^4}{1+w^4+u^4}. \]

代入守恒式得

\[ v\frac{\mathrm{d}}{\mathrm{d}x}\!\left(w + 4 z_0 \frac{w^4}{1+w^4+u^4}\right) = D_{\mathrm{O_2}}(w^* - w), \]

\[ v\frac{\mathrm{d}}{\mathrm{d}x}\!\left(u + 4\beta z_0 \frac{u^4}{1+w^4+u^4}\right) = D_{\mathrm{CO}}(u^* - u), \]

其中 \(z_0 = Z_0/K_{\mathrm{O_2}}\)、\(\beta = K_{\mathrm{O_2}}/K_{\mathrm{CO}}\)、 \(w^* = K_{\mathrm{O_2}}^{-1}\sigma_{\mathrm{O_2}} P_{\mathrm{O_2}}\) 、 \(u^* = K_{\mathrm{CO}}^{-1}\sigma_{\mathrm{CO}} P_{\mathrm{CO}}\) 。

虽然该联立方程组不能解析求解，但其难点是直观的：因 \(\beta \approx 200\) 很大，\(u\) 沿血管变化很慢（CO 在血管内几乎不变化），而 \(w\) 迅速升到 \(w^*\) 并在此过程中释放一些 CO。结果是：在肺泡长度内氧被重新充入，而 CO 几乎排不出去——这解释了为什么短时间暴露于 0.1% CO 即能致命：肺虽能不断"洗"氧但洗不掉 CO。原书把这一现象表述为："\(u + 4\beta z_0 u^4/(1+w^4+u^4)\) 沿血管基本不变"。

致死性可由稳态分析精确量化。设 \(u = u^*\)（与肺泡气无 CO 净交换），氧输运率正比于

\[ M = w^* + 4z_0 \frac{(w^*)^4}{1+(w^*)^4+u^4} - w_0 - 4z_0 \frac{w_0^4}{1+w_0^4+u^4}, \]

其中 \(w_0\)、\(w^*\) 分别为血管入口（静脉血）与出口（动脉血）的标度氧分压，\(z_0 = 52\)（由 \(Z_0=2.2\) mM 与 \(K_{\mathrm{O_2}}\) 推得）。无 CO 情形 \(w_0 = 40/30 = 1.333\)、\(w^* = 104/30 \approx 3.47\)、\(M = 53\)（与组织代谢需求匹配）。固定 \(M=53\)（组织需氧量不变）反解 \(u\)：当 \(u > 4.64\) 时 \(w_0 < 0\)，组织进入氧债。以 \(\beta = 200\) 计，\(u = 4.64\) 对应 CO 分压 0.7 mm Hg，约 0.1% 体积浓度——亦即 0.1% 浓度的环境 CO 已能致死。

由 \(\beta z_0 \approx 10^4\) 极大，可对 CO 动力学作进一步近似：因 \(w\) 已达到 \(w^*\)，\(1+w^4 \approx 1+(w^*)^4\) 在 CO 方程中视为常数，则

\[ 4\beta z_0 v \frac{\mathrm{d}}{\mathrm{d}x}\!\left(\frac{u^4}{1+(w^*)^4+u^4}\right) = D_{\mathrm{CO}}(u^* - u). \]

设 \(F = u^4/[1+(w^*)^4 + u^4]\)，并令 \(u^*=0\)（将患者置于无 CO 环境），解出

\[ \frac{\mathrm{d}F}{\mathrm{d}x} = -\frac{D_{\mathrm{CO}}}{4\beta z_0 v[1+(w^*)^4]^{1/4}}\bigl(F^{1/4} - F^{5/4}\bigr). \]

CO 清除速率正比于 \([1+(w^*)^4]^{1/4}\)，对大 \(w^*\) 近似线性于 \(w^*\)。原书接着评注"（且不令人意外的是）"，然后描述临床处理："医院通常把一氧化碳中毒患者置于 2-2.5 atm 的氧环境"。具体地：2 atm 下 \(w^* = (2 \times 760)/30 \approx 50.7\)，相比常氧 \(w^* \approx 3.5\)，CO 清除速率提升约 14 倍。

14.5 通气-血流比与肺泡气平衡

本节把通气（ventilation, \(\dot V\)）与血流（perfusion, \(Q\)）耦合起来，导出 \(\dot V/Q\) 作为肺泡-血液气体含量的关键决定量，并解释 BTPS/STPD 单位差异。

气体交换由肺泡的通气与毛细血管的血流协同完成，这两者的平衡决定了肺内及离开肺的血的气体含量。早期通气-血流研究包括 Fenn 等（1946）、Rahn（1949）、Riley 与 Cournand（1949, 1950）；West（1985, 2004）给出了清晰的非数学讨论与历史综述。每次吸气约 500 ml（男 630、女 390），其中 150 ml 是解剖死腔（不参与换气，称 anatomical dead space），仅 350 ml 参与肺泡换气；以每分 15 次计，参与换气的体积流率 \(\dot V \approx 5250\) ml/min。心输出量约 70 ml/次 × 72 次/min ≈ 5000 ml/min，故 \(Q \approx 5000\) ml/min。比值 \(\dot V/Q\) 即通气-血流比（ventilation-perfusion ratio），是决定肺-血气体含量的最重要参数。Fenn 1946 等早期研究的核心观察是：肺泡气分压对 \(\dot V/Q\) 的依赖具有饱和性——\(\dot V/Q\) 增大时氧分压趋近吸入气、二氧化碳分压趋近 0。

设 \(P_i\)、\(P_a\) 分别为某气体在吸入气与肺泡气中的分压，由理想气体定律把压力换算为浓度需因子 \(RT\)（其中 \(T\) 是绝对温度）。则单位时间通过通气排出气体的量为

\[ \frac{\dot V}{RT}(P_a - P_i), \]

通过血流带入肺泡的量为 \(Q(c_v - c_a)\)，其中 \(c_v\)、\(c_a\) 是该气体在静脉血与肺泡血中的浓度。两者平衡给出

\[ \frac{\dot V}{Q} = \frac{(c_v - c_a) RT}{P_a - P_i}. \]

呼吸生理学教材常使用与本文不同的单位，初学者易混淆。肺泡气始终被水蒸气饱和且处于体温，其分压在 BTPS（body temperature, pressure, saturated）下测量；血气浓度则在 STPD（standard temperature and pressure, dry）下测量。两者差异定量：1 摩尔气体在 STPD（\(T=273\) K，\(P=760\) mm Hg）下体积 \(V_{\mathrm{STPD}} = 273R/760\)；在 BTPS 下，总压 \(P\) 包含水蒸气分压（体温 310 K 时水蒸气分压 47 mm Hg），纯气体分压 \(P-47\)，故 \(V_{\mathrm{BTPS}} = 310R/(P-47)\)。两者比值为

\[ V_{\mathrm{STPD}} = V_{\mathrm{BTPS}}\frac{273(P-47)}{310\times 760} = \frac{P-47}{863} V_{\mathrm{BTPS}}, \]

其中 \(P\) 以 mm Hg 计。常数 \(863 = 310\times 760/273\)。该因子是呼吸生理学单位换算的核心参数之一。

回到气体交换：若气体为惰性且仅溶解，\(c_a\) 与 \(P_a\) 通过溶解度线性相关；但 \(\mathrm{O_2}\) 与 \(\mathrm{CO_2}\) 受血液化学介入（14.1.3、14.1.4 节已述）而复杂化。在正常生理流率下，可合理假设 \(\mathrm{CO_2}\) 与 \(\mathrm{O_2}\) 在离开肺泡时与血液达到分压平衡（即肺泡分压 = 出肺毛细血管血液分压）——这在高灌注率下不严格成立，但正常生理范围内是满意近似。

对 \(\mathrm{CO_2}\)，由 14.1.3 节 \([\mathrm{CO_2}] = \sigma_{\mathrm{CO_2}}(1+K_c) P_{\mathrm{CO_2}}\) ，且 \(P_{i,\mathrm{CO_2}} \approx 0\)（吸入气中 \(\mathrm{CO_2}\) 浓度可忽略），故

\[ \frac{\dot V}{Q} = \frac{\sigma_{\mathrm{CO_2}} RT(1+K_c)(P_{v,\mathrm{CO_2}} - P_{a,\mathrm{CO_2}})}{P_{a,\mathrm{CO_2}}}, \]

其中 \(P_{v,\mathrm{CO_2}}\) 是静脉血 \(\mathrm{CO_2}\) 分压，\(P_{a,\mathrm{CO_2}}\) 是肺泡分压。取 \(P_{v,\mathrm{CO_2}} = 45\) mm Hg，图 14.8 把 \(P_{a,\mathrm{CO_2}}\) 作为 \(\dot V/Q\) 的函数绘出：\(\dot V/Q\) 增大时 \(P_{a,\mathrm{CO_2}}\) 单调递减——通气越强，\(\mathrm{CO_2}\) 被排出越有效；\(\dot V/Q=0\) 时 \(P_{a,\mathrm{CO_2}} = P_{v,\mathrm{CO_2}}\)（无通气、无排出）。

对 \(\mathrm{O_2}\)，由 14.1.4 节总血浓度 \([\mathrm{O_2}]_t = W + 4Z_0 f(W)\)，得

\[ \frac{\dot V}{Q} = \left[\frac{RT}{P_{i,\mathrm{O_2}} - P_{a,\mathrm{O_2}}}\right]\bigl[W_a - W_v + 4Z_0(f(W_a) - f(W_v))\bigr], \]

下标 \(a\)、\(i\)、\(v\) 含义同前；其中 \(W_a = \sigma_{\mathrm{O_2}} P_{a,\mathrm{O_2}}\)、\(W_v = \sigma_{\mathrm{O_2}} P_{v,\mathrm{O_2}}\)，\(P_{v,\mathrm{O_2}} = 40\) mm Hg 为已知参数。

图 14.8 给出 \(P_{a,\mathrm{O_2}}\)、\(P_{a,\mathrm{CO_2}}\) 随 \(\dot V/Q\) 的变化趋势：\(P_{a,\mathrm{O_2}}\) 单调递增、\(P_{a,\mathrm{CO_2}}\) 单调递减。这与直觉一致：通气相对血流越大，血液越能高效充氧和排出 \(\mathrm{CO_2}\)。正常 \(\dot V/Q \approx 1\)。增大称过度通气（hyperventilation）：\(\mathrm{CO_2}\) 被快速清除，动脉 \(P_{\mathrm{CO_2}}\) 低于正常 40 mm Hg，碳酸化减少致血液 pH 升高——称呼吸性碱中毒（respiratory alkalosis）；过度通气时氧浓度几乎不变，因 Hb 已近饱和，氧解离曲线在高压段斜率很小。反之 \(\dot V/Q\) 下降称通气不足（hypoventilation）：\(\mathrm{CO_2}\) 上升、\(\mathrm{O_2}\) 下降，碳酸增多致 pH 下降——称呼吸性酸中毒（respiratory acidosis）；血气变化刺激颈动脉体和主动脉弓化学感受器，反射性增加通气以代偿。图 14.8 的具体参数：\(W_v = 40\sigma_{\mathrm{O_2}}\) mm Hg（即 \(P_{v,\mathrm{O_2}} = 40\) mm Hg），\(K_{\mathrm{O_2}} = 30\sigma_{\mathrm{O_2}}\) mm Hg，\(Z_0 = 2.2\) mM，\(RT = 1.7 \times 10^4\) mm Hg/M，\(P_{v,\mathrm{CO_2}} = 45\) mm Hg，\(K_c = 12\)，\(P_{i,\mathrm{O_2}} = 150\) mm Hg，\(f(W) = W^4/(K_{\mathrm{O_2}}^4 + W^4)\)。

14.6 氧-二氧化碳图与呼吸交换比

本节用 \(\mathrm{O_2}\)-\(\mathrm{CO_2}\) 图把所有可能同时存在的肺泡分压刻画成一条曲线，并引入局部呼吸交换比 \(R\)。

通常（部分因历史原因）用图 14.9 的 \(\mathrm{O_2}\)-\(\mathrm{CO_2}\) 图讨论 \(\dot V/Q\)。把 (14.46) 与 (14.48) 联立消去 \(\dot V/Q\)，得

\[ \frac{\sigma_{\mathrm{CO_2}}(1+K_c)(P_{v,\mathrm{CO_2}} - P_{a,\mathrm{CO_2}})}{P_{a,\mathrm{CO_2}}} = \frac{W_a - W_v + 4Z_0[f(W_a) - f(W_v)]}{P_{i,\mathrm{O_2}} - P_{a,\mathrm{O_2}}}, \]

由此可将 \(P_{a,\mathrm{CO_2}}\) 视为 \(P_{a,\mathrm{O_2}}\) 的函数，画在 \(P_{a,\mathrm{CO_2}}\)-\(P_{a,\mathrm{O_2}}\) 平面（图 14.9）。所有可能的肺泡 \((P_{a,\mathrm{O_2}}, P_{a,\mathrm{CO_2}})\) 都必须落在此曲线上，参数为 \(\dot V/Q\)：\(\dot V/Q\) 增大沿曲线右移，极限 \(\dot V/Q \to \infty\) 到达右端 \(P_{a,\mathrm{O_2}} = 150\) mm Hg（吸入氧分压）；\(\dot V/Q\) 减小沿曲线左移，至 \(\dot V/Q = 0\) 到达左端 \(P_{a,\mathrm{O_2}} = P_{v,\mathrm{O_2}} = 40\) mm Hg。

肺的不同区域落在曲线不同点处，由局部呼吸交换比（respiratory exchange ratio）

\[ R = \frac{\text{排出 }\mathrm{CO_2}\text{ 的体积}}{\text{吸收 }\mathrm{O_2}\text{ 的体积}} \]

决定。\(R\) 在肺内不同区域不同。

\(R\) 与图 14.9 的 \(\mathrm{O_2}\)-\(\mathrm{CO_2}\) 图密切相关。对肺泡气，\(R_{\mathrm{gas}}\) 为

\[ R_{\mathrm{gas}} = \frac{P_{a,\mathrm{CO_2}} - P_{i,\mathrm{CO_2}}}{P_{i,\mathrm{O_2}} - P_{a,\mathrm{O_2}}} = \frac{P_{a,\mathrm{CO_2}}}{P_{i,\mathrm{O_2}} - P_{a,\mathrm{O_2}}}, \]

其中 \(P_{i,\mathrm{CO_2}} \approx 0\)。故在 \(\mathrm{O_2}\)-\(\mathrm{CO_2}\) 图上，常数 \(R_{\mathrm{gas}}\) 曲线是发自吸入气点 \(I\) 的直线族（图 14.10）。对血液侧

\[ R_{\mathrm{blood}} = \frac{\sigma_{\mathrm{CO_2}}(1+K_c)(P_{v,\mathrm{CO_2}} - P_{a,\mathrm{CO_2}})}{W_a + 4Z_0 f(W_a) - [W_v + 4Z_0 f(W_v)]}, \]

其中 \(W_a = \sigma_{\mathrm{O_2}} P_{a,\mathrm{O_2}}\)、\(W_v = \sigma_{\mathrm{O_2}} P_{v,\mathrm{O_2}}\)。常数 \(R_{\mathrm{blood}}\) 曲线从静脉点 \(V\) 发出，受血液化学影响而非线性。

肺泡气与血液间必须满足 \(R_{\mathrm{gas}} = R_{\mathrm{blood}}\)，这一等式恰与 (14.49) 等价——故 \(\mathrm{O_2}\)-\(\mathrm{CO_2}\) 曲线可同时由 \(\dot V/Q\) 或 \(R\) 参数化。联立 (14.48) 与 (14.51) 还可把 \(\dot V/Q\) 显式写成

\[ \frac{\dot V}{Q} = \frac{R}{P_{a,\mathrm{CO_2}}}RT(W_a - W_v + 4Z_0[f(W_a) - f(W_v)]) = \frac{R}{P_{a,\mathrm{CO_2}}}RT(c_a - c_v), \]

其中 \(c_a = W_a + 4Z_0 f(W_a)\)、\(c_v = W_v + 4Z_0 f(W_v)\) 分别为出肺泡血与静脉血的总氧浓度。

生理范围内肺上区 \(R\) 可近 3，肺下区可低至 0.6。整身体尺度上总 \(\mathrm{CO_2}\) 产生量与总 \(\mathrm{O_2}\) 消耗量之比称为呼吸商（respiratory quotient, RQ）。氧被代谢过程消耗以产生 \(\mathrm{CO_2}\)，但 \(\mathrm{CO_2}\) 产生量一般小于 \(\mathrm{O_2}\) 消耗量，故 RQ 通常不超过 1。以糖类代谢时每消耗一分子 \(\mathrm{O_2}\) 产生一分子 \(\mathrm{CO_2}\)，RQ=1.0；脂肪代谢时部分氧与氢结合生成水而非 \(\mathrm{CO_2}\)，RQ 可低至 0.7；正常混合饮食 RQ=0.825。

14.7 呼吸调节：Mackey-Glass 模型与 Cheyne-Stokes 呼吸

本节将呼吸控制建模为带时滞的反馈方程，介绍 Mackey-Glass 模型，分析其 Hopf 分岔与失稳时出现的 Cheyne-Stokes 呼吸模式。

气体交换在肺中完成，而通气节律的控制发生在脑。脑内呼吸中枢包含一个化学敏感区，对血液中化学物质（主要是 \(\mathrm{CO_2}\)）的浓度敏感；血液 \(P_{\mathrm{CO_2}}\) 变化被检测后，通过激活或抑制吸气神经元（详见 14.4 节）调节呼吸频率。图 14.11 展示 \(\mathrm{CO_2}\) 浓度对通气率的影响：动脉 \(P_{\mathrm{CO_2}}\) 升高、动脉 pH 降低均显著增加肺泡通气率。

为构建控制模型，令 \(x\) 为血液中 \(\mathrm{CO_2}\) 分压。\(\mathrm{CO_2}\) 由代谢以速率 \(\lambda\) 产生、由肺通气以速率 \(\alpha x \dot V\) 消除：

\[ \frac{\mathrm{d}x}{\mathrm{d}t} = \lambda - \alpha x \dot V, \]

其中 \(\dot V\) 是通气率，假设 \(\mathrm{CO_2}\) 通过肺的输运正比于其血液浓度与通气率。通气率取 Hill 方程形式以重现图 14.11 的 S 形曲线：

\[ \dot V(x) = V_m \frac{x^n}{\theta^n + x^n}. \]

又因肺通气到脑化学感受器检测 \(P_{\mathrm{CO_2}}\) 之间存在显著时滞（血液从肺回到心脏再到脑的运输时间），完整模型为（Glass-Mackey 1988）

\[ \frac{\mathrm{d}x}{\mathrm{d}t} = \lambda - \alpha x \dot V(x(t-\tau)). \]

典型参数 \(\lambda = 6\) mm Hg/min、\(V_m = 80\) L/min、\(\tau = 0.25\) min（Table 14.1）。

无量纲化 \(x = \theta y\)、\(t = s/\sqrt{\alpha V_m}\)、\(\tau = \sigma/\sqrt{\alpha V_m}\)、\(\lambda = \theta \alpha V_m \beta\)，得

\[ \frac{\mathrm{d}y}{\mathrm{d}s} = \beta - y F(y(s-\sigma)), \]

其中 \(F\) 是单调递增至饱和值 1 的 sigmoid 函数。由于 \(y F(y)\) 单调，(14.58) 存在唯一稳态 \(y^*\)；该稳态是参数 \(\beta\) 的单调增函数，意味着代谢增加时血液 \(P_{\mathrm{CO_2}}\) 与通气同步增加——但动态行为可完全不同。

线性稳定性分析揭示动力学本质。设稳态 \(y = y^*\)、扰动 \(Y\) 小，代入 (14.58) 并保留线性项得

\[ \frac{\mathrm{d}Y(s)}{\mathrm{d}s} = -F(y^*) Y(s) - y^* F'(y^*) Y(s-\sigma). \]

设 \(Y = Y_0 e^{\mu s}\)，特征方程为

\[ \mu + F(y^*) + y^* F'(y^*) e^{-\mu\sigma} = 0. \]

下面考察特征根的稳定性。先注意到一个有用的函数

\[ g(y) = F(y) - y F'(y), \]

几何上：作从 \((y, F(y))\) 到 \(y=0\) 的切线，其 \(y\) 轴截距即 \(F(y) - y F'(y)\)（图 14.12）；图 14.13 给出 \(F(y) = y^3/(1+y^3)\) 时 \(F\)、\(F'\)、\(g\) 三条曲线（\(F\) 单调升、\(F'\) 单峰、\(g\) 由正变负）。

稳定性判据：若 \(g(y^*) > 0\) 则所有根实部为负、稳态稳定。理由：若 \(\mu\) 实部为正，\(|e^{-\mu\sigma}| = e^{-\sigma \Re\mu} < 1\)，结合 \(F\)、\(F'\)、\(y\) 都为正，\(|y^* F'(y^*) e^{-\mu\sigma}| < y^* F'(y^*) \le F(y^*) < |\mu + F(y^*)|\)（三角不等式），与特征方程矛盾。无正解：特征方程无正实根（实部变号只能通过复根，即 Hopf 分岔）。设 \(\mu = i\omega\)，则

\[ |F(y^*) + i\omega|^2 = F(y^*)^2 + \omega^2 = (y^* F'(y^*))^2, \]

要求 \(y^* F'(y^*) > F(y^*)\)，即 \(g(y^*) < 0\)。

把 (14.60) 分实虚部得

\[ F(y^*) + y^* F'(y^*) \cos\omega\sigma = 0, \]

\[ \omega - y^* F'(y^*) \sin\omega\sigma = 0, \]

从而 \(\omega = \sqrt{(y^*F')^2 - F^2}\)（需 \(g < 0\)）、\(\tan\omega\sigma = -\omega/F\)。最小根位于 \(\pi/2 < \omega\sigma < \pi\)，对应临界时滞

\[ \sigma = \frac{1}{\omega}\left(\pi + \tan^{-1}\!\left(-\frac{\omega}{F(y^*)}\right)\right). \]

对给定 \(y^*\)，可求 Hopf 分岔的频率 \(\omega\) 与临界时滞 \(\sigma\)（图 14.14）：\(\sigma\) 小于临界值时稳态稳定，大于临界值时稳态失稳、数值模拟出现稳定周期解（图 14.15，给出无量纲浓度 \(y\)（实线）与无量纲通气率 \(F(y\sigma)\)（虚线）随时间演化，参数 \(\beta=0.8\)、\(\sigma=10.0\)）。

通气周期性波动的这种状态称 Cheyne-Stokes 呼吸：1818 年由 Cheyne 首先描述、1854 年 Stokes 重新讨论后广为人知。患者在 40-60 秒的周期内先深呼吸一阵、再呼吸微弱或暂停、反复循环。本模型给出两种诱发机制：(1) 血液到脑运输时滞增大（常见于慢性心衰）；(2) 负反馈增益 \(F\) 斜率增大（多见于脑损伤、常为临终信号）。Lange 与 Hecht（1962）报告的 9 名 Cheyne-Stokes 患者均患心脏病，其中 7 人在研究结束后两年内去世——为该病的严重性提供了临床证据。

14.8 更详细的呼吸调节模型：Grodins 简化版

本节介绍 Grodins 等（1967）的多腔室呼吸控制模型及其简化版，说明如何在多腔室-时滞框架下重现 Cheyne-Stokes 振荡。

Grodins 模型刻画肺、脑、组织等腔室中 \(\mathrm{O_2}\)、\(\mathrm{CO_2}\)、\(\mathrm{N_2}\) 浓度，是目前最被广泛认可、生理上最现实的呼吸控制模型之一，被 Khoo 等（1982）、Fowler 等（1993, 2000, 2002）、Batzel 与 Tran（2000a, b, c）、Whiteley 等（2003a）、Topor 等（2004）、Batzel 等（2007）多组作者广泛研究。本节给出其简化版——仅保留 \(\mathrm{CO_2}\)——既保留合理的振荡行为又展示完整模型的建模原则。

腔室示意如图 14.16：\(Q\)、\(Q_B\) 分别为肺血流与脑血流，下标 \(B\)、\(T\) 表示脑与组织，\(C\) 为 \(\mathrm{CO_2}\) 浓度（下标 \(a\) 动脉、\(v\) 静脉），\(F_A\) 为呼出肺泡气中 \(\mathrm{CO_2}\) 体积分数；\(M_i\) 为腔室 \(i\) 的代谢率、\(V_i\) 为腔室体积。\(\mathrm{CO_2}\) 守恒给出

\[ V_B \frac{\mathrm{d}C_B}{\mathrm{d}t} = M_B + Q_B(C_{aB} - C_{vB}), \]

\[ V_T \frac{\mathrm{d}C_T}{\mathrm{d}t} = M_T + (Q - Q_B)(C_{aT} - C_{vT}), \]

肺腔

\[ V_L \frac{\mathrm{d}F_A}{\mathrm{d}t} = -\dot V F_A + \beta Q(C_v - C_a), \]

其中 \(V_L\)、\(\dot V\) 在 BTPS 下测量、血浓度在 STPD 下测量，故需换算因子 \(\beta = 863/(760-47)\)（参见 14.5 节单位换算）。

为简化，设 \(C_{vB} = C_B\)、\(C_{vT} = C_T\)（出腔浓度等于腔内浓度）；\(C_{aB}\)、\(C_{aT}\) 是 \(C_a\) 的时滞版：

\[ C_{aB} = C_a(t-\tau_{aB}),\quad C_{aT} = C_a(t-\tau_{aT}). \]

同样，\(C_v\) 由脑与组织的静脉血汇合而成：

\[ Q C_v = Q_B C_B(t-\tau_{vB}) + (Q - Q_B) C_T(t-\tau_{vT}). \]

在更复杂版本中，时滞依赖于时变血流 \(Q\)，导致模型复杂度大幅增加；这里为简化，把时滞和血流都取为常数。

把浓度换算为分压以简化符号。由 14.5 节 (14.45) 知 \(C = K_{\mathrm{CO_2}} P\)，\(K_{\mathrm{CO_2}} = \sigma_{\mathrm{CO_2}}(1+K_c)\)。肺泡气中 \(\mathrm{CO_2}\) 体积分数 \(F_A\) 与分压 \(P_A\) 通过 \(F_A = P_A/(760-47)\) 联系（环境压 760 mm Hg 假设；水蒸气分压 47 mm Hg 由 14.2 节讨论）。合理假设肺泡气与动脉血平衡，故 \(P_A = P_a\)。

把上述代入 (14.66)-(14.68)：

\[ V_B K_{\mathrm{CO_2}} \frac{\mathrm{d}P_B}{\mathrm{d}t} = M_B + Q_B K_{\mathrm{CO_2}}(P_a(t-\tau_{aB}) - P_B), \]

\[ V_T K_{\mathrm{CO_2}} \frac{\mathrm{d}P_T}{\mathrm{d}t} = M_T + (Q-Q_B) K_{\mathrm{CO_2}}(P_a(t-\tau_{aT}) - P_T), \]

\[ V_L \frac{\mathrm{d}P_a}{\mathrm{d}t} = -\dot V P_a + 863 K_{\mathrm{CO_2}} Q(P_v - P_a), \]

并补充 \(Q P_v = Q_B P_B(t-\tau_{vB}) + (Q-Q_B) P_T(t-\tau_{vT})\) 。

模型参数（Table 14.2）：\(Q_B = 0.75\) L/min、\(Q = 6\) L/min、\(V_L = 3\) L、\(V_B = 1\) L、\(V_T = 39\) L、\(K_{\mathrm{CO_2}} = 0.005\) /mm Hg、\(M_B = 0.05\) L/min、\(M_T = 0.182\) L/min、\(\tau_{aB} = 0.18\) min、\(\tau_{aT} = 0.32\) min、\(\tau_{vT} = 0.59\) min、\(\tau_{vB} = 0.11\) min、\(I_C = 49.3\) mm Hg、\(\dot V_{\mathrm{base}} = 2\) L/min、\(G_C = 1.8\)（标称）/ 9（诱发失稳）。

\(\dot V\) 固定时稳态解稳定、无振荡出现。真实情况下 \(\dot V\) 依赖脑 \(P_{\mathrm{CO_2}}\)。Khoo 等（1982）采用形式

\[ \dot V = \dot V_{\mathrm{base}} + G_C \max(P_B - I_C, 0), \]

即当脑 \(\mathrm{CO_2}\) 超过阈值 \(I_C\) 时通气以斜率 \(G_C\) 增大（\(I_C\) 称控制阈值），目的是更高效地清除多余 \(\mathrm{CO_2}\)。

数值实验（图 14.17）显示：\(G_C = 1.8\) 时稳态稳定、无振荡；\(G_C = 9\) 时稳态失稳、通气以约 60 秒为周期振荡——这与 14.7 节 Mackey-Glass 模型预测的"反馈增益过高诱发 Cheyne-Stokes 振荡"同源。

14.9 呼吸中枢与互抑振荡模型

本节介绍脑干呼吸中枢的解剖学背景与 von Euler-Wyman 互抑模型，揭示最简神经元回路即可产生吸-呼循环。

呼吸节律由位于脑桥与延髓的中枢模式发生器（central pattern generator, CPG）控制（Richter 1996；Ramirez 和 Richter 1996）。延髓网络含三个主要区域：Bötzinger 复合体、pre-Bötzinger 复合体、rVRG（rostral ventral respiratory group），各区域包含多种神经元；脑桥呼吸区还有 Kölliker-Fuse 核、臂旁（parabrachial）复合体等亚区。呼吸周期传统上分三相：吸气、吸气后、呼气；呼吸神经元按周期行为分类（Richter 1996；Rybak 等 1997）。例如：早吸气神经元在吸气初发放；呼气-2 神经元在呼气相发放；rVRG 中的斜坡吸气神经元在吸气相发放，其发放频率叠加在上升的基线（"ramp"）上、且在吸气过程中递增。

Smith 等 1991 年发现基本节律起源于 pre-Bötzinger 复合体。该区域对节律性吸气既必要又充分，但不足以解释呼吸控制的全部复杂性——这种控制明显由呼吸 CPG 各区域之间的多重反馈实现。呼气主要由肺与胸廓的弹性回缩产生，但也由 Bötzinger 复合体调控。除脑内神经机制外，外周反射也参与调控：支气管与细支气管壁的牵张感受器把信号传入背侧呼吸组（dorsal respiratory group）；肺过度充气时牵张感受器激活反馈、关闭吸气斜坡、停止进一步吸气，称 Hering-Breuer 肺扩张反射（Hering-Breuer inflation reflex）。

呼吸 CPG 模型关注两个核心问题：(1) 如何最好地描述单个呼吸神经元的行为。Butera 等（1999a）、Rybak 等（1997a）采用 Hodgkin-Huxley 型模型（第 5 章），神经元模型涉及相当复杂度，但为捕捉呼吸神经元复杂的发放模式（bursting behaviors）这种复杂度不可避免。(2) 这些神经元在兴奋-抑制网络中耦合后会发生什么（Butera 1999b；Rybak 1997b, 2004）：节律是来自网络互反馈还是 pre-Bötzinger 中的内在起搏神经元（pacemakers）？

Feldman 与 Del Negro（2006）提出 CPG 由两个耦合振荡器组成：一个基于 pre-Bötzinger，一个基于 RTN（retrotrapezoid nucleus，延髓中另一含呼吸神经元的区域）。每个振荡器内部节律由网络连接产生（非单个起搏神经元），且两振荡器在呼吸周期不同时相既抑制又激活对方。Smith 等（2007）则提出呼吸周期由脑桥-延髓各大区域神经元群体相互作用产生，脑桥-延髓网络有从脑桥到 rVPN（rostral ventral respiratory network?）的特定空间组织。模型中：pre-Bötzinger 单独产生单相周期；加入脑桥-延髓互抑得三相；去掉脑桥得两相。三种不同的振荡机制可由网络部分的去除来"暴露"。

互抑在上述两模型中都很关键。von Euler（1980）与 Wyman（1977）给出一个最简定性互抑模型（图 14.18）：两神经元输出（发放率）\(I_1\)、\(I_2\) 满足

\[ \tau_1 \frac{\mathrm{d}I_1}{\mathrm{d}t} + I_1 = F_1,\quad \tau_2 \frac{\mathrm{d}I_2}{\mathrm{d}t} + I_2 = F_2, \]

\(F_1\)、\(F_2\) 由兴奋/抑制输入决定。设对称 \(\tau_1 = \tau_2 = \tau\)、有稳态兴奋输入 \(E_1\)、\(E_2\) 与交叉抑制，则 \(F_1 = F(E_1 - I_2)\)、\(F_2 = F(E_2 - I_1)\)，\(F(x)\) 在 \(x < 0\) 时为 0、\(x > 0\) 时为正递增函数（保证输入输出非负）。故

\[ \tau \frac{\mathrm{d}I_1}{\mathrm{d}t} + I_1 = F(E_1 - I_2),\quad \tau \frac{\mathrm{d}I_2}{\mathrm{d}t} + I_2 = F(E_2 - I_1). \]

此时尚无肺反馈。

设 \(F'(x) > 1\)（对正自变量；此限制可适当放宽），相平面分析给出三种可能相图（视 \(E_1\)、\(E_2\) 相对大小而定）。若 \(E_1 \ll E_2\)（使 \(E_1 < F(E_2)\)、\(E_2 > F(E_1)\)），图 14.19A 显示唯一稳定不动点 \(I_2 = F(E_1)\)、\(I_1 = 0\)——神经元 2 发放、1 静默。若 \(E_1\) 远大于 \(E_2\)，对称地有 \(I_1 = F(E_2)\)、\(I_2 = 0\)。中间区 \(E_1 < F(E_2)\) 且 \(E_2 < F(E_1)\) 时（图 14.19B）出现三个稳态：两个在坐标轴上、一个在正象限内部；内部稳态为鞍点、不稳定。

该网络呈磁滞（hysteresis）：固定 \(E_2\)、缓慢调制 \(E_1\)。\(E_1\) 较小时神经元 2 稳态发放并抑制 1；增大 \(E_1\) 期间两个稳定稳态共存；\(E_1\) 足够大时轴上稳态 \(I_1 = F(E_2)\)、\(I_2 = 0\) 消失，\(I_1\)、\(I_2\) 跳到对侧稳态 \(I_2 = F(E_1)\)、\(I_1 = 0\)；减小 \(E_1\) 又有反向跳变，完成磁滞环。

为把磁滞用于呼吸控制，把膈肌建模为由 \(I_1\) 驱动的阻尼弹簧-质量系统：

\[ m\frac{\mathrm{d}^2 x}{\mathrm{d}t^2} + \mu \frac{\mathrm{d}x}{\mathrm{d}t} + k x = I_1, \]

牵张感受器影响为 \(x\) 的单调增函数 \(f(x)\)，且只兴奋神经元 2：

\[ \tau \frac{\mathrm{d}I_1}{\mathrm{d}t} + I_1 = F(E_1 - I_2),\quad \tau \frac{\mathrm{d}I_2}{\mathrm{d}t} + I_2 = F(E_2 - I_1 + f(x)). \]

Keener 指出模型也可让牵张感受器抑制神经元 1。

若 \(\tau\) 足够小，则膈肌 \(x\) 的振荡被锁定：肺扩张 → \(f(x)\) 增大 → 神经元 2 兴奋，神经元 1（吸气）被关掉 → 无吸气输入 → 肺回缩、\(f(x)\) 下降 → 神经元 2 兴奋减少 → 神经元 1 去抑制、再次发放。参数合适时该磁滞环正好实现吸-呼循环。振荡可外部控制：增大 \(E_2\) 可在呼气末停循环；增大 \(E_1\) 可强行延长吸气（如"请深吸一口气"）；减小 \(E_1\) 则缩短吸气甚至停摆。图 14.20 给出该模型的数值模拟（\(\tau=1.0\)、\(m=0.5\)、\(\mu=5.0\)、\(k=1.0\)、\(E_1=0.5\)、\(E_2=0.3\)、\(F(x) = 2x^2/(0.2+x)\) 在 \(x>0\)、否则 0、\(f(x) = x^3/(1+x^3)\)），显示 \(I_1\)、\(I_2\) 交替发放的节律。

最后，70 kg 成年男性在静息下消耗约 250 ml 氧/分；体内氧储约 1 升，因此任何呼吸中断都会产生灾难性后果，特别是对缺氧异常敏感的脑（Feldman 和 Del Negro 2006）。这一生理事实解释了为什么呼吸控制必须在多层次（神经-化学-机械）上严格冗余。

本章个人批注

读完本章最深的体会是：呼吸这一看似"被动"的换气过程实际上由两层反馈组成——血液化学（碳酸酐酶、血红蛋白）放大跨壁通量，神经系统（脑干 CPG）调节通气节奏。Keener 的处理方式很统一：把每个反馈机制都写成对流-反应或时滞微分方程，然后在稳态附近做线性化分析（14.1 的指数饱和曲线、14.3 的饱和放大因子、14.7 的 Hopf 分岔），最后与实测数据（图 14.3-14.6、14.11、14.15、14.17、14.20）对比。这种"理论-数据双轨"在第 5、6 章 Hodgkin-Huxley 框架之后再次体现，本章像是把神经动力学的数学工具搬到了呼吸系统上。

一个值得深究的问题是 14.1.2 末尾"为什么氧吸收不指数"的两条出路。Keener 选择走血液化学（14.3）——这条路径让模型与血红蛋白数据吻合，但 0.1% CO 即致死的预测（14.4）说明模型对化学亲和力的极端放大效应非常敏感；这反过来印证了溶解度比 \(1/20\) 在没有化学放大时确实难以解释 \(\mathrm{O_2}\) 通量。读者如果想反向验证，把 \(f\) 改成线性函数 (Henry 定律) 看是否还能复现图 14.5 即可。

14.7 的 Mackey-Glass 模型我一开始觉得"过简"——只有血液 \(\mathrm{CO_2}\) 一个变量，靠时滞和饱和反馈就能出 Cheyne-Stokes？仔细看 (14.65) 的临界时滞公式会发现，\(\sigma\) 增大（血液到脑慢）就把稳态推到 Hopf 边界外，临床上对应心衰（心输出量降 → 运输慢）；\(G_C\) 大（脑化学感受器增益高）则在 14.8 节被精确复现为参数从 1.8 改到 9 的振荡激活——两套独立的数学机制解释了同一临床表型，这正是建模的优雅之处。

14.9 节的互抑模型是本章的"压轴彩蛋"：把膈肌看作阻尼振子、神经元看作带整流的积分器，纯粹靠非线性开关就能产生 40-60 秒周期的吸-呼循环，完全不需要可兴奋性 H-H 模型。这呼应了第 5 章"复杂电生理可由简单阈值动力学刻画"的主题；不过作者也坦白，这只是"定性"模型，真要捕捉呼气/吸气神经元的发放模式还是得回到 H-H（第 5、9、11 章的脉络）。我个人感觉这种"先简后繁"的写作节奏，比直接堆砌 H-H 网络更利于读者建立物理直觉。

存疑 1：14.1.3 节给出 \(\log_{10}(k_1/k_{-1})=-6.1\)、\(\mathrm{pH}=7.4\) 时 \(K_c=20\)。直接由 \(K_c = k_1/(k_{-1}[H^+]) = 10^{-6.1}/10^{-7.4} = 10^{1.3} \approx 20\) 可验证——即 \(K_c\) 直接由反应平衡常数和 \([H^+]\) 给出，与上式一致。前述"差异"是我先前把 \(k_1/k_{-1}\) 误读为 \(10^{6.1}\) 而非 \(10^{-6.1}\) 所致，重新核算后无矛盾。

存疑 2：14.5 节 BTPS/STPD 单位换算在 14.8 节 Grodins 模型的 \(\beta = 863/(760-47)\) 里出现并影响整个量纲。直接把海平面 \(P=760\) mm Hg 代入，\(\beta = 863/(760-47) = 863/713 \approx 1.21\)——此因子在 (14.68) 把 \(Q(C_v - C_a)\) 转换为以 BTPS-肺体积测量的 \(\mathrm{CO_2}\) 体积分数变化率时引入。具体方向上：血浓度为 STPD 计数，乘以 \(\beta\) 即换算为"等效肺泡 BTPS 体积变化率"，与左端 \(V_L\,\mathrm{d}F_A/\mathrm{d}t\)（BTPS）量纲匹配。该因子的 \(1.21\) 数值是合理量级。

与上下章的衔接（一段话）

呼吸章在全书结构上紧接血液循环（第 13 章）。第 13 章建立了气体在血液中的溶解、pH 缓冲、碳酸酐酶和血红蛋白氧解离曲线等血液化学基础；本章 14.1-14.4 把这些化学机制"激活"为跨肺泡壁的输运方程，14.5-14.6 再把单根毛细血管的输运上推到整个肺的通气-血流匹配与 \(\mathrm{O_2}\)-\(\mathrm{CO_2}\) 图。第 14.7-14.9 节则把系统控制权交给脑——这一过渡与第 12 章心脏的"自律起搏"形成对照：心脏节律由心肌细胞内 H-H 型离子通道自激产生（已建模在第 5、6、12 章），而呼吸节律虽然最终也是神经元放电，Keener 强调它需要血液-脑的化学反馈回路（时滞方程）才能稳定——这为后续第 15 章肌肉（呼吸肌收缩把膈肌动力学接上）和第 17 章肾（酸碱平衡的肾代偿）留下了自然接口。习题（14.5）部分也预告了第 15 章会接上膈肌的力学建模。