第 13 章：血液（Blood）
13.1 血浆（Blood Plasma）
血浆是血液的液态基质，质量上 89–95% 是水，其余是溶解物质。低分子量溶解物包括碳酸氢根、Cl⁻、磷、Na⁺、Ca²⁺、K⁺、镁、尿素和葡萄糖；大分子主要是蛋白质，包括白蛋白和 α-、β-、γ-球蛋白。其中白蛋白摩尔浓度最高，是血浆渗透压的主要贡献者。血浆中亦溶解有 O₂ 和 CO₂ 等气体。
气体行为由理想气体方程描述。理想气体满足 \(PV = nkT\)（式 13.1），其中 P 是压力，V 是体积，n 是分子数，k 是 Boltzmann 常数，T 是开尔文温度。浓度 \(c = n/V\) 代入后给出 \(P = ckT\)（式 13.2），单位是分子数/体积。为使用摩尔浓度，将式 13.2 乘除以 Avogadro 数 \(N_A\) 得 \(P = CRT\)（式 13.3），其中 \(C = c/N_A\)、\(R = kN_A\) 是普适气体常数。
空气是 78% N₂、21% O₂ 的混合气体。各组分对总压的贡献由分压 \(P_i\) 表示：\(P_i = x_i P\)（式 13.4），其中 \(x_i\) 是第 i 种气体的摩尔分数。按定义，混合气体总压等于各组分分压之和；在理想混合中，分压就是该气体单独存在时的压力。
当分压为 \(P_i\) 的气体与液体接触时，部分气体会溶解。稳态时溶解浓度 \(c_i = \sigma_i P_i\)（式 13.5），其中 \(\sigma_i\) 称为溶解度，一般是温度和总压的函数。表 13.2 给出主要呼吸气体在血浆中的溶解度：CO₂ 的溶解度大约是 O₂ 的 20 倍。
13.2 血细胞生成概述
血细胞由骨髓产生，终生需要不断更新。以红细胞（erythrocytes）为例，每立方毫米血液约含 5 百万个红细胞，平均寿命 120 天，寿命期内估计要穿行约 700 英里血管。考虑到老化和破裂，机体平均每天每公斤体重需产生 \(3 \times 10^9\) 个新红细胞。
5 岁以下儿童几乎所有骨骼的骨髓都参与造血；长大后，长骨骨髓逐渐脂肪化，约 20 岁后不再产血。成年人血细胞主要由膜性骨（椎骨、胸骨、肋骨、髂骨）的骨髓产生。
骨髓中存在多能造血干细胞（pluripotential hematopoietic stem cells），所有循环血细胞均由其分化而来。若用辐照清除内源造血，外源干细胞可完全重建。干细胞分裂时一部分保持为原样以维持干细胞库，其余分化为定向干细胞（committed stem cells，又称 committed progenitors）。体外对应物称为集落形成单位（CFU）。定向干细胞生成特定类型的集落，包括红细胞、淋巴细胞、粒细胞、单核细胞和巨核细胞。
造血干细胞经一系列分裂和成熟步骤，逐级失去分化潜能，最终成为终末分化细胞（如红细胞）。不同血细胞前体很难分离，精确谱系仍有不确定性，图 13.1 给出一个尝试性的谱系图。
血细胞生长和分化由可溶因子（细胞因子）控制，包括造血生长和分化因子。大多数细胞因子有多种作用，没有清晰的"生长因子"与"分化因子"之分。细胞因子本身又受骨髓外因素调节，例如红细胞生成受长期低氧控制。
红细胞生成的反馈系统相对清楚：主要刺激激素是促红细胞生成素（erythropoietin）。约 90% 促红细胞生成素由肾小管上皮细胞在血液输氧不足时分泌，其余由其他组织（主要是肝脏）产生。两肾被切除或肾病患者不可避免地因促红素不足而贫血。
促红素在骨髓中作用有二：一是刺激原红细胞（proerythroblasts）产生；二是控制发育细胞通过各阶段的速度。正常情况下干细胞到红细胞需 5–7 天；高促红素下不会少于 5 天，但红细胞生成速率（单位时间数量）可达正常的十倍，而单个细胞的成熟速率变化不大。
组织氧压下降 → 促红素上升 → 红细胞生成速率上升 → 氧水平恢复。红细胞过多（polycythemia/erythrocytosis）的控制机制则不太清楚。其他血细胞类型的反馈控制更不清楚。粒细胞生成受粒细胞集落刺激因子（G-CSF）调控（由成纤维细胞、内皮、上皮组织等产生），巨核细胞受血小板生成素（thrombopoietin）调控。图 13.2 概略了这些反馈。
13.2.1 周期性血液病（Periodic Hematological Diseases）
多数人血细胞生产较稳定，但有些病理状态表现出振荡行为。最多研究的是周期性中性粒细胞减少症（cyclical neutropenia），中性粒细胞数约每 19–21 天跌至极低。灰猎犬（gray collie）患类似疾病，周期 11–15 天，对人类研究帮助很大。在人和猎犬中，中性粒细胞的周期振荡伴随血小板（常还有单核细胞和嗜酸性粒细胞，偶尔淋巴细胞）的振荡，但其他细胞类型的周期不一定与中性粒细胞相同。图 13.3 给出 9 只狗的实验数据。
另一种周期性血液病是周期性慢性髓系白血病（periodic CML）。白血病以白细胞失控增殖为特征，但这种增殖有时是振荡的。图 13.4A 是一名 12 岁女孩的周期性 CML 白细胞计数；图 13.4B 比较 CML 与周期性中性粒细胞减少症的血细胞计数。CML 振荡周期更长，生成的中性粒细胞数也大得多（符合白血病预期）。
过去 25 年有大量关于这些周期行为的数学研究。早期工作包括 Mackey（1978, 1979）、Mackey 和 Glass（1977）、Mackey 和 Milton（1987）、Milton 和 Mackey（1989）、Bélair 等（1995）。Mackey、Haurie 及其合作者近年将早期模型扩展得更精细并拟合实验数据（Haurie et al., 1998; Hearn et al., 1998; Haurie et al., 1999, 2000; Mackey et al., 2003; Colijn and Mackey, 2005a, b）。另一个主要建模组是 Wichmann、Schmitz 等（Wichmann et al., 1988; Schmitz et al., 1990, 1993）。
近期建模工作的主要目标之一是确定控制血细胞生长（并导致振荡）的反馈作用位点。作者先用相对简单的时滞微分方程模型说明基本建模概念，然后用更精细的模型研究反馈发生位置的问题。
13.2.2 血细胞生长的一个简单模型（A Simple Model of Blood Cell Growth）
按 Bélair 等（1995）模型化造血循环。设 \(n(x,t)\) 是 \(t\) 时刻年龄为 \(x\)（即 \(t-x\) 时释放入血）的血细胞密度。假设细胞随年龄以固定比例死亡，但到年龄 X 时全部死亡。考察年龄区间 \([a,b]\) 内总细胞数的时间变化：\(n(b,t)\) 是细胞因老化离开该区间的速率，\(n(a,t)\) 是进入速率，则总细胞数变化为
假设血细胞生产受 N 控制，且骨髓中形成的一批细胞在固定时延 d（~5 天）后作为成熟细胞进入血流。忽略高反馈水平（如低氧导致的高促红素水平）下细胞成熟加快的事实，则
求稳态：令 \(\partial n/\partial t = 0\)，解出
，则
接着问稳态是否稳定。沿 x 从 0 到 X 积分式 13.7 得常微分方程
在稳态 \(N_0\) 附近线性化，设 \(N(t) = N_0(1 + \epsilon e^{\lambda t})\)、\(\epsilon \ll 1\)，代入并忽略 \(O(\epsilon^2)\) 项得
式 13.16 的根 \(\lambda\) 决定线性化解的稳定性：所有根实部为负则稳定，存在正实部根则不稳。后面取 \(\beta = 0\)（即所有细胞恰在年龄 X 时死亡）；另一简化 \(X \to \infty\) 导出第 14 章讨论的时滞方程（也见练习 4）。
\(\beta \to 0\) 时，特征方程（13.17）为
出现正实部根的唯一可能是复根。稳定到不稳定的转换只能通过某复根实部变号发生 Hopf 分岔。设 \(\lambda = i\omega\) 代入式 13.17，分离实虚部得
式 13.18 有两种解法。cosine 关于 \(\pi\) 的整数倍对称，可取 \(n\pi - \omega d = n\pi + \omega(d+X)\)，即 \(\omega(2d+X) = 2n\pi\)（任意正整数 n）。也可取 \(\omega X = 2n\pi\)，但 sine 也是 \(2\pi\) 周期，此式不满足式 13.19。取 \(\omega(2d+X) = 2n\pi\) 时，式 13.19 变为
用 \(F(N_0) = N_0/X\)（\(\beta \to 0\) 下）改写为
此计算结论是：若无量纲参数 \(X/d\) 与 \(dF(0)\) 落在图 13.6 曲线上方，稳态解不稳，可能有周期或振荡解（但我们不知道分岔方向，所以未必）；若落在曲线下方或右方，稳态解稳定。细胞生产有三种失稳机制：改最大生产率 \(F(0)\)、改期望寿命 X、改变生产时延 d。\(X/d\) 足够大时（这些参数下约大于 14）系统无法失稳；\(X/d\) 较小时，\(F(0)\) 增大起失稳作用；d 增大也起失稳作用。若 \(F(0)\) 与 X 固定，改变 d 则 \(y = dF(0)\) 与 \(x = X/d\) 沿双曲线 \(yx = const\) 移动，因此减小 d 是稳定的（增大 \(X/d\)，使系统移出不稳定区）。
正常人 \(d = 5\) 天、\(X = 120\) 天，\(X/d = 24\)，无不稳定。任何大幅缩短 X 的机制都有失稳作用，导致血细胞生产的振荡（练习 3）。在分岔附近，振荡周期 \(T = 2\pi/\omega\)，而 \(\omega(2d+X) = 2\pi\)，故
13.2.3 外周控制还是局部控制？（Peripheral or Local Control?）
周期性造血疾病模型通常分两类。第一类基于：某些疾病中多种血细胞类型都表现出振荡，故疾病模型化为由干细胞动力学的局部调节产生（图 13.2）。每种细胞类型的前体接受来自干细胞的周期性输入，因此终末分化细胞数潜在地具有振荡能力（虽然不是必须）。Mackey（1978）、Milton 和 Mackey（1989）属此类。
第二类（Morley, 1979; Wichmann et al., 1988; Schmitz et al., 1990）将振荡归因于外周控制反馈的不稳定（通过例如促红素或 G-CSF 受细胞群体调控的反馈；见图 13.2）。前一节的模型属此类。
然而对外周控制模型的细致分析表明，无论具体机制如何，这类模型都不太可能解释观察到的振荡（Hearn et al., 1998; Mackey et al., 2003）。
为说明外周控制模型，设 x 是中性粒细胞密度（个/微升），\(\alpha\) 是其死亡率，M 是其生产率。模型不指定 M 的具体形式，只用其定性性质。假设 M 依赖于经时延 \(\tau_m\) 加权平均的 x，即
唯一附加假设是 M 关于 \(\tilde{x}\) 单调非增（负反馈）。设 \(x^*\) 是稳态解，则
设 \(\mu = M'(x^*) < 0\)，\(u = x - x^*\)。式 13.25 线性化为
实部大于 0 的 \(\lambda\) 对应不稳稳态。练习 9 证明：若式 13.31 有实解，则必为负且在 \(-a\) 与 \(-\alpha\) 之间。
失稳唯一可能是 \(\lambda\) 为复数时。设 \(\lambda = i\omega\) 找稳定性边界，得
设 \(e^{i\theta} = (a + i\omega)/(a^2 + \omega^2)^{1/2}\)（式 13.33），式 13.32 变为
图 13.7 给出 \(\mu\) 对 \(\alpha\) 的曲线：实线是正常人的参数，虚线是周期性中性粒细胞减少症（CN）人的参数；典型 \(\alpha\) 在两竖线之间。两组参数由细胞成熟时间实验数据估计（Hearn et al., 1998）。CN 人的平均成熟时延从约 9.7 天降到 7.6 天，最小成熟时延 \(\tau_m\) 也从 3.8 天降到 1.2 天，成熟时延方差从 16 day² 降到 12 day²。
图 13.7 稳定性图有两个有趣推论。第一，若稳态对正常人稳定，对 \(\mu\) 和 \(\alpha\) 相同的 CN 人也稳定；因此周期性中性粒细胞减少症的 \(\tau\)、\(a\)、m 变化不足以产生失稳。实验已知 \(\alpha\) 在正常人和 CN 人中相同；故 CN 人稳态失稳只能通过减小 \(\mu\)（即减小生产函数稳态斜率）实现。
第二，考虑 Hopf 分岔处振荡的周期。图 13.7 曲线上解形为 \(e^{i\omega t}\)，周期 \(2\pi/\omega\)。要 \(\alpha\) 取合理值（两竖线之间），\(\omega\) 须在约 0.44 至 0.46 之间。因此能产生可接受行为的 \(\omega\) 范围很窄，对应振荡周期被限制在约 14.3 至 13.7 天之间。此范围远低于观察到的 19–30 天振荡周期，说明该模型未捕捉正确的振荡机制，故 CN 振荡不是外周控制系统的不稳造成的。
线性稳定性分析的结论得到非线性区数值解的支持（Hearn et al., 1998）：振荡周期只能以很大代价才变大，代价是解与实验观察看起来差别较大。
13.3 红细胞概述（Erythrocytes）
红细胞是直径约 8 μm 的小双凹盘，柔韧可变形，能在直径小至 3 μm 的血管中通过而不破裂。功能是从肺向全身运输氧气，依靠大分子蛋白质——血红蛋白——在肺结合氧、之后在组织释放氧。血红蛋白是成熟红细胞的主要蛋白质组分。另一种类似蛋白质——肌红蛋白——在肌肉中储存和运输氧；深潜哺乳动物（鲸、海豹）的骨骼肌尤其富含肌红蛋白。
13.3.1 肌红蛋白与血红蛋白（Myoglobin and Hemoglobin）
肌红蛋白与血红蛋白的氧结合是相对简单却对血液生理极其重要的化学反应范例。考察实验测得的氧饱和度对氧分压的曲线：肌红蛋白的饱和曲线类似标准 Michaelis–Menten 饱和函数；血红蛋白则呈 S 形（图 13.8）。氧分压在 100 mm Hg（肺内水平）时，血红蛋白饱和度 97%，且因曲线较平，对小变化不敏感。静脉或组织氧分压约 40 mm Hg 时饱和度约 75%，处于曲线陡峭段；代谢需求增加使氧压降到 20 mm Hg 时，血红蛋白释放氧至饱和度约 35%。该氧分压下肌红蛋白饱和度为 90%，故氧在肌肉中从血红蛋白转移到肌红蛋白（肌红蛋白对氧亲和力更高）。
饱和曲线对血液化学至关重要，值得理解两曲线为何如此。可从底层化学推导这些曲线的模型（见 1.4.4 节协同性）。肌红蛋白由一条多肽链和一个盘状分子环（heme 基团，活性中心）组成；heme 中心是一个铁原子，可与氧结合形成氧合肌红蛋白。血红蛋白由四条多肽链（globin）和四个 heme 基团组成，可结合四个氧分子。铁原子与氧结合时使肌红蛋白和血红蛋白呈红色——肌红蛋白含量差异解释了红肉（牛肉）与白肉（鸡肉）的颜色差。
氧与肌红蛋白结合的简单反应是
比较式 13.40 与图 13.8 肌红蛋白饱和曲线需用 \([O_2] = \sigma P_{O_2}\) 把氧浓度与氧分压联系起来，则
血红蛋白饱和曲线与肌红蛋白显著不同的主因是其有四个氧结合位点而非一个。氧合血红蛋白形成的简单动力学方案是
式 13.43（图 13.10 短虚线）虽重现吸收曲线某些定性特征，但定量不准确。事实上 Hill 方程
更好的模型跟踪结合过程中各基元反应：
，\(K_j = k_{-j}/k_{+j}\)，\(\alpha_0 = 1\)。
用式 13.47 拟合图 13.8 血红蛋白吸收曲线得 \(K_1 = 45.9\)、\(K_2 = 23.9\)、\(K_3 = 243.1\)、\(K_4 = 1.52\sigma\) mm Hg（Roughton et al., 1972）。这些数值最显著的特征是 \(K_4\) 远小于 \(K_1\)、\(K_2\)、\(K_3\)，表明当三个氧分子已结合时血红蛋白对氧的亲和力显著增强——血红蛋白倾向于"被填满"。这种正协同性的机制未完全理解（若结合位点独立，则 \(K_1\) 应最小、\(K_4\) 最大；见练习 10 和 1.4.4 节）。
肌红蛋白对氧的亲和力高于血红蛋白任一结合位点。图 13.10 比较了数据与近似曲线（13.43）和（13.47）。Hill 方程拟合（13.44）未显示，因其与（13.47）几乎相同。
血红蛋白的结构与功能已被深入研究 100 多年，启发了一些最重要的协同性生物物理模型（Eaton et al., 1999）。最早的研究者是 Christian Bohr（物理学家 Niels Bohr 之父），他测定了血红蛋白的 S 形结合曲线（Bohr et al., 1904），并发现 CO₂ 降低氧结合亲和力（Bohr 效应）。生理学家 Adair（Adair, 1925）发现血红蛋白有四个结合位点。但 S 形结合曲线与结合位点数的联系直到 Linus Pauling（1935）才明确——Pauling 建议一个位点（或亚基）结合氧后可增加相邻亚基的结合亲和力，从而产生 S 形结合曲线。Pauling 模型后来被 Koshland、Nemethy、Filmer（1966; Koshland and Hamadani, 2002）扩展为 KNF（或序贯）模型。
Monod、Wyman、Changeux（1965）提出另一种协同性模型。Perutz 等（1964）的实验工作显示氧结合导致血红蛋白 β 亚基的构象变化（亚基相互靠近）。在 Monod–Wyman–Changeux（MWC）模型中，血红蛋白假设存在两种结构状态：R（松弛）和 T（紧张）。R 结构对氧高亲和，T 结构低亲和。随氧压增加，处于 R 态的血红蛋白比例上升，对氧的总亲和力随氧结合而增加。与 KNF 模型的主要区别是：在 MWC 模型中所有亚基同步在 R 和 T 态间切换，因此总是处于相同状态；而在 KNF 模型中，一个亚基结合氧引起相邻亚基的结合亲和力变化，而非所有亚基的状态变化。MWC 模型的构造详见第 1 章（也见练习 12）。
Perutz（1970）提出一种具体物理机制可解释 MWC 模型的假设。他提出亚基在 T 态下由盐桥连接。一个亚基结合氧可断开一个盐桥并破坏 T 态结构，从而将血红蛋白偏向 R 态。结合氧时断开盐桥所需的能量减小 T 态对氧的亲和力。
虽然 MWC 基本机制已有许多细化，但基本机制的理解至今相对不变。然而也有支持 KNF 型序贯结合模型的实验证据（Koshland and Hamadani, 2002），实际机制可能介于两种极端之间。
13.3.2 血红蛋白饱和曲线的位移（Hemoglobin Saturation Shifts）
多种因素影响氧与血红蛋白的结合，最重要的是氢离子——它是氧结合的变构抑制剂（第 1 章）。如第 14 章将讨论，氧浓度与 CO₂ 浓度（后者间接改变氢离子浓度）之间的相互作用对氧和 CO₂ 的运输都很重要。
一氧化碳与血红蛋白在氧的同一结合位点结合（是竞争性抑制剂），亲和力是氧的 200 倍以上。因此 CO 饱和曲线几乎与氧饱和曲线相同，只是横坐标按约 200 倍缩放。无氧时，CO 分压 0.5 mm Hg 即可使血红蛋白 97% 被 CO 饱和；若氧以大气浓度存在，则 CO 分压仅 0.7 mm Hg（约 0.1%）即可造成组织缺氧（第 14 章）。
胎儿血红蛋白是胎儿中发现的不同类型血红蛋白，其氧饱和曲线显著左移。这使胎儿血在低氧分压下携带的氧比成人血红蛋白多 30%。这很重要，因胎儿氧分压总处于低值。胎儿血红蛋白饱和曲线的左移对氧从母体向胎儿的转移也很重要。
为下一节所需，此处构造氢离子对氧结合的变构抑制的简单模型。如图 13.11，设血红蛋白分子可处于四种状态：结合 H⁺（浓度 Z）、结合 O₂（Y）、都不结合（X）、都结合（W）。这是极度的简化——忽略了前一节与第 1 章讨论的氧结合协同性，但结果定性正确。假设每步反应平衡，有
解这四个方程得
关心的是 \(Y+W\) 作为 O 的函数（\(Y+W\) 是结合了氧的血红蛋白总浓度），以 \(Y+W\) 对 O 作图即得氧饱和曲线。由式 13.52 易见 h 不改变最大饱和度，但改变曲线中点位置。氢离子是氧结合的变构抑制剂，故设 \(\bar{K}_1 > K_1\)。此时 \(\phi(h)\) 是 h 的增函数，h 增大使饱和曲线右移（符合预期）。
在讨论氢离子对氧结合的变构效应的重要性前，需先讨论 CO₂ 运输机制。
13.3.3 CO₂ 运输（Carbon Dioxide Transport）
氧在肺被摄取并运往组织，CO₂ 必须反向从组织运往肺以便排出体外。在血液中 CO₂ 以三种主要形式运输。静脉血中约 6% 是溶解态 CO₂；略多约 7% 与血红蛋白的球蛋白部分结合为氨基甲酰化合物（carbamino compounds）；大部分（约 87%）以碳酸氢根离子形式存在。
组织中 CO₂ 顺浓度梯度扩散入血浆和红细胞。在血浆和红细胞中，CO₂ 与水结合形成碳酸（H₂CO₃），再迅速解离为 H⁺ 和碳酸氢根离子：
肺中反应逆转：CO₂ 顺浓度梯度扩散到肺泡气、然后随呼气排出。强调式 13.54 的方向由局部 CO₂ 浓度决定。组织中 [CO₂] 高，驱动反应 13.54 从左向右，将 CO₂ 储存在血液中；肺中 [CO₂] 低，驱动反应从右向左，从血液中移走 CO₂。当然碳酸酐酶在两个方向都加速；没有这个速度增加，血液储存的 CO₂ 量不足以将其从身体排出。
氢离子对氧结合的变构效应的重要性由此显见。组织中因局部 CO₂ 浓度高，CO₂ 水合使局部 [H⁺] 增加（血液 pH 从约 7.4 降到约 7.35），导致血红蛋白对氧的亲和力下降，从而将更多氧释放到组织。肺中相反：局部 CO₂ 浓度低使 [H⁺] 下降，血红蛋白对氧的亲和力增加，从而摄取更多氧。CO₂ 浓度对氧运输的这种影响（通过碳酸酐酶反应和氢离子介导）称为 Bohr 效应。
值得注意，对图 13.11 反应方案应用细致平衡原理（即四个平衡方程的一致性）可知
为构造 CO₂ 运输的数学模型，假设碳酸氢根-CO₂ 反应处于稳态，使
CO₂ 从组织进入、从肺离开时，碳酸氢根相应产生或移除。但碳酸酐酶反应每产生一个碳酸氢根离子必恰好产生一个氢离子，而这些氢离子要么游离，要么与血红蛋白结合，故
n 这个数很重要：没有它（n=0）时 pH 随碳酸氢根变化而大幅波动（练习 13a），而正常血液中碳酸酐酶反应产生的 H⁺ 几乎全部被血红蛋白吸收。这说明血红蛋白作为氢离子缓冲剂的重要性。注意为保持一致，n 也应包含在血红蛋白模型中。但因这会大幅增加结合模型复杂度而不带来本质新内容，作者将 n 包含在碳酸氢根守恒方程中，但不包含在结合图中。更精确的模型定性结果相同。
此外，动脉和静脉血中氧和 CO₂ 浓度是未知数，其精确值由肺和组织的气体交换速率、代谢速率决定，并一定程度上取决于碳酸酐酶反应的性质等。因此严格来说不应将它们视为常数，而应作为更复杂模型的一部分求解。此处省略这些复杂性，将 O 和 [CO₂] 视为已知常数，主要目标是求其他未知数（X、Y、Z、W 和 h）作为气体浓度的函数。
现在有五个方程
计算结果显示 Bohr 效应对动脉 CO₂ 和氧浓度影响很小，但显著增加静脉 CO₂ 浓度、降低静脉 O₂ 浓度，使运输总量增加。
最后，控制细胞外酸碱平衡的最重要系统是碳酸氢根缓冲系统。细胞外液含有大量碳酸氢根离子（多以 \(Na^+ HCO_3^-\) 形式存在）。加入过多 H⁺ 驱动碳酸酐酶反应产生 CO₂；额外 CO₂ 可在肺排出。反之加入强碱从而移除 H⁺ 使 [CO₂] 降低并产生额外 H⁺。因碳酸氢根和 CO₂ 总体水平分别由肾和肺控制，使细胞外液 pH 可被有效精确控制。
13.4 白细胞概述（Leukocytes）
白细胞是免疫系统的移动单元。血液中正常有六种白细胞：中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、自然杀伤细胞（见表 13.1 和图 13.1）。中性粒、嗜酸性、嗜碱性粒细胞统称粒细胞（granulocytes），临床术语称多形核（PMN）细胞——因有颗粒状外观，核形状多样（常形如弯香肠）。正常成年人每微升血液约 7000 个白细胞，其中约 62% 中性粒细胞、30% 淋巴细胞。粒细胞和单核细胞通过吞噬作用（phagocytosis）保护机体免受入侵生物侵害。
13.4.1 白细胞趋化性（Leukocyte Chemotaxis）
白细胞在组织中以伪足状延伸爬行，粘附于组织纤维基质。在化学刺激物的均匀浓度中，其运动是持续性随机游走。随机时刻它们随机改变方向。方向变化的平均间隔（持久时间）量级为几分钟，迁移速度量级 2–20 μm/min。
一个重要问题是白细胞如何找到细菌目标。答案是它们优先沿化学引诱物浓度增加方向移动。本节讨论这是如何实现的、如何建模、模型对该行为的代表性如何。
Tranquillo 和 Lauffenburger（1987）导出一维定向运动简单模型。设细胞群体 c 可分为两个亚群 \(c = n^+ + n^-\)，上标 +、- 分别表示向右和向左运动的细胞。\(v^+\) 是右移速度，\(v^-\) 是左移速度，则细胞通量为
设细胞速度只依赖于局部条件，故 \(v^+ = v^- = v\)。一般地 v 是 x 和 t 的函数。写方向细胞物种的守恒方程：
对式 13.65 求导并用式 13.66–13.67 得细胞通量 \(J_c\) 方程
定义唯象群体迁移参数 \(\mu = T_p v^2\) 为随机迁移系数、\(V_c = T_p v (p_- - p_+)\) 为趋化速度。则平衡通量为
式 13.70 三项决定细胞运动。第一项 \(-\mu \partial c/\partial x\) 在式 13.71 中产生扩散项，对应纯随机运动。第二、三项与 c 成比例，对应定向运动：第二项源于方向改变概率之差，第三项源于细胞速度随空间位置变化。第二项称为趋化性（chemotaxis），第三项称为化学动力学（chemokinesis）。
下一个问题是确定这些运动项的系数，以理解细胞感知能力。已知细胞速度可随刺激物浓度变化（产生化学动力学效应），运动方向可偏向引诱物浓度梯度（趋化响应）。这些响应通过细胞表面受体介导，可测量引诱物浓度及其空间梯度。
细胞速度对引诱物浓度的依赖无先验理论，须实验测量。例如以三肽引诱物 formyl-norleucyl-leucyl-phenylalanine（FNLLP）为对象，数据表明白细胞速度在 \(10^{-9}\) M 到 \(10^{-6}\) M 浓度范围内是浓度对数的线性增函数，速度约 2–5 μm/min（Zigmond et al., 1981）。
白细胞通过引诱物与细胞表面受体结合来感知引诱物存在。当引诱物有空间梯度时，已结合受体浓度也有空间梯度。细胞面向引诱物浓度较高的一侧有较高的占据受体浓度。实验发现向高引诱物浓度方向移动的白细胞比例依赖于该受体占据梯度。最简单的合理表达式（Zigmond, 1977）是
。对小幅梯度，
均匀稳态（\(\partial n/\partial x = 0\)）下，\(n^+ p_+ = n^- p_-\)，故
对单一种群均质细胞受体，已结合受体数通过 Michaelis–Menten 关系与引诱物浓度相关
若 \(v = v(a)\) 函数已知，则得到引诱物浓度下细胞通量的完整模型。在细胞速度与引诱物浓度无关、引诱物浓度和梯度都小的特殊情形下，模型化为著名的趋化性模型（Keller and Segel, 1971），
13.4.2 炎症反应（The Inflammatory Response）
白细胞通过沿细菌产生的化学引诱物浓度梯度移动，然后在遇到细菌时将其吞噬来响应细菌入侵。Alt 和 Lauffenburger（1987）的一维模型用于判断白细胞何时能成功抵御细菌入侵。
需确定三种浓度：细菌 b、引诱物 a、白细胞 c。由以下行为假设得控制方程： 1. 细菌扩散、繁殖、被白细胞接触时消灭：
此模型假设白细胞通量由式 13.77 给出（更一般的描述也可纳入）。
为指定边界条件，设 y=0 为皮肤表面，血液输送的毛细血管或小静脉位于距皮肤 y=L 处。假设细菌不能离开组织区域，引诱物可扩散入血流。白细胞从血流以正比于循环白细胞密度 \(c_b\) 的速率进入组织。当趋化性引诱物存在时，外迁率增加——因为本会随血流的白细胞倾向于粘附到血管壁（边缘化，margination）然后迁移到间质。这些考虑给出边界条件
将方程无量纲化：\(x = y/L\)、\(\tau = k_g t\)、\(u = c/c_b\)、\(v = b/b_0\)、\(w = a/a_0\)，得
无量纲边界条件为
此方程组至少有一个稳态解：消除态，其中 \(v = w = 0\)，
。该状态下所有细菌被消除，白细胞密度独立于任何细菌性质。这应代表健康组织的正常状态。若 \(\gamma_0/\rho_u\) 小，此稳态白细胞分布近似为常数，水平为 \((1 + 1/\beta_0)^{-1}\)。
细菌扩散通常远小于白细胞或化学引诱物的扩散。典型数值 \(D = 10^{-6}\) cm²/s、\(\mu = 10^{-7}\) cm²/s、\(\mu_b < 10^{-8}\) cm²/s、\(k_g = 0.5\) h⁻¹、\(L = 100\) μm 下，\(\rho_u\) 和 \(\rho_w\) 相对较大而 \(\rho_v\) 较小。这引导做一近似：忽略细菌扩散，而把引诱物和白细胞扩散视为快。在此近似下，空气中细菌可附着到表面，但在白细胞和引诱物运动的时间尺度上移动不大。
第一个近似是忽略细菌扩散（取 \(\rho_v = 0\)），然后假设细菌入侵发生在皮肤表面 x=0。这对牙周、腹膜和表皮感染（高度局部化、缓慢移动）合理。因忽略细菌扩散，指定细菌分布为
x>0 时 \(v=0\)，w 和 u 方程简化为
下面要用到一个重要恒等式：对式 13.94 关于 x 积分得
是组织内白细胞总数。
第二个近似是假设化学引诱物扩散足够大，使引诱物处于准稳态：
最后假设 \(\rho_u\) 大（取 \(\rho_u \to \infty\)），使白细胞密度也处于准稳态 \(J_c = 0\)：
可解此方程得白细胞空间分布
确定。
现在可由式 13.101 确定 \(u(0, \tau)\)、\(u(1, \tau)\)，由式 13.88 和 13.99 确定 \(w(1, \tau)\)，代入白细胞总质量方程（13.97）得
相平面分析（Phase-Plane Analysis）
方程组 13.102–13.103 是二元常微分方程组，可用标准相平面方法研究。分析中关注两个参数：\(\beta\)（表征白细胞从血液的外迁增强）和 \(\alpha\)（度量白细胞对引诱物的趋化响应）。
一个始终存在的稳态解是 \(U = (1 + 1/\beta_0)^{-1}\)、\(V = 0\)，即消除态（无细菌存在）。任何其他 \(V > 0\) 的稳态是妥协态——细菌被允许在组织中存续。
设系统在 \(\tau = 0\) 时处于稳态 \(U(0) = U_0 = (1 + 1/\beta_0)^{-1}\)，\(V(0) = V_0 > 0\) 的细菌挑战出现。从简单情形 \(\alpha = 0\) 开始分析。
情形 I：\(\alpha = 0\)，\(\beta = 0\)。
此时系统化为
有三条零线：\(dV/d\tau = 0\) 在竖线 \(U = 1/\xi\) 和水平线 \(V = 0\) 上；\(dU/d\tau = 0\) 在双曲线 \(V = (\beta_0 - (\beta_0 + 1) U)/U\) 上。
两种行为可能。若 \(\xi U_0 < 1\)，正第一象限无稳态，唯一稳态是 \(U = U_0\)、\(V = 0\)。对 \(U \le U_0\)，\(dV/dt > 0\)，故 U 减少、V 无限增大。细菌挑战无法抵挡。此情形见图 13.12。以下所有相图中，\(dV/d\tau = 0\) 的零线以短虚线表示，\(dU/d\tau = 0\) 的零线以长虚线表示。实线显示从初始 \(U = U_0\)、\(V = V_0\) 出发的典型轨迹。
若 \(\xi U_0 > 1\)，第一象限有一个非平凡稳态——一个鞍点。这意味着存在 \(V^*\) 值，使从 \(U = U_0\)、\(V = V^*\) 出发的轨迹处于该稳态的稳定流形上，将 \(U = U_0\) 线分为两种行为：若初始 \(V < V^*\)，轨迹向消除态演化；若初始 \(V > V^*\)，轨迹无界。因此 \(\xi\) 足够大、初始细菌群体足够小时，挑战可被抵挡；初始细菌挑战更大时，细菌赢得竞争。\(V^*\) 是 \(\xi\) 的单调增函数，\(\lim_{\xi \to \infty} V^* = \infty\)。\(U = 1/\xi\) 右侧稳定流形是 U 的增曲线，故 \(V^*\) 在鞍点 V 值之上；V 的稳态值关于 \(\xi\) 单调增，\(\xi \to \infty\) 时趋于 \(\infty\)，故 \(V^* \to \infty\)。
此情形相图见图 13.13。细菌挑战只有在 \(\xi\) 足够大、\(V_0\) 足够小时被抵挡，故白细胞是有效杀手；\(\alpha = \beta = 0\) 时它们不是好猎手。注意 \(\xi = k_d c_b/k_g\)，其中 \(k_d\) 是白细胞杀细菌的速率，\(k_g\) 是细菌生长率，\(c_b\) 是血液白细胞密度。\(\xi\) 大意味着白细胞是有效杀手（杀细菌速率超过细菌生长率）。
情形 II：\(\alpha = 0\)，\(\beta > 0\)。
白细胞可通过从血液增强外迁来响应细菌挑战，但不能在组织内优先局部化。方程组变为
\(dV/d\tau\) 的零线与上同。\(dU/d\tau = 0\) 的零线是双曲线 \(V = (\beta_0 - (\beta_0 + 1) U)/((\beta + 1) U - \beta)\) 。对小的 \(\beta\)，\(\beta/(\beta+1) < U_0\)，系统行为与情形 I 略有不同，相图见图 13.12 和 13.13。
若 \(\xi U_0 < 1\)，细菌群体无界增大；若 \(\xi U_0 > 1\)，初始 \(V < V^*\) 时细菌可被消除。\(V^*\) 是 \(\beta\) 的单调增函数：\(\beta\) 小时白细胞消除细菌能力增强。事实上若 \(\xi \beta > \beta + 1\)（相图未示），则 \(V^* = \infty\)，故任何大小的细菌入侵都能被消除。此情形下白细胞是有效杀手且能有效部署部队抵挡入侵，没有机制让它们成为更有效的猎手。
上述所有情形中，白细胞群体初始下降；若细菌群体可控，白细胞群体最终反弹到正常。\(\beta\) 足够大且 \(\beta/(\beta+1) > U_0\) 时，对细菌入侵的响应是白细胞群体初始增加。若 \(\xi \beta < \beta + 1\)，则细菌群体无界，入侵无法抵挡。
若 \(\xi \beta > \beta + 1\) 且 \(\xi U_0 < 1\)，正第一象限有一个非平凡稳态——一个稳定吸引子。所有从 \(U = U_0\) 出发的轨迹趋于该稳定稳态（\(U > U_0\)）。因该稳态 \(V > 0\)，细菌群体被控制但未被消除。此情形见图 13.14。
最后若 \(\xi U_0 > 1\)，白细胞群体初始增加然后下降回正常，细菌群体被消除。此情形见图 13.15。
以上信息总结于图 13.16，给出 \((1/\beta, \xi)\) 参数空间中四种行为不同的区域。四区域以曲线 \(\xi = 1/U_0\) 和 \(\xi = 1 + 1/\beta\) 为界，由 \(V\) 的渐近态 \(\lim_{\tau \to \infty} V(\tau)\) 标识：对 \(\xi > 1/U_0\) 和 \(\xi > 1 + 1/\beta\)，细菌总被消除；对 \(\xi > 1/U_0\) 和 \(\xi < 1 + 1/\beta\)，有消除或无界细菌生长两种可能，取决于初始细菌群体大小；对 \(\xi < 1/U_0\) 和 \(\xi > 1 + 1/\beta\)，细菌存续但被控制在群体大小 \(V_p\)；最后对 \(\xi < 1/U_0\) 和 \(\xi < 1 + 1/\beta\)，细菌群体无法被控制而变为无穷。
情形 III：\(\alpha > 0\)，\(\beta > 0\)。
此模型的主要目标是确定趋化系数对白细胞抵抗细菌入侵表现的影响。已看到 \(\alpha = 0\) 时有三种可能响应：细菌无界、被控制于非零稳态、被消除，取决于 \(\xi\) 和 \(\beta\) 大小。\(\alpha \ne 0\) 时，预期控制和消除得到加强（部分因为细菌生长率是 \(\alpha\) 的减函数）。
\(\alpha \ne 0\) 的影响首先体现在零线。零线是
两者都是 \(\alpha\) 的减函数，\(V \to \infty\) 时趋于 \(U = 0\)。两曲线相交即有稳态，条件写为
易见 \(G(0) = U_0\)、\(\lim_{V \to \infty} G(V) = \beta\)。故当
- \(\xi < 1/U_0\)、\(\xi < 1/\beta\)。可有零或两个稳态。若无稳态，\(V \to \infty\)。若有两个稳态，其中之一稳定，足够小初始细菌群体的轨迹趋于该稳定稳态并存续。找这两种情形边界要找式 13.110 的双根，由同时解式 13.110 和 \(G'(V) = 0\) 实现。这给出 \((\beta, \xi)\) 参数平面中由 V 参数化的曲线：对每个 V，\(\beta\) 是下列二次方程的根
\[ \alpha^2 V^4 \beta^2 - V(-2\alpha^2 V^2 \beta_0 + \alpha V - 2 e^{\alpha V} + 2)\beta + \beta_0(\alpha^2 V^2 \beta_0 - \alpha V - 1 + e^{\alpha V}(1 - V^2 \alpha)) = 0 \]（式 13.112），然后对每个 V、\(\beta\) 由式 13.110 给出 \(\xi\)。数值确定该曲线很容易。该曲线在图 13.17 中以实线绘出，\(\alpha = 0.5\)、0.75、1.0 三个值。
在 \((1/\beta, \xi)\) 参数空间该曲线下方，无稳态解。此情形相图与图 13.12 相似，留作练习（见练习 15）。从 \(U = U_0\) 出发的所有轨迹 \(V(\tau) \to \infty\)。
"双根"曲线上方有两个稳态解，其中之一稳定。此情形下部分轨迹导致细菌群体存续，其他（更大初始值）变为无穷。相图与图 13.13 有相似性，留作练习（见练习 15）。
- \(\xi < 1/U_0\)、\(\xi > 1/\beta\)。一个稳定稳态，是全局吸引子。所有轨迹趋于该稳态，故细菌群体被控制但未消除。相图与前一种情形相似，只是只有一个非平凡稳态且无鞍点，故无分界，所有轨迹趋于存续态。
注意 \(\xi < 1/U_0\) 时细菌群体永不能被消除。但 \(\alpha > 0\) 时群体比 \(\alpha = 0\) 更易被控制。
-
\(\xi > 1/U_0\)、\(\xi < 1/\beta\)。第一象限有单个稳态，是鞍点，将初始数据分为消除型和无界型。相图与图 13.13 相似，留作练习（见练习 15）。
-
\(\xi > 1/U_0\)、\(\xi > 1/\beta\)。正象限无稳态，故细菌群体总被消除。趋化效应体现在白细胞群体瞬态行为中：若初始细菌群体小，白细胞群体先增后减回平衡；若初始细菌群体大，白细胞群体先减再增，最后减回稳态并消除细菌群体。相图与图 13.15 有相似性，留作练习（见练习 15）。
总结：要控制细菌入侵，白细胞必须对细菌足够致命（\(\xi\) 足够大）；它们还必须能招募新兵，且能趋化移动是有利的（\(\alpha > 0\) 时更有效）。此结果并不意外。但此近似分析的意义在于模型行为如预期，提示它是一个合理模型，值得更细致研究和扩展。
13.5 淋巴细胞分化控制（Control of Lymphocyte Differentiation）
人体能对各种入侵生物产生显著的特异性免疫。这种获得性免疫分两种基本形式，都由淋巴细胞介导。第一：B 淋巴细胞产生抗体——血液中循环的可溶蛋白，帮助破坏入侵生物（体液免疫）。第二：大量 T 淋巴细胞可被激活攻击并破坏入侵者及被入侵者感染的细胞（细胞介导免疫）。两种淋巴细胞都来源于共同淋巴前体（图 13.1）；T 淋巴细胞由前体在胸腺中发育（故名 T 淋巴细胞），B 淋巴细胞在骨髓中发育。B 淋巴细胞首先在鸟类中发现，在鸟类它们在法氏囊（bursa of Fabricius）中发育，哺乳动物中无此器官。
获得性免疫的一个显著特征是极端特异性与极端多样性的结合。T 淋巴细胞在胸腺成熟时对特定抗原发展反应性：T 淋巴细胞群包含分别针对数百万不同抗原的细胞。B 淋巴细胞展示类似的多样性和特异性——B 淋巴细胞分泌的数百万种不同抗体对特定抗原反应。这是如何发生的，是一个迷人的生理和数学问题，但这里不再讨论。
T 淋巴细胞有不同类型，主要为 T 辅助细胞、细胞毒性 T 细胞、调节性 T 细胞。细胞毒性 T 细胞（cytotoxic T cells）顾名思义是杀死其他细胞（特别是被入侵生物感染的细胞）；调节性 T 细胞（regulatory T cells）似乎抑制细胞毒性和辅助 T 细胞两者的作用，在防止自身免疫病中起作用。多数 T 淋巴细胞是 T 辅助细胞，分泌广泛的可溶介导因子（细胞因子）调节免疫反应的几乎所有方面。典型细胞因子是白介素-2（IL2）、IL3、IL4、\(\gamma\)-干扰素（IFN\(\gamma\)）。获得性免疫缺陷综合征（AIDS）专门攻击 T 辅助细胞，使身体极易感染。
如图 13.1，T 辅助（Th）细胞本身可分化为 Th1 或 Th2 亚型。两亚型介导不同响应：Th1 细胞分泌 IL2 和 IFN\(\gamma\) 并激活巨噬细胞和细胞毒性 T 细胞来破坏入侵生物；Th2 细胞产生 IL4、IL5、IL13，激活肥大细胞、嗜酸性粒细胞和 B 淋巴细胞，导致体液免疫响应。Th1 和 Th2 通路间选择正确至关重要，存在复杂的控制系统确保产生适当响应。
抗原由抗原递呈细胞（APC）递呈给 Th 细胞。对某些类型抗原，APC 分泌 IL12 通过激活转录因子 T-bet 促进 Th1 分化。T-bet 本身也促进 IFN\(\gamma\) 产生，刺激 APC 产生更多 IL12，并刺激更多 T-bet 产生。这形成自催化反馈环，将更多细胞推向 Th1 通路。另一方面 IL4 通过激活转录因子 GATA-3 促进 Th2 细胞分化，导致更多 IL4 产生和自催化通路，将细胞推向 Th2 通路。两通路间存在对话（crosstalk）：GATA-3 抑制 IL12 受体表达；T-bet 通过 IL4 抑制 GATA-3 激活。该方案见图 13.18。当然实际情形更复杂，例如 T-bet 和 GATA-3 如何刺激自身产生尚不清楚，GATA-3 如何抑制 T-bet 也未知。这些相互作用可能比图 13.18 所示更间接。
若干研究组构建了 Th1 和 Th2 细胞分化模型。最早是 Fishman 和 Perelson（1993, 1994），近年 Höfer 等（2004）和 Mariani 等（2004）构建了这些细胞中基因调控网络的详细模型。本节遵循 Yates 等（2004）模型。
设 \(x_1\) 和 \(x_2\) 分别是 T-bet 和 GATA-3 的浓度（或表达水平），\(S_1\) 和 \(S_2\) 是分别激活 T-bet 和 GATA-3 的细胞因子浓度。设 T-bet 产生速率是 \(S_1\) 的饱和函数 \(\sigma_1 S_1/(\rho_1 + S_1)\)，其自催化产生速率为 \(\alpha_1 x_1^n / (\kappa_1^n + x_1^n)\)。GATA-3 对 T-bet 的抑制作用通过假设 T-bet 的 \(S_1\)-依赖和自催化产生都被 GATA-3 经减函数 \(\gamma_2/(\gamma_2 + x_2)\) 抑制而纳入。最后加背景降解项 \((-\mu x_1)\) 和背景产生项 \(\beta_1\) 得
\(x_2\) 的方程以同样方式构造，本质是 \(x_1\) 方程的镜像：
模型参数见表 13.3。除 \(\gamma_1\) 和 \(\gamma_2\) 外，两方程参数相同。不对称性仅出现在对话项——GATA-3 对 T-bet 的抑制比 T-bet 对 GATA-3 的抑制更敏感（即 \(K_d\) 更低）。
图 13.19 给出稳态 GATA-3 浓度作为 \(S_2\) 函数的曲线。在 \(S_1 = 0\) 下计算。随 GATA-3 通路刺激水平增加，GATA-3 浓度急剧增加；之后 \(S_2\) 减少时 GATA-3 并不立即减少。这种突然跳跃对应细胞从 Th1 和 Th2 都不是的状态（即 \(x_1\) 和 \(x_2\) 都低）变为 Th2 细胞。由于对称性，固定 \(S_2 = 0\) 绘稳态对 \(S_1\) 的曲线与之类似。这种开关式行为和滞后常见于基因转导通路模型（如图 10.5）。
13.6 凝血概述
凝血系统的必要性显而易见。对任何有循环系统的生物，失去重要代谢物和废物运输载体会有灾难性甚至致命的后果。然而正常循环系统中血凝块的出现也潜在致命——它阻断了同等重要的血流。
凝血系统必须反应快而又局部化。因所有凝血组分都在血液中携带，必须有某种控制阻止传播。从前几章知，扩散物种的高激发系统有（事实上是高度倾向）行波的可能性。对凝血系统，传播前沿与无法形成血凝块同样灾难。故挑战是理解高激发的反应-扩散化学系统如何被构造以避免不可控波传播。
事实上血液和组织中有 50 多种物质参与凝血过程。关键酶是凝血酶（thrombin）。凝血酶对纤维蛋白原（fibrinogen）起酶作用，将其转化为纤维蛋白（fibrin），后者形成凝块的网。但这并非全部——凝血酶是极其活跃的酶，有许多其他调节作用。
凝血酶由凝血酶原（prothrombin，血液携带）经凝血酶原激活物（prothrombin activator）转化而形成。凝血酶原激活物作为两个不同酶级联（彼此紧密联系）的最终结果形成。最快的称为外源性通路（extrinsic pathway），由组织创伤引发。第二通路称为内源性通路（intrinsic pathway），由血液创伤或血液接触胶原或任何带负电表面引发，与组织创伤无关。第二通路比外源性通路慢得多。经典血友病（美国每 10000 男性中 1 人发病的出血倾向）由内源性通路中某重要酶的缺失引起。
图 13.20 给出凝血涉及的部分反应示意。虽然基本通路有共识，不同反馈的精确细节和相对重要性仍未知，不同研究组的两篇论文极可能含有略不同的凝血方案。因此图 13.20 细节不应视为定论。
从图 13.20 立即可见两件重要事。第一，内源性和外源性通路紧密联系，一个的激活激活另一个。第二，存在多个正反馈通路，导致系统一旦触发后纤维蛋白的爆炸性产生。
凝血级联中 13 个重要因子以罗马数字 I 至 XIII 标记（出于历史原因还有其他名称），此处保留罗马数字表示。具活性和非活性状态的因子中，活性态以在名称后加字母 "a" 标记，例如 Xa 是因子 X 的活性形式。
外源性通路在组织创伤释放组织因子（tissue factor，或组织凝血激酶 tissue thromboplastin）时被激活。组织因子主要由受损组织膜的某些磷脂组成，酶作用激活因子 VII 转化为 VIIa。VIIa 酶作用激活因子 X 为 Xa，后者与激活血小板上因子 Va 结合形成凝血酶原激活物。凝血酶原激活物将凝血酶原转化为凝血酶，最终形成凝块。
外源性通路速度被各种正反馈机制增加。第一，凝血酶激活因子 V，从而增加凝血酶原激活物形成速率。第二，凝血酶是激活血小板（描述见下）使其粘性强且高度反应性的物质之一（此特定反馈未在图 13.20 中显示）。反应性血小板是 X 因子结合形成凝血酶原激活物所需磷脂的来源。
内源性通路以类似方式工作。胶原对因子 XI 的激活导致因子 IX 的激活，后者与激活血小板上因子 VIIIa 形成复合物。该复合物可激活因子 X。同样当 Xa 和凝血酶都激活因子 VIII 时出现正反馈。
凝血酶被降解，故其活性不是永久的。凝血酶降解方式之一是结合到纤维蛋白网上——凝血酶最终被其自身活动结果降解，形成负反馈环。还有抗凝剂如抗凝血酶 III（antithrombin III）使凝血酶失活。凝血抑制由蛋白 C 活性形式（PCa）引起，PCa 增加 Va 和 VIIIa 的降解速率，从而降低凝血酶产生率。因凝血酶本身催化蛋白 C 的激活，抑制至少部分由负反馈环控制（图 13.20）。
肝素（heparin）是另一种重要抗凝剂。肝素单独几乎没有抗凝效果，但与抗凝血酶 III 形成复合物时，抗凝血酶 III 的有效性提高 100 至 1000 倍。肝素浓度正常很低，但由位于围绕毛细血管的结缔组织中的肥大细胞大量产生。它们在围绕肺和肝的毛细血管的组织中尤其丰富。这很重要——这些器官接收在缓慢流动的静脉血中形成的许多血凝块，必须被清除。肝素在医疗实践中广泛用于预防血管内凝血。
13.6.1 凝血级联（The Clotting Cascade）
为下一节更细致地模型化凝血，本节先把级联的两个通路（外源、内源）以及它们的反馈讲清楚。
凝血级联中 13 个重要因子以罗马数字 I 至 XIII 标记（出于历史原因还有其他名称），此处保留罗马数字表示。具活性和非活性状态的因子中，活性态以在名称后加字母 "a" 标记，例如 Xa 是因子 X 的活性形式。
外源性通路在组织创伤释放组织因子（tissue factor，或组织凝血激酶 tissue thromboplastin）时被激活。组织因子主要由受损组织膜的某些磷脂组成，酶作用激活因子 VII 转化为 VIIa。VIIa 酶作用激活因子 X 为 Xa，后者与激活血小板上因子 Va 结合形成凝血酶原激活物。凝血酶原激活物将凝血酶原转化为凝血酶，最终形成凝块。
外源性通路速度被各种正反馈机制增加。第一，凝血酶激活因子 V，从而增加凝血酶原激活物形成速率。第二，凝血酶是激活血小板（描述见下）使其粘性强且高度反应性的物质之一（此特定反馈未在图 13.20 中显示）。反应性血小板是 X 因子结合形成凝血酶原激活物所需磷脂的来源。
内源性通路以类似方式工作。胶原对因子 XI 的激活导致因子 IX 的激活，后者与激活血小板上因子 VIIIa 形成复合物。该复合物可激活因子 X。同样当 Xa 和凝血酶都激活因子 VIII 时出现正反馈。
凝血酶被降解，故其活性不是永久的。凝血酶降解方式之一是结合到纤维蛋白网上——凝血酶最终被其自身活动结果降解，形成负反馈环。还有抗凝剂如抗凝血酶 III（antithrombin III）使凝血酶失活。凝血抑制由蛋白 C 活性形式（PCa）引起，PCa 增加 Va 和 VIIIa 的降解速率，从而降低凝血酶产生率。因凝血酶本身催化蛋白 C 的激活，抑制至少部分由负反馈环控制（图 13.20）。
肝素（heparin）是另一种重要抗凝剂。肝素单独几乎没有抗凝效果，但与抗凝血酶 III 形成复合物时，抗凝血酶 III 的有效性提高 100 至 1000 倍。肝素浓度正常很低，但由位于围绕毛细血管的结缔组织中的肥大细胞大量产生。它们在围绕肺和肝的毛细血管的组织中尤其丰富。这很重要——这些器官接收在缓慢流动的静脉血中形成的许多血凝块，必须被清除。肝素在医疗实践中广泛用于预防血管内凝血。
13.6.2 凝血模型（Clotting Models）
早期凝血模型集中于初始酶级联，显示激活序列如何导致巨大放大（Hearon, 1948; Levine, 1966）。类似风格的试图捕获系统激发性的简化模型包括 Jesty 等（1993）和 Beltrami、Jesty（1995）。
更复杂的方法——涉及大型微分方程组——被若干其他组采用（例如 Nesheim et al., 1984, 1992; Willems et al., 1991; Jones and Mann, 1994; Bungay et al., 2003）。典型地这些大型模型数值求解并与凝血酶浓度上升速率等实验数据比较。
更复杂模型——包括血流对凝血形成的影响——来自 Anand 等（2003, 2005）和 Fogelson 组的模型（Fogelson, 1992; Fogelson and Kuharsky, 1998; Fogelson and Tania, 2005; Fogelson and Guy, 2004）。这些模型过于详细，本处不全展示。
13.6.3 体外凝血与抑制的传播（In Vitro Clotting and the Spread of Inhibition）
一个特别有趣、足够简单可在此讨论的模型是 Ataullakhanov 等（2002a, b）的模型，基于 Zarnitsina 等（1996a, b）早期模型。
用血液或去除了大部分血小板的血浆，他们研究了在培养皿中加入小玻璃珠（有时是胶原纤维）作为凝血焦点时凝血块的形成。一个显著观察是：每个珠子周围的凝块长到一定大小后停止，留下被抑制区包围的凝块。许多凝血焦点同时存在会在培养皿中形成凝块的棋盘格，而非单一合并的大凝块。此时每个凝块被薄层血液包围，其中凝血被抑制，血液保持液态数小时（图 13.21）。血凝块也偶尔形成带状结构，外观类似靶图案，但带是静止的（图 13.22）。
为解释这些观察，Ataullakhanov 等提出凝血级联的九态模型，九个变量是 XIa、IXa、Xa、组织因子、凝血酶原、凝血酶、VIIIa、Va、PCa 的浓度。然后假设部分反应处于瞬时平衡以简化模型（与本书中反复出现的方法相同——特别是第 1、2 章）。方程无量纲化并略去小项得
\(u_1\)、\(u_2\)、\(u_3\) 分别是凝血酶、因子 XIa、PCa 的无量纲浓度。关于这些方程结构有若干注意： - \(u_1\) 的产生被 \(u_1\) 和 \(u_2\) 刺激，被 \(u_3\) 抑制。 - \(u_2\) 的产生被 \(u_1\) 刺激，故 \(u_1\) 和 \(u_2\) 一起形成正反馈环。 - \(u_3\) 的产生被 \(u_1\) 刺激，故 \(u_1\) 和 \(u_3\) 一起形成负反馈环。 - \(u_1\) 的浓度被界为 1，但 \(u_2\)、\(u_3\) 不界。 - 每变量以一阶动力学降解。 - 为简单起见，每变量假设有相同扩散系数。
式 13.115–13.117 的稳态在图 13.23 中作为 \(K_6\) 函数绘出。因 \(u_1 = 0\) 始终是稳定稳态，\(K_6\) 足够大时模型有两个稳定稳态。上稳态分支上的 Hopf 分岔在 \(K_6\) 一狭窄范围内产生周期轨道分支——这与本讨论关系不大而从现在起忽略。
模型具有高度激发性。\(u_1 = 0\) 稳态附近小扰动衰减回零，但较大扰动引起凝血酶浓度大幅快速增加（练习 16）。\(K_6\) 小于 Hopf 分岔值时，该扰动最终衰减回零，行为如动作电位（第 5 章）。\(K_6\) 大于 Hopf 分岔值时，超阈值扰动引起向较高稳态的转换。
包含扩散时，模型可表现得像典型激发系统（第 6 章）。对 \(u_1 = 0\) 稳态足够大的扰动可引起以常速和定形横穿区域的行波。因这并不令人惊讶（鉴于模型的激发性）故不显示该波图。
但对某些参数值，发生更有趣之事（图 13.24）。超阈值扰动似乎形成行波，但波只走一段短距离就停止。波停止时并不消失，而是形成静止的、持续且稳定的波。该静止解对应实验观察的凝块只扩散到一定距离就停止的现象。
仔细检查解可知原因。扰动后立即在 t=50 时，\(u_1\) 波前（激发波）的引导边在 \(u_3\) 波前（抑制波）的引导边之前（图 13.24 上图），故激发波能在激发介质中传播。但抑制波虽然比激发波开始得慢，最终追上了。到 t=100，抑制波的引导边超过激发波引导边。这减慢激发波并最终停止它。到 t=200，抑制和激发波都静止，抑制波在凝块周围形成抑制区（图 13.24 下图）。
故此模型显示激发和抑制波的相互作用如何使凝块初始爆炸式扩散入血液，但最终被阻止，防止凝血的不可控传播。
13.6.4 血小板（Platelets）
前节讨论的实验和模型省略了体内凝血的两个重要特征：血小板的存在和血液常在凝块旁流动。当这些因素引入凝血模型，凝血如何被抑制和控制的问题变得相当复杂。
如图 13.20，外源性通路的激活依赖皮下内表面的暴露。然而凝血级联的维持依赖激活的血小板存在。故更好地理解体内凝血依赖对血小板动力学的更详细考虑，以及流体流动的影响。
血小板是直径 2–4 μm 的微小圆或椭圆盘。它们由骨髓中巨核细胞（megakaryocytes，骨髓中分裂形成血小板的大细胞）形成。正常每微升血液有 150,000–300,000 个血小板，仅占体积的小百分比（约 0.3%）。
血小板是半衰期 8–12 天的活跃结构。血小板是无核的细胞碎片，不能繁殖。正常血小板以休眠（未激活）状态随血循环，不粘附其他血小板或血管壁。然而当血小板接触受损血管表面或足够化学触发物时，它们被激活并剧烈改变特性： 1. 血小板表面膜改变，使血小板变粘，能粘附其他激活血小板或皮下内层。 2. 血小板分泌化学物质，包括大量 ADP 和血栓素 A2（thromboxane A2），能激活其他血小板。 3. 血小板从刚性盘状变为高度可变形的，伸出长细的称为伪足的突起。
可控凝血的一个重要要求是循环血液必须在损伤附近能建造催化床，即使有流体流动。血小板聚集是建造催化反应器床的方式，故是阻断受损血管血流过程的重要部分。
Fogelson（1992）和 Fogelson、Guy（2004）提出并研究了血小板聚集和血小板塞形成的数学模型。模型是连续介质模型，假设有激活和未激活血小板的浓度。血小板浸在血液中且中性浮力，随局部流体速度运动。血小板激活时释放某种化学物质（可能是 ADP），其作用是刺激未激活细胞。激活细胞是粘性的，相互接触时形成聚集体。
可对未激活和激活血小板的密度写守恒方程。但因这是流体力学和连续介质力学的练习，超出本书范围，此处不重写。数值模拟这些方程显示血小板聚集体如何在组织创伤附近形成。
图 13.25 给出流体流过障碍物的一系列快照（二维流），障碍物顶部是暴露的皮下内层，因此能激活血小板。图中显示激活血小板聚集体从障碍物生长，逐渐引起流动阻塞（图 13.25 右下板）。
问题（这些模拟未解决）是为什么血小板系统不出现聚集的行波前沿。假设答案是平滑（未受损）的血管壁不粘性，且含 ADP（血小板激活的主要因子）的抑制剂和凝血酶抑制剂，这阻止了激活血小板的不可控扩散。
另一有趣的凝血抑制研究来自 Fogelson 和 Tania（2005），他们提出纯物理机制能比以前认识到的起更大作用。在他们的模型中，血小板倾向于粘附从而覆盖皮下内层（从而抑制 TF:VIIa 复合物形成），与凝血酶激活血小板的能力之间存在竞争。本质上是一场赛跑：若血小板足够快地覆盖皮下内层，则不足以形成 IXa:VIIIa 或 Xa:Va 复合物来维持凝血反应一旦 TF:VIIa 复合物被阻止形成。凝块被阻止形成，因不能产生足够凝血酶。IXa:VIIIa 和 Xa:Va 复合物的形成也被流动抑制——流动通过对流和扩散携带走反应物。然而若血流足够慢，或 IXa 和 VIIIa 形成足够快，到皮下内表面被血小板覆盖时，已形成的激活复合物足以继续凝血过程。
该模型中纯物理因素（皮下内层的覆盖、血流对反应物的输运）是比 PCa 或抗凝血酶 III 的生化失活机制更显著的抑制源。
本章个人批注
本章密度极大，把血细胞、淋巴细胞分化和凝血三块互相耦合的生理系统压缩进了 80 多页。从建模角度看，作者选了一条特别清晰的展开线索：先给物理化学背景（血浆气体溶解度），再讲单一种群（红细胞）动力学的稳态和线性稳定分析，再上升到耦合种群和振荡机制（白细胞/炎症、Th1/Th2 分化），最后到空间激发系统（凝血）。这条线把第 1 章（生化结合、单/多稳态）、第 2 章（化学平衡简化）、第 5 章（激发介质、动作电位）、第 6 章（行波、激发-抑制）和第 10 章（基因调控滞后）都串了起来——所以这一章更像是一个综合演练场，而不是新增生理学知识。
具体到几个我有疑问的细节：(1) 13.2.2 节里把 \(\beta \to 0\) 当作简化路径，但没解释为什么这种简化下稳态稳定性判据变得更清晰——只说"there are no positive real roots"，逻辑靠 \(F'(N_0) < 0\) 加上 \(\lambda = 0\) 处的根是 spurious。要更严格地处理 spurious 根需要看高阶项，文中跳过了。(2) 13.2.3 的外周控制模型结论"peripheral 反馈不能解释观察到的振荡"是个反直觉但有意思的论断：它说明即使数学上 peripheral 控制能产生振荡，其参数范围也窄到无法匹配 19–30 天的真实周期。这暗示 CN 的真正机制可能在 stem-cell 水平（即 peripheral vs. local 的另一类）。(3) 13.5 Th1/Th2 模型的滞后现象（图 13.19）展示了基因调控通路的一种"承诺"行为——细胞一旦被推入 Th1 或 Th2 通路，刺激撤除后不会立即退出。这和第 10 章的细胞命运决定是同一类机制。(4) 13.6.3 Ataullakhanov 的九态模型化简后只剩三个变量（\(u_1, u_2, u_3\)），但 \(u_1\) 的产生项里出现了 \((1-u_1)(1+K_2 u_1)\) 这种强非线性，\(K_2 = 11\) 远超 1，说明该非线性主要靠 \(K_2 u_1^2\) 项——这是为什么模型具有激发性的关键。
把这一章和整本书的位置关系放在这里：前面第 1–6 章给了化学动力学、激发介质、行波的工具；第 10 章给了基因调控的滞后模型；本章把它们都用在血细胞、淋巴细胞和凝血这三类系统上。第 14 章接续到呼吸系统——很自然地会用到本章建立的 Bohr/Haldane 效应和血气运输框架。13.2 节的延迟微分方程稳定性分析技巧和 14 章应当还会再用到（红细胞寿命与延时的耦合）。13.3 节的变构抑制建模是 14 章 O₂/CO₂ 联合运输模型的基础。13.6 节的激发-抑制波机制是 14 章中关于气体交换前沿扩散问题的对应物。
与上下章的衔接（一段话）
第 13 章是上册（细胞与亚细胞生理）到下册（器官与系统生理）之间的桥梁章节。第 12 章是心肌电生理（动作电位、钙循环、兴奋-收缩耦联），关注的是单个细胞内的电-化学耦合；本章转向血液这一细胞悬浮液系统，先描述血细胞如何由骨髓干细胞产生（13.2 反馈控制 + 13.5 淋巴细胞分化），再分别深入红细胞的气体运输（13.3）、白细胞的趋化和炎症（13.4），最后以凝血（13.6）作为多细胞协调响应的范例。第 14 章呼吸系统直接建立在本章的 Bohr 效应、Haldane 效应和血气运输框架上（13.3.2–13.3.3 节明确说"在第 14 章中会用到"），并把第 13 章在血液层面的讨论推进到气体交换的器官-系统层面。因此第 13 章既是若干前章工具的综合应用（生化结合、时滞微分方程稳定性、激发介质行波、基因调控滞后），又是第 14 章气体交换模型的直接前置。