第 12 章：心脏（The Heart）
12.1 心电图（The Electrocardiogram）
本节介绍心电图（electrocardiogram, ECG）这一最古老、最重要评估心脏及传导系统状态工具的物理基础与临床读图。心脏动作电位传播时,在组织中产生一个波前面,跨膜电位沿此面急剧上升,胞外电位则沿同一波前面急剧下降。从远处看,这一胞外电位的急剧下降在体表表现为一个阶跃式的电势跳变。这种胞外电位的快速变化源于跨膜离子电流——离子跨过细胞膜进入或离开胞外空间,形成电流源（汇）。身体是容积导体,电流在体内扩散,虽然相应的电势很弱（不超过 4 mV）,但只要电流源足够强,在体表任意两点之间可测出电位差。心脏周期中有三个可被体表检测到的主要事件:动作电位在两个心房之间传播时产生 P 波,信号在两个心室的壁中传播时产生最大的偏转 QRS 复合波,心室肌的复极化产生 T 波。心房复极化信号太弱而无法在 ECG 上检测到;窦房结（SA node）放电、房室结（AV node）传导和 Purkinje 网络传播也都因涉及的心肌组织太少或产生的胞外电流不足而不能在体表正常 ECG 上出现。标准 ECG 走纸速度为 25 mm/s,纵向比例为 1 mV/cm,网格为 1 mm,加重线间隔 0.5 cm。单导联 ECG 主要用于节律异常的诊断:连续的震荡 P 波提示房扑（图 12.3b）或房颤（12.3c）;QRS 复合波快速重复为室性心动过速（12.3d）;心室激活高度不规则为心室颤动（12.3e）。P 波正常但偶有 QRS 脱落提示 AV 结附近存在传导障碍;QRS 复合波增宽提示传导慢于正常,可能由 Purkinje 网络中的传导失败所致（图 12.4）;自发出现的额外偏转对应于非 SA 或 AV 结来源的早搏。
12.1.1 标量心电图（The Scalar ECG）
单导联 ECG 仅提供有限的信号信息,无法完全捕捉心脏电活动。矢量心电图（vector ECG）包含更多信息,其数学基础是容积导体的性质。人体是非均匀、各向异性的容积导体,即由不同电导率的导电组织组成。假设生物组织是欧姆性的,电流与电势呈线性关系: \(I = -\sigma \nabla \varphi\)（式 12.1）,其中 \(\sigma\) 是电导率张量。电流是守恒的:
（式 12.2）,其中 \(S\) 表示所有电流源。人体内最重要的电流源是心脏中传播的动作电位波前——它可被近似为一层面电流偶极子。膜电位快速上升（约 100 mV）对应胞外电位下降约 40 mV,空间上分布于约 0.5 mm 厚的波前。若偶极子面的精确位置、强度和全身电导率张量都已知,就可求解 Poisson 方程（12.2）得到体表电势——这被称为心电学的前向问题,目前仍未解决。我们真正想要的是算子（传递函数 \(T\)）,使 \(\varphi_B(t) = T \cdot S(t)\)（式 12.3）;反之由体表电势反求源 \(S(t) = T^{-1} \cdot \varphi_B(t)\)（式 12.4）就是心电学的逆问题,因为数值上不稳定,比前向问题更难求解。在这些问题尚未解决之前,需要作两个简化。第一个简化是把动作电位的上升波前面视为单一电流偶极子,称为心电偶极向量（heart dipole vector）:
（式 12.5）,其中 \(J\) 是偶极子密度, \(V\) 是心脏体积;偶极子被假定位于空间固定点,只随时间改变方向和强度。第二个简化是假设容积导体均匀无限、单位电导,则由标准势理论,在空间任意点 \(x\) 处
（式 12.6）,偶极子位于原点。因此,体表任意点 \(x\) 处的电势 \(\varphi_B(x, t) = l_x \cdot H(t)\)（式 12.7）,其中 \(l_x\) 是与 \(x\) 处电极导联相关的向量,称为导联向量（lead vector）。由于 \(H\) 是三维向量,如果有三个线性无关的导联向量的导联,则三个 (12.7) 式联立得到的矩阵方程可求逆,得到唯一的 \(H(t)\)。也就是说,要确定 \(H(t)\),并不需要知道完整的传递函数。额外导联的信息并非冗余但近乎冗余——好的三导联系统据估计可提供偶极子源信息的 85%。偏差源于源并非严格集中于单一偶极子、导联向量不精确等因素,但临床上此简单近似提供的信息已经非常有用且精确。下一个简化是标准化体表记录位置并确定相应的导联向量。Einthoven 被称为"心电学之父"（1860–1927,1905 年发明弦线电流计,1924 年获诺贝尔生理学或医学奖）,他确立了三个标准电极:左臂（LA）、右臂（RA）、左腿（LL）。由于无法测量绝对电位,只能测电位差,这三点之间有三种电位差: \(V_I = \varphi_{LA} - \varphi_{RA}\)、 \(V_{II} = \varphi_{LL} - \varphi_{RA}\)、 \(V_{III} = \varphi_{LL} - \varphi_{LA}\)（式 12.8-12.10）。由闭合回路电压降为零可知 \(V_I + V_{III} = V_{II}\)（式 12.11）。Einthoven 假设这些导联向量在人体额平面内构成等边三角形,单位向量为 \(l_I = (1, 0, 0)\),
,即 Einthoven 三角（图 12.5）。Einthoven 导联向量并不准确,1946-1948 年 Burger 和 van Milaan 用充满电解质的人体躯干模型测得 \(l_I = (0.923, -0.298, 0.241)\)、 \(l_{II} = (0.202, 0.972, -0.121)\),即 Burger 三角,这两组向量并不在额平面内。由式 (12.7) 容易看出,心电向量 ECG 实际是随时间变化的向量环（图 12.7）,用示波器观察时间信息最佳。但也可通过估计波形平均振幅并用 (12.7) 估计平均心电向量: QRS 复合波的均值近似正比于正最大和负最小值之和。导联电压是两个向量的点积,某波平均振幅变化既可能反映心电向量振幅变化也可能反映其方向变化。例如,正常 QRS 和 T 波的平均偶极子方向约为水平向左下 45°（参见 Exercise 5）,几乎与 \(l_{III}\) 正交,与 \(l_{II}\) 大致平行。所以正常 ECG 上, QRS 在 III 导联平均振幅小、II 导联大、I 导联中等。这些相对振幅的偏移提示心电偶极子方向变化: III 振幅相对增加、II 振幅减小提示心电向量向右偏移远离左侧,提示左心传导功能障碍。虽然两个正交导联向量就足以确定心电向量在垂直面内的方向,但为便于解释,临床上还使用额平面上的另三个导联。其构造方法是将 Einthoven 三个导联中的两个通过 5000 Ω 电阻连到一个公共点（相对不受电位变化影响的单端）,然后测此公共点与剩下的那个 Einthoven 电极的电位差。这三个导联记为 aVR、aVL、aVF（第三个单极导联分别为右臂、左臂、左足）,前缀"a"表示"增强的单极肢体导联"。标准心电解读中, I、aVR⁻、II、aVF、III、aVL⁻ 六个导联的导联向量假定将额平面分为相等的 30° 扇区,例如 \(l_I\) 水平、 \(l_{aVR^-}\) 偏 -30°、 \(l_{aVF}\) 垂直等（图 12.6）。在额平面内解读心电偶极子方向非常快捷:找出最大和最小偏转的导联,最大平均振幅的导联向量最平行于心电偶极子,最小平均振幅的导联向量几乎正交。正常心脏中,II 导联和 aVR 导联应为最大平均振幅（II 为正偏转、aVR 为负偏转）,III 和 aVL 最小;偏离此模式提示传导异常。另有六个导联用于获得心电偶极子向量在水平面内的方向,其方法是用三个 5000 Ω 电阻把 Einthoven 三个导联连成一个"零参考"——Wilson 中心端,然后与胸壁六个不同位置的单极电极读数比较。这六个导联记为 V1–V6,位于胸骨右侧（V1）、胸骨左侧第三第四肋之间（V2）,沿第四肋下方向左胸扩展到腋下正下方（V6）（图 12.8）。虽然详细解读矢量 ECG 超出了本书范围,但有几条容易识别的特征:图 12.7 表明,正常 T 波和 QRS 复合波在 I、II、aVR 导联上偏转方向相同（I 和 II 为正、aVR 为负）;但 QRS 复合波对应动作电位的上升,T 波对应下降,故激活（上升）和复极（下降）波前必须沿相反方向传播——即"最近激活的组织最先复极"。逆向复极波传播的机制尚未完全弄清。倒置的波（与正常方向相反）可能由波沿逆向传播所致,更常见于初学者误接导联线（图 12.7）（参见 Exercise 4）。QRS 复合波的振幅反映参与传播的心肌量: QRS 振幅异常大提示心室肥大;心电向量偏向正常左侧提示左心室肥大（图 12.9）,偏向右侧提示右心室肥大（图 12.10）。反之,若振幅减小伴随方向右偏,提示左心室心肌梗死;若左偏且振幅减小,提示右心室心肌梗死,因为心电向量被梗死区域"推开"（参见 Exercise 6、7）。
12.1.2 矢量心电图（The Vector ECG）
从前节可看出,矢量 ECG 实际是时变向量环,在前、顶、侧视图中均可展示,如图 12.7;时间依赖信息最好在示波器上观察。但也可通过估计波形平均振幅并用 (12.7) 估计平均心电向量: QRS 复合波的均值近似正比于正最大和负最小值之和。Einthoven 三角给出的是在额平面内的近似,导联向量并非严格在该平面内,Burger 三角给出了更精确的实验测量。临床上,标准六个额面导联加上六个胸壁水平导联共构成 12 导联系统。水平面 V1–V6 测量的是电偶极子在该平面内的方向投影,与额面六个导联互补;通过比较 V1–V6 中 QRS 主波方向,临床医生可推断心室除极的水平面投影,比如左束支传导阻滞会显著改变 V1–V4 的 QRS 形态。
12.2 心肌细胞（Cardiac Cells）
为更深入理解 ECG 及其异常的生理基础,作者转而讨论单个心肌细胞,然后再讨论细胞的空间耦合系统。心肌细胞的主要类型包括窦房（SA）结和房室（AV）结的结细胞、Purkinje 纤维细胞、心房和心室肌细胞,每种都有稍有不同的功能。SA 结细胞的主要功能是为心脏其余部分提供起搏信号,AV 结细胞以延迟方式把电信号从心房传到心室。Purkinje 纤维细胞主要用于快速传导以激活心肌,心房和心室肌细胞是肌肉细胞,既有收缩性又有兴奋性。由于功能不同,这些细胞类型具有不同的动作电位形状,均显著不同于 Hodgkin–Huxley 动作电位。SA 结细胞动作电位最短,而 Purkinje 纤维细胞和心肌细胞动作电位都显著延长（300–400 ms,鱿鱼轴突动作电位仅 3 ms）,便于并控制肌肉收缩。即使在同一细胞类型内,动作电位也可能存在显著差异——心室中,心外膜、中层和心内膜细胞在动作电位持续时间上都有可观察到的差异。AV 结细胞的差异更大,有人将它们分为若干亚型。几种细胞类型的典型动作电位见图 12.11、12.12、12.14,典型离子浓度见表 12.1。
12.2.1 Purkinje 纤维（Purkinje Fibers）
Hodgkin 和 Huxley 工作之后,他们的建模方法被广泛用于多种细胞类型,包括心肌细胞。第一个描述心肌细胞动作电位的模型是 Noble 1962 年为 Purkinje 纤维细胞提出的,其主要目的是证明 Purkinje 纤维细胞的动作电位可以由 Hodgkin–Huxley 类型的模型捕捉。Noble 模型是 Hodgkin–Huxley 类型的,以离子电流和电导来表达。模型中有三种电流,分别标记为内向 Na⁺ 电流、外向 K⁺ 电流和 Cl⁻ 漏电流,均假设满足线性瞬时 I-V 关系: \(I = g(V - V_{eq})\)（式 12.12）。在 Noble 模型中,所有在缺 Na⁺ 溶液中测得的电导变化都被假定为 K⁺ 携带的电流,因此 Cl⁻ 电流被取为零。现在我们知道这些电流并非都由 K⁺ 离子携带,但此处遵循 Noble 的原始命名。遵循标准的 Hodgkin–Huxley 公式,跨膜电流平衡表示为
（式 12.13）,其中 \(g_{an} = 0\)、 \(V_{an} = -60\) 分别是 Cl⁻ 电流的电导和平衡电位（因此该电流不需要）。另外 \(V_{Na} = 40\) mV、 \(V_K = -100\) mV。Noble 模型假设有两种 K⁺ 通道:一种瞬时电压依赖通道,一种时间依赖通道。时间依赖 K⁺ 通道的形式与 Hodgkin–Huxley K⁺ 通道类似,只是响应慢约 100 倍,以延长动作电位平台期。该电流有时称为延迟整流电流（delayed rectifier current）,因为它是延迟的、且主要是外向（整流）电流。该通道的电导 \(g_{K_2}\) 通过时间依赖的 K⁺ 激活变量 \(n\) 表达为 \(g_{K_2} = 1.2 n^4\)（式 12.14）。瞬时通道的电导由经验式描述: \(g_{K_1} = 1.2 \exp[(-V+90)/50] + 0.015 \exp[(V+90)/60]\) （式 12.15）。Noble 模型的 Na⁺ 电导形式与 Hodgkin–Huxley 方程中的类似: \(g_{Na} = 400 m^3 h + g_i\)（式 12.16）,其中 \(g_i = 0.14\), \(g_i\) 的固定内向偏置使动作电位延长而无需大幅改动 \(h\) 和 \(m\) 的动力学。变量 \(m\)、 \(n\)、 \(h\) 的时间依赖形式为
（式 12.17）, \(w = m\)、 \(n\) 或 \(h\), \(\alpha_w\) 和 \(\beta_w\) 都形如
（式 12.18）,常数 \(C_1, \ldots, C_5\) 和 \(V_0\) 列于表 12.2。在 Noble 模型中 \(C_m = 12\),这个值大得不真实,之所以这样选择是因为它能给出正确的动作电位时标。其合理性可这样辩护:对于一小束圆柱形细胞（数据正来自这些细胞）,其有效电容应大于单个圆柱形细胞,因为后者的表面积只占总细胞膜面积的一小部分。数值模拟显示, Noble 模型产生的动作电位具有正确特征（图 12.11）。尖锐的上升支来自大而快速的内向 Na⁺ 电流,平台由持续的内向 Na⁺ 电流（电导 \(g_i\)）维持,几乎抵消瞬时外向 K⁺ 电流。缓慢的外向 K⁺ 电流逐渐激活,引起复极化。小的内向 Na⁺ 漏（称为起搏电流）使电位缓慢上升,最终启动下一次动作电位。由于 Purkinje 纤维动作电位起始的尖锐 spike,二变量 FitzHugh–Nagumo 类模型无法复现。但若设 \(m = m_\infty(V)\),则 Noble 模型可被简化为三变量模型,仍保留原模型的主要定性特征。由于 Noble 模型是在心肌离子电流数据尚未得到时构建的,虽然能复现 Purkinje 纤维动作电位,但其生理学基础不正确——当时电压钳技术直到 1964 年才成功应用于心肌膜。Noble 模型生理学上的弱点可由这样一个事实说明:模型中没有电流被识别为 Ca²⁺ 携带,而内向 Na⁺ 电流同时承担了产生上升支和维持平台的双重角色。1975 年 McAllister、Noble 和 Tsien（MNT）给出了 Purkinje 纤维动作电位的改进模型,基于"实验结果的拼贴"——与 Hodgkin–Huxley 方程不同,所需信息并非来自单一实验制备。该模型对 Na⁺ 电流的描述不充分,故上升速率不准确。MNT 模型与 Noble 模型类似,基于跨膜离子电流的描述,但更复杂,有九个离子电流和九个门控变量。两种内向电流是 \(I_{Na}\) 和 \(I_{si}\)（称为"慢内向电流"）。 \(I_{Na}\) 类似于 Hodgkin–Huxley Na⁺ 电流,表示为 \(I_{Na} = g_{Na} m^3 h (V - V_{Na})\)（式 12.19）,其中 \(m\) 和 \(h\) 分别是激活和失活门控变量, \(V_{Na} = 40\) mV。内向电流 \(I_{si}\) 动力学比 \(I_{Na}\) 慢,至少部分由 Ca²⁺ 携带。该电流 \(I_{si}\) 有两个分量, \(I_{si} = (0.8 d f + 0.04 d') (V - V_{si})\)（式 12.20）,其中 \(V_{si} = 70\) mV。变量 \(d\) 和 \(f\) 是时间依赖的激活和失活变量,而 \(d'\) 仅依赖电压,
（式 12.21）。在 MNT 模型中,有三种时间依赖的外向 K⁺ 电流,记为 \(I_{K_2}\)、 \(I_{x_1}\) 和 \(I_{x_2}\)。这些都不与鱿鱼 K⁺ 电流定量相似,尽管都用激活变量描述而无失活变量。 \(I_{K_2}\) 被称为起搏电流,因为它周期性启动动作电位, \(I_{K_2} = 2.8 I'_{K_2}\)（式 12.22）,其中
（式 12.23）。 \(I_{x_1}\) 和 \(I_{x_2}\) 称为平台电流,由
（式 12.24）和 \(I_{x_2} = x_2 (25 + 0.385 V)\)（式 12.25）控制。还有一个时间依赖的外向 Cl⁻ 离子电流 \(I_{Cl} = 2.5 q r (V - V_{Cl})\)（式 12.26）,其中 \(q\)、 \(r\) 是激活和失活变量, \(V_{Cl} = -70\) mV。最后,有几个时间无关的背景（漏）电流: K⁺ 的外向背景电流
（式 12.27）, Na⁺ 的内向背景电流 \(I_{Na,b} = 0.105 (V - 40)\)（式 12.28）,以及 Cl⁻ 的背景电流 \(I_{Cl,b} = 0.01 (V + 70)\)（式 12.29）。所有电导单位为 mS/cm²,电压单位 mV。九个门控变量 \(m\)、 \(d\)、 \(s\)、 \(x_1\)、 \(x_2\)、 \(q\)、 \(h\)、 \(f\)、 \(r\) 都满足形如 (12.17) 的一阶常微分方程, \(\alpha_w\) 和 \(\beta_w\) 形式为 (12.18),常数 \(C_1, \ldots, C_5\) 和 \(V_0\) 列于表 12.3。MNT 模型的动作电位与 Noble 模型本质上相同,所以 MNT 模型的优势在于它能更好地分离和刻画动作电位期间不同通道的活动。当然,因为它比 Noble 模型复杂得多,从定性角度也更难理解。它很好地说明了建模者的两难——在追求量化细节和定性理解之间的持续平衡。
12.2.2 窦房结（Sinoatrial Node）
窦房（SA）结内的细胞是心脏的主要起搏位点。这些细胞的特点是没有真正的静息电位,而是产生规律的自发动作电位。与大多数诱发动作电位的细胞（神经、肌肉）不同,SA 结细胞的去极化电流主要由相对较慢的内向 Ca²⁺ 电流携带,而非快速 Na⁺ 电流。SA 结细胞事实上没有快速 Na⁺ 电流。0 期的去极化（图 12.2）主要由 Ca²⁺ 电导增加引起。由于 Ca²⁺ 通道开放比 Na⁺ 通道慢（故称"慢内向 Ca²⁺ 电流"）,去极化速率（0 期斜率）远慢于其他心肌细胞（如 Purkinje、心室细胞）。3 期复极化是 K⁺ 电导增加、 Ca²⁺ 电导减小的结果。4 期自发去极化由 K⁺ 电导下降和小的 Ca²⁺ 电导增加所致。慢内向 Na⁺ 电流也参与 4 期,并被认为是起搏电流的来源。当自发去极化达到阈值（约 -40 mV）时,触发新动作电位。最早的 SA 结细胞动作电位模型之一由 Yanagihara 等人（1980）提出。与所有心肌细胞模型一样, YNI 模型是 Hodgkin–Huxley 类型,包括四个时间依赖电流:快速内向电流（被错误识别为 Na⁺ 电流 \(I_{Na}\)）、 K⁺ 电流 \(I_K\)（都建模类似于 Hodgkin–Huxley 电流）、慢内向电流 \(I_s\),以及由超极化激活的延迟内向电流 \(I_h\)。最后还有时间无关的漏电流 \(I_l\)。跨膜电流守恒取
（式 12.30）的形式,其中 \(I_{Na} = 0.5 m^3 h (V - 30)\)（式 12.31）、
（式 12.32）、
（式 12.33）、
（式 12.34）、 \(I_h = 0.4 q (V + 45)\)（式 12.35）。与通常一样,六个门控变量 \(m\)、 \(h\)、 \(p\)、 \(d\)、 \(f\)、 \(q\) 满足形如 (12.17) 的一阶常微分方程。一些 \(\alpha_w\) 和 \(\beta_w\) 可写成 (12.18) 的形式,常数如表 12.4 所示。不符合该形式的有
（式 12.36）、
（式 12.37）、
（式 12.38）、
（式 12.39）、
（式 12.40）。YNI 方程的行为见图 12.12。动作电位形状与 Hodgkin–Huxley 类似但周期性、较慢。Na⁺ 电流是快速电流,用 \(m_\infty(V)\) 代替 \(m(t)\) 几乎不影响精度。YNI 模型中最重要的电流是慢内向电流 \(I_s\),它不仅提供大部分上升支,也负责振荡—— K⁺ 电流复极化后,慢内向电流逐渐去极化该结,直到达到阈值启动动作电位。由于 SA 结的动作电位没有初始尖峰,二变量 FitzHugh–Nagumo 方程就相对容易复现它。图 12.13 显示了一个 cubic FitzHugh–Nagumo 模型的周期性活动,其动作电位 spike 与 YNI 模型类似。
12.2.3 心室细胞（Ventricular Cells）
心室肌细胞电行为的第一个模型（Beeler 和 Reuter, 1977）出现在 MNT 方程后不久。与前述模型一样,该模型基于电压钳实验数据。Beeler–Reuter 方程比 MNT 方程简单,因为只描述四个跨膜电流:两个内向电流（一快一慢）、两个外向电流（一时间无关、一时间依赖）。通常的内向 Na⁺ 电流为 \(I_{Na} = (4 m^3 h j + 0.003)(V - 50)\)（式 12.41）,由 \(m\)、 \(h\)、 \(j\) 三个变量门控。这里 Beeler 和 Reuter 发现需要包含再激活变量 \(j\),因为再激活过程比失活慢得多,不能用单一变量 \(h\) 准确建模。所以 Na⁺ 电流被 \(m\) 激活、被 \(h\) 失活、被 \(j\) 再激活,\(j\) 是三者中最慢的。 \(h_\infty\) 和 \(j_\infty\) 函数相同,只是时间常数不同。还需注意包含一个 Na⁺ 漏电流;类似 Na⁺ 漏在 Noble 和 MNT 模型中也有。K⁺ 电流有两个分量:时间无关电流
（式 12.42）和时间激活的外向电流
（式 12.43）。MNT 模型中使用的起搏 K⁺ 电流在心肌组织中无活性,因为心肌不自发振荡。心室细胞与 Purkinje 细胞的主要区别是 Ca²⁺ 的存在, Ca²⁺ 是激活收缩机器所必需的。本章后面会给出现代、详细的 Ca²⁺ 在心室细胞中的处理。但对 Beeler–Reuter 方程而言, Ca²⁺ 内流由慢内向电流 \(I_s = 0.09 f d (V + 82.3 + 13.0287 \ln [Ca]_i)\) （式 12.44）建模,被 \(d\) 激活、被 \(f\) 失活。由于 \(I_s\) 的反转电位依赖于 Ca²⁺,必须跟踪胞内 Ca²⁺ 浓度,通过 \(\frac{dc}{dt} = 0.07 (1 - c) - I_s\) （式 12.45）,其中 \(c = 10^7 [Ca]_i\)。由于电流以向外为正,胞内 Ca²⁺ 的源为 \(-I_s\)。门控变量遵循 (12.17),其中 \(\alpha_w\) 和 \(\beta_w\) 形如 (12.18),常数如表 12.5 所示。这些方程中, \(V\) 单位 mV,电导 mS/cm²,时间 ms。Beeler–Reuter 动作电位见图 12.14。长平台由慢内向（Ca²⁺）电流维持,回到静息电位由慢外向 K⁺ 电流 \(I_{x_1}\) 介导。建模的现状是大多数模型寿命相对较短——它们最初被提出时针对特定问题或特征,但当弱点显现时就被新的改进版本所取代,其命运最终与所取代的模型相似。改进离子模型的例子包括 DiFrancesco 和 Noble（1985）的 Purkinje 纤维细胞模型以及 Noble 和 Noble（1984）的 SA 结模型。虽然 Beeler–Reuter 模型有相当长且稳定的流行期,但它也正逐渐被更新的模型所替代。Beeler–Reuter 模型的第一个修改是 Na⁺ 电流。在 Beeler–Reuter 方程发表时,无法准确测量快速 Na⁺ 内向电流,因为它激活太快。因此所有早期模型（Noble、 MNT、 BR）都使用 Hodgkin–Huxley 形式的 Na⁺ 电流。但已知这不能给出足够快的动作电位上升支。这对空间钳制下的动作电位影响不大,但对传播的动作电位的传播速度有重要影响。一旦获得合适的数据,就可以提出 Na⁺ 电流的改进描述。Ebihara 和 Johnson（1980）提出了 Na⁺ 电流的修改（EJ）,后被作为大多数心肌模拟的标准。截至本书撰写时,最受欢迎的详细心室肌细胞电活动模型是 Luo–Rudy（LR-II）模型（Luo 和 Rudy, 1994a,b）。早期模型（LR-I, Luo 和 Rudy, 1991）是 Beeler–Reuter 模型的直接推广。图 12.15 给出了 LR-II 模型中所有包含的电流示意图。对 LR-II 模型的改进和修改不断在进行。例如,许多电流正被给予 Markov 形式,从而可以研究通道蛋白突变对动作电位动力学的影响（Clancy 和 Rudy, 1999, 2001）。其他修改包括特化为人类心室肌细胞（ten Tusscher 等, 2004）或人类心房肌细胞（Courtemanche 等, 1998）。许多心脏电行为模型的计算机代码可在 CellML（http://www.cellml.org）找到。
12.2.4 心肌兴奋-收缩耦联（Cardiac Excitation–Contraction Coupling）
心肌离子模型的最终形式尚未确定,因为不断有改进和修改的建议。上述模型的主要困难是 Ca²⁺ 电流和胞内 Ca²⁺ 浓度。然而近年来,关于心肌细胞中 Ca²⁺ 处理的信息出现了爆炸式增长,这就是本节的主题。兴奋-收缩耦联（excitation–contraction, EC coupling）是电刺激转化为肌肉收缩的过程。心室肌细胞中 EC coupling 的基本步骤见图 12.16。动作电位使 T 管去极化,导致 L 型 Ca²⁺ 通道（也称为双氢吡啶受体, DHPR）开放,产生内向 Ca²⁺ 电流（\(I_{Ca}\)）。进入细胞的 Ca²⁺ 刺激 SR（肌浆网）通过 ryanodine 受体（RyR）释放额外 Ca²⁺,此过程称为钙诱导钙释放（CICR, 第 7 章）。Ca²⁺ 在肌浆中扩散,结合到肌丝上,引起收缩,然后通过 ATP 酶泵回 SR 或泵出细胞,或通过 Na⁺-Ca²⁺ 交换体（NCX）将 Ca²⁺ 转运到细胞外而从肌浆中清除。在骨骼肌中,过程略有不同: L 型通道与 RyR 直接相连——通道因去极化发生的构象变化立即引起 RyR 构象变化,导致 Ca²⁺ 释放。另一个重要区别是,骨骼肌中 T 管在每个肌节的 A 带和 I 带交界处两处穿入细胞（图 15.1）,而心肌细胞中 T 管在每个肌节仅在 Z 线处穿入一次。这里只讨论心肌细胞的 EC coupling。EC coupling 方面有大量实验和理论文献。最全面的实验综述是 Bers（2001）,建模文献最容易通过 Soeller 和 Cannell（2004）以及 Winslow 等（2005）的综述获取。较短篇的 Bers（2002）综述是有用的入门读物。虽然在许多细胞类型中（第 7 章）Ca²⁺ 通量已较清楚,但心肌细胞中 Ca²⁺ 动力学研究因问题的空间方面而困难得多。 L 型 Ca²⁺ 通道和 RyR 都将 Ca²⁺ 释放到一个很小的体积——SR 和肌膜之间的区域。这个区域称为二联体裂隙（diadic cleft）,宽约 15 nm,半径约 200 nm（虽不是圆形区域,但可合理近似为圆形）,体积仅约 \(2 \times 10^{-18}\) L。 Ca²⁺ 通入如此小的体积会造成很大的空间和时间梯度,实验上无法测量、模拟上也困难。建模的另一个困难是:静息 Ca²⁺ 浓度 200 nM（心室肌细胞肌浆的典型值）在二联体裂隙中只对应约 0.2 个 Ca²⁺ 离子。在这种情况下,传统的确定性和连续模型甚至可能不适用。在心肌细胞中,二联体裂隙在纵向上间隔约 2 μm（一个肌节的长度）。单次心跳期间,总共约 70 μmoles/L 胞浆的 Ca²⁺ 进入细胞,其中约 1% 以非缓冲自由 Ca²⁺ 形式留在肌浆中,肌浆浓度约 600 nM（每升胞浆的 nmoles 数）。由于所有这些内流都通过二联体裂隙,那里的浓度显然有大幅快速变化。然而,为了理解 Ca²⁺ 瞬态如何被控制,理解二联体裂隙内发生的事至关重要,因为正是那里 Ca²⁺ 反过来作用于 L 型通道和 RyR,控制 Ca²⁺ 内流和释放的时程。因此,完整理解心肌细胞宏观性质（即肌浆 Ca²⁺ 浓度及其对滑动肌丝的影响）——最终,整个心脏——需要在更小的空间尺度上研究 Ca²⁺ 动力学。如何合并广泛不同的空间尺度的问题是许多生理学问题的核心,特别是那些试图通过理解单个细胞的性质和相互作用来理解整个器官行为的问题。
12.2.5 公共池与局控模型（Common-Pool and Local-Control Models）
心肌细胞中 Ca²⁺ 释放的两个最重要的定义特征是高增益（high gain）和分级释放（graded release）。高增益是指对小的 Ca²⁺ 内流（\(J_{I_{Ca}}\)）,通过 RyR 释放出大得多的 Ca²⁺（\(J_{RyR}\)）。事实上 Ca²⁺ 内流比 SR 中 Ca²⁺ 释放小约一个量级。分级释放是指,若 Ca²⁺ 内流更小,则从 ER 释放的 Ca²⁺ 更少;释放是内流的光滑连续函数。图 12.17 给出了说明: A 图显示 L 型通道总通量和随之发生的 RyR 通量随膜电位的变化。首先注意到 \(J_{I_{Ca}}\) 是电位的钟形曲线;在低 \(V\) 时,每个开放通道的电流很大,但开放概率小。随着 \(V\) 增加（通道开放概率增加）,通量也增加。但当 \(V\) 接近通道的 Ca²⁺ 反转电位时,每个开放通道的电流开始下降,即使许多通道开放,通道总通量仍下降。随着 L 型通道通量平滑增加,RyR 通量也增加,如图 12.17A 上曲线所示。有趣的是,归一化曲线比较（图 12.17B）显示,RyR 通量在比 L 型通道通量更低的电压下就开始下降。一种解释是:即使 L 型通道总电流（由于更多通道开放）随电压增加,单个通道通量下降,导致与 RyR 的耦联效率降低, RyR 通量下降。高增益和分级释放这两个要求乍看矛盾,需要进一步解释。一个兴奋性系统（第 5 章）,其响应近似全有或全无,可以无困难地呈现高增益,但不能呈现分级释放。反之,呈现分级释放的模型通常不能以稳定方式呈现高增益。许多肌肉 Ca²⁺ 动力学模型（包括 Beeler–Reuter 和 LR-II 中使用的）都是所谓的公共池模型（common-pool model）,其中假设 Ca²⁺ 内流和释放都发生在同一良好混合的隔室中。这个良好混合的隔室可以是肌浆（图 12.18A）,或如二联体裂隙的子隔室（图 12.18B）。Stern（1992）已证明,这样的公共池模型至少在线性区域内,不能同时呈现高增益和分级释放;他引入了局控模型（local-control model）的概念,其中 L 型通道与 RyR 的紧密并置形成 Ca²⁺ 突触,RyR 的开放由附近 L 型通道释放的 Ca²⁺ 控制。虽然每个二联体裂隙以全有或全无方式响应（产生高增益）,裂隙群体的随机性质可以给出分级响应。因为每个二联体裂隙在纵向上与其邻居间隔约 2 μm（一个肌节长度）,在横向上间隔约 0.8 μm（Parker 等, 1996c）,它可以半独立地响应。大量局控半独立释放位点的统计募集可产生分级全细胞释放,即使每个单独的释放位点是全有或全无的。局控的详细模型——在不同程度上结合了单个二联体裂隙的空间几何和裂隙群体的随机性质——已由许多作者构建（Stern, 1992; Soeller 和 Cannell, 1997, 2002a,b; Peskoff 等, 1992; Langer 和 Peskoff, 1996; Stern 等, 1997; Peskoff 和 Langer, 1998; Smith 等, 1998; Izu 等, 2001; Greenstein 和 Winslow, 2002; Tameyasu, 2002; Greenstein 等, 2006）。一般来说,这些模型复杂且依赖详细数值模拟,这里不讨论。仅说明该领域有许多未解决的问题,是当前研究的活跃领域。正如在第 7 章中关于 Ca²⁺ 动力学模型所见, EC coupling 模型是通过组合各个 Ca²⁺ 通量的单独模型构建的,其中最重要的是 L 型 Ca²⁺ 通道、 RyR、 SERCA 泵和 Na⁺-Ca²⁺ 交换体。这里简要考察每个通量的模型（SERCA 泵除外,在第 7 章中详细讨论）。
12.2.6 L 型 Ca²⁺ 通道（The L-type Ca2+ Channel）
L 型 Ca²⁺ 通道被电压激活和失活,并被高 Ca²⁺ 失活（Bers 和 Perez-Reyes, 1999）。在动作电位期间,电压依赖失活远不如 Ca²⁺ 依赖失活重要,因此我们忽略前者。L 型通道最详细的模型是 Jafri 等人（1998）的,基于 Imredy 和 Yue（1994）的早期模型。它是 Monod–Wyman–Changeux 类型（第 1 章）的模型,示意图见图 12.19。通道有两种基本构象,分别称为正常构象（顶行）和 Ca²⁺ 构象（底行）。状态 O 是唯一的开放状态。去极化增加通道沿正常或 Ca²⁺ 构象从左向右移动的速率。然而,只有从正常构象通道才能进入开放状态（N4 到 O 的跃迁）。Ca²⁺ 结合使通道从正常构象移动到 Ca²⁺ 构象（即进入一个不能进入开放状态的构象）,从而失活受体。通过简化版本的模型也可得到与实验数据良好的一致性（Winslow 等, 2005）。首先,省略六个通道状态,得到更简单的图 12.19B 所示图,然后通过假设快速平衡将正常构象中剩余的两个状态合并, Ca²⁺ 构象中的剩余两个状态也被合并（图 12.19C）。该模型简化的细节留作练习（Exercise 8）。
12.2.7 Ryanodine 受体（The Ryanodine Receptor）
Friel 的 RyR 模型已在 7.2.9 节描述。对于该模型,假设 Ca²⁺ 对 RyR 的激活是瞬时的, Ca²⁺ 失活不重要。然而,假设 RyR 被胞质 Ca²⁺ 激活,因此未考虑肌细胞特有的空间方面。Ryanodine 受体在心肌和骨骼肌中的确切性质存在争议（Fill 和 Copello, 2002 给出了优秀综述）。存在广泛共识的两点是:（一）在心肌细胞中, Ca²⁺ 通过 RyR 释放的过程是钙诱导钙释放,这对 EC coupling 至关重要;（二）RyR 必须响应二联体裂隙中局部 Ca²⁺ 浓度,因而有"特权访问"通过 L 型通道进入的 Ca²⁺。但也必须存在某种机制终止 RyR 通量,这是共识终止的地方。已提出多种机制:二联体裂隙 Ca²⁺ 引起的失活、 SR Ca²⁺ 的耗竭、导致 RyR 关闭的随机涨落、受体的适应。关于所有这些假想模型及其支持与反对论据,没有足够空间详细讨论。Stern 等（1999）给出了一个典型模型,如图 12.20。该模型基于 16.4 节讨论的适应型受体的通用模型。Ca²⁺ 结合可首先打开受体（状态 O）,但随后较慢的 Ca²⁺ 结合会使受体失活（状态 I）。Cheng 等（1995）和 Sachs 等（1995）讨论了该类模型对 ryanodine 和肌醇三磷酸受体的应用。Shannon 等（2004）通过假设 SR Ca²⁺ 浓度修改速率常数,修改了这个基本模型,而许多其他小组已开发了更复杂或更简单的 RyR 模型（Schiefer 等, 1995; Keizer 和 Levine, 1996; Zahradnikova 和 Zahradnik, 1996; Keizer 和 Smith, 1998; Fill 等, 2000; Sobie 等, 2002）。然而,对于众多模型中哪一个最好地描述体内 RyR 行为,目前尚无共识。
12.2.8 Na⁺-Ca²⁺ 交换体（The Na+–Ca2+ Exchanger）
所有通过 L 型 Ca²⁺ 通道进入肌细胞的 Ca²⁺ 必须在下次心跳前被清除,否则细胞不能达到稳态。大部分清除由 NCX 完成,在兔中, NCX 清除的量是肌膜 Ca²⁺ ATP 酶的十多倍。然而, NCX 似乎也允许 Ca²⁺ 在 Ca²⁺ 瞬态开始时进入。Na⁺-Ca²⁺ 交换是可逆的,三个 Na⁺ 交换一个 Ca²⁺。因此,交换体是电生性的;其速率和方向取决于膜电位以及胞内和胞外的 Ca²⁺ 和 Na⁺ 浓度。正的膜电位增加交换体的外向电流,从而增加 Ca²⁺ 内流,而胞内 Ca²⁺ 的增加导致 Ca²⁺ 外排,即内向交换体电流。这些特征可见于 2.4.3 节讨论的交换体模型。在该模型中,通过交换体的外向 Ca²⁺ 通量 \(J\) 由
（式 12.46）给出,其中 \(V_m\) 是膜电位, \(n\) 是 Na⁺ 浓度, \(c\) 是 Ca²⁺ 浓度,下标 \(i\) 和 \(e\) 分别表示胞内和胞外浓度。注意,只要 \(c_i / c_e > e^{F V_m / R T} n_i^3 / n_e^3\)（式 12.47）, Ca²⁺ 通量就是向外的。因此,当膜去极化时,外向通量减小并在 \(V_m\) 足够高时反转,导致 Ca²⁺ 内流。这就是在动作电位开始后、随去极化发生的现象。然而,通过 L 型通道的 Ca²⁺ 内流和从 RyR 的释放使 \(c_i\) 上升,抵消去极化的效应,导致 Ca²⁺ 通过交换体外流。
12.3 细胞耦合（Cellular Coupling）
无论多么详细或精确,单个细胞模型永远不能捕捉心肌组织全部动态行为范围。这是因为许多行为本质上是时空的,只能发生在空间分布的细胞系统中,不能发生在单细胞中。细胞之间的空间耦合有两个相反但重要的特征:首先,细胞之间的耦合倾向于同步或均匀化它们的行为;其次,耦合允许一个兴奋细胞激发其邻居,从而动作电位可以传播。心肌细胞是电缆状的,大致圆柱形,典型长度 100 μm、直径 15 μm。它们以三维不规则砖块状紧密排列,周围是胞外介质（图 12.21）。每个细胞与其相邻细胞有专门的接触,主要以端到端方式,通过锁定到相邻细胞的阶梯状表面实现。对置的细胞膜形成闰盘结构。端到端细胞膜通常相隔约 250 埃,但在称为连接处的位置,连接前和后的细胞膜融合在一起。细胞的机械粘附由闰盘中的粘附带（称为桥粒或紧密连接）提供。细胞的电耦合由间隙连接（第 8 章）提供。间隙连接提供的细胞间通道直径约 20 埃,被特征化为"低电阻",因为其有效电阻远低于两个对接细胞膜的电阻。然而,与胞内胞浆相比,间隙连接是高电阻的,因为通过间隙连接的电导横截面积大大减少（约占总横截面积的 2%）。
12.3.1 一维纤维（One-Dimensional Fibers）
为模拟心肌纤维,考虑通过间隙连接以端到端方式耦合的简单一维圆柱形细胞集合（周长 \(p\)）。从第 8 章可知,每个细胞内有电缆方程
（式 12.48）,其中 \(r_c = R_c / A_i\)、 \(r_e = R_e / A_e\), \(R_c\) 和 \(R_e\) 分别是胞内和胞外空间的电阻率, \(A_i\) 和 \(A_e\) 是平均细胞胞内和胞外横截面积, \(p\) 是细胞周长。在细胞两端（每个长度 \(L\)）,胞内电位有跳跃,但胞内电流
必须连续。假设间隙连接像欧姆电阻一样,跨连接的电位降与通过连接的电流成正比,
（式 12.49）,其中 \([V_i]\) 是跨间隙连接的胞内电位跳跃, \(r_g\) 是有效间隙连接电阻。这里还假设没有跨细胞端部进入细胞间小胞外间隙的跨膜电流（最近证据表明 Na⁺ 通道在细胞端部可能比沿细胞壁密度更高（Kucera 等, 2002）,故此假设可能不成立）。胞外电位和电流是连续的,不受间隙连接影响。该纤维的时间常数与 (4.16) 相同。然而,空间常数受间隙连接电阻影响。为找到空间常数,取 \(I_{ion} = V / R_m = (V_i - V_e) / R_m\)（围绕静息电位线性化）,并寻找几何衰减解, \(V_i(x + L) = \mu V_i(x)\), \(V_e(x + L) = \mu V_e(x)\),常数 \(\mu < 1\)。常数 \(\mu\) 通过 \(\mu = e^{-L / \lambda_g}\) 与空间常数 \(\lambda_g\) 关联。该问题的稳态解可解析求出。假设对第 \(n\) 个细胞,解正比于
（式 12.50）。还假设总电流为零,
（式 12.51）,于是
, \(\phi = \phi_i - \phi_e\)（式 12.52）。由此 \(\phi = \alpha_1 \exp(\lambda x) + \alpha_2 \exp(-\lambda x)\) （式 12.53）,其中
,以及
,
（式 12.54）。现在有四个边界条件需要应用,以确定四个未知常数 \(\alpha_1\)、 \(\alpha_2\)、 \(\beta\) 和 \(\mu\)。这些边界条件是 \(\phi'_e(L) = \mu \phi'_e(0)\)、 \(\phi'_i(L) = \mu \phi'_i(0)\)（式 12.55）要求电流连续,以及 \(\phi_e(L) = \mu \phi_e(0)\)、 \(\mu \phi_i(0) - \phi_i(L) = r_g r_c \phi'_i(L)\) （式 12.56）分别要求胞外电位连续和胞内电位的跳跃条件 (12.49)。这是个相当繁琐的计算（但 Maple 让它变得容易）,得到（至任意标度因子） \(\alpha_1 = \frac{\mu - 1}{E}\) , \(\alpha_2 = \frac{\mu - E}{1}\) （式 12.57）,其中 \(E = e^{\lambda L}\)。最重要的是, \(\mu < 1\) 是（二次）特征方程
（式 12.58）的根,其中 \(R_g = L p r_g / R_m\) 是有效无量纲间隙连接电阻。该解的胞外、胞内和跨膜电位行为见图 12.22。从此图可看出,胞外电位平滑衰减,但胞内电位在跨间隙连接处有离散跳跃。这里最重要的量也许是胞内 \(V\) 衰减相对于跨间隙连接 \(V\) 衰减。如果间隙连接电阻小,则 \(V\) 的衰减在整个细胞内基本是指数的;如果间隙连接电阻相对大,则细胞近乎等电位,大部分衰减发生在跨间隙连接处。由于细胞通常太小,无法用多个胞内电极侵入而不不可逆地损伤细胞膜,所以不可能以图 12.22 所示的细节测量胞内电位。如果间隙连接电阻相对于胞浆电阻小,则 (12.58) 有简化解。特别是,如果 \(L / \lambda_g\) 小（即长度常数远大于单个细胞长度）,则 \(\lambda L\) 也必小,所以 \(E \approx 1 + \lambda L\), \(\mu \approx 1 - L / \lambda_g\)。代入 (12.58) 给出 \(R_g \approx (L / \lambda_g)^2 - (\lambda L)^2 (1 + O(\lambda L))\) （式 12.59）,这意味着 \(L^2 / \lambda_g^2 \approx R_g + (\lambda L)^2 = R_g + L^2 p / R_m (r_c + r_e)\) （式 12.60）。公式 (12.60) 在生物工程和线性电路理论中常规使用;它意味着沿电缆的电阻是相加的。这与均匀连续电缆在间隙连接电阻沿胞浆均匀分布时的空间常数完全相同（见下文）。对大多数正常细胞,近似 (12.60) 有效。只有当间隙连接电阻过大时（如缺血或用某些阻断间隙连接的醇处理细胞）,该公式才显著错误。然而,人们也常断言间隙连接是低电阻,大部分电阻源于胞浆。为检验这一断言,可由 (12.60) 计算有效间隙连接电阻 \(R_g\)。例如,用蛙心肌细胞（比哺乳动物细胞长, \(L = 131\) μm,半径 7.5 μm）,Chapman 和 Fry（1978）测得空间常数 \(\lambda_g = 0.328\) cm,得到 \((L / \lambda_g)^2 = 0.159\)。由此他们推断（用 \(R_m = 1690\) Ω·cm² 和 \(q_e = 0\)）有效胞浆电阻率为 \(R_c = 588\) Ω·cm。他们还能直接测量胞浆电阻率,发现 \(R_c = 282\) Ω·cm,即 \(q_i = 0.076\)。所以,用 (12.60),仅 48% 的总电阻率来自胞浆电阻,其余 52% 必来自间隙连接电阻。用这些数字难以断言间隙连接是低电阻。上述空间常数计算代表一种难以实验复现的情形。要这样做（强制无净电流假设）需要用双极电极,一个极置于胞内,另一个极置于纤维上单个点的胞外,从而固定跨膜电位。一个更现实的实验是通过沿纤维上不同点的两个胞外电极向纤维通入电流。相关的数学问题是求电缆方程 (12.48) 稳态形式的解与跳跃条件 (12.49),在边界
、
（式 12.61）下,在 \(x = 0, l\) 处。这些边界条件反映电流注入胞外空间,但没有直接电流流入胞内空间。该问题的解也可解析求出,虽然比之前长度常数计算更复杂。这里陈述答案,把计算细节放在附录中。在细胞内部,解为
（式 12.62）,以及
, \(j = 0, 1, \ldots, N - 1\)（式 12.63-12.67）,其中 \(\eta_1 = 1/\mu\), \(\eta_2 = \mu\), \(\mu < 1\) 是特征方程 (12.58) 的根,
, \(\beta = \frac{r_c r_e}{r_c + r_e}\) 。图 12.23 显示了对恒定但小（亚阈值）电流刺激的跨膜电位响应。电流从右向左,右端组织超极化,左端去极化。若该电流刺激超阈值,可预期在左侧产生动作电位,并（可能）向右传播。可以如下理解这一轮廓:注入胞外空间的电流寻找最小电阻路径。由于有两条可能路径——胞外空间和胞内空间——总电流以最小化总电阻的方式在两个空间之间分配。然而,为了实现这种电流分配轮廓,电流必须在一端流入胞内空间,在另一端流出胞内空间,产生超极化和去极化的电极效应。在纤维内部,距电极几个空间常数处,各子空间中的电流基本恒定。然而,间隙连接电阻（或任何其他电阻不均匀性）产生"减速带",电流在寻找最小电阻路径时通过离开或进入胞内空间来绕过这些减速带,从而产生跨膜电流。在稳态下,跨膜电流向外时膜电位去极化,跨膜电流向内时膜电位超极化。图 12.23 底图所示的跨膜电流轮廓称为锯齿电势（sawtooth potential,Krassowska 等, 1987）,已在单细胞（Knisely 等, 1993）和整个组织（Zhou 等, 1998）中观察到,尽管其生理意义存在争议。在其他语境中,远离电极的空间局域去极化和超极化区域被称为虚拟电极（virtual electrodes）。这些将在本章后面讨论。无论这场辩论的结果如何,显然心肌组织不是电阻均匀的,这可以有深远的影响。因为用空间详细模型研究大组织不可能取得太大进展,一些进一步近似是有用的。已证明有用的有两个。第一个适用于空间常数大相比单个细胞长度的情况。为推导此近似,值得注意,带跳跃条件 (12.49) 的电缆方程等价于
（式 12.68）,空间电阻不均匀。空间常数大于细胞长度的假设意味着 \(r_c + \sum \delta(x - nL) r_g\) 是空间的快变函数。因此,可用均匀化理论（Exercise 19;也见 7.8.2 节,或 Keener, 1998）将空间变化电阻替换为空间平均的有效电阻。所得平均方程为
（式 12.69）。此外,因为这是一维空间,可用总电流恒定
（式 12.70）,写一个仅含跨膜电位的方程
（式 12.71）。这是心肌纤维的有效电缆方程。当胞浆电阻 \(r_c\) 和胞外电阻 \(r_e\) 相对于间隙连接电阻 \(r_g\) 小时,采用不同近似。为简单起见设 \(r_e = 0\),此时胞外电位恒定（取为零）, \(V_i = V\)。设 \(x = L y\),重写电缆方程为
（式 12.72）,附跳跃条件
（式 12.73）,在整数 \(i = n\) 处,其中 \(\epsilon = \frac{p r_c L^2}{R_m}\) , \(R_g = \frac{r_g p L}{R_m}\) ,
有电压量纲。现在在 \(\epsilon\) 中寻找幂级数解,发现对区间 \(n < y < n + 1\),
（式 12.74）,其中 \(z_n = y - n\), \(V_n\) 和 \(a_n\) 是尚待确定的常数。因此
（式 12.75）。由于 \(\frac{\partial V}{\partial y}\) 在 \(y = n\) 处必须连续, \(a_{n-1} + \epsilon F(V_{n-1}) = a_n\)（式 12.76）。将解代入跳跃条件 (12.73) 得
（式 12.77）,在 \(\epsilon\) 的前阶,这化为离散电缆方程
（式 12.78）,其中 \(V_n\) 是第 \(n\) 个（等电位）细胞的膜电位。哪个近似最正确？因为是平移不变的,有效电缆方程意味着传播（若发生）是连续的,传播速度以电阻的 \(\frac{1}{2}\) 次方反比缩放
（式 12.79）,常数 \(k\)。另一方面,离散电缆方程意味着传播是跳跃式的,个体细胞被一个一个激活,该兴奋以离散方式从细胞跳到细胞。已知传播是跳跃式的（Spach 等, 1981）。大鼠单肌细胞链上收集的数据（Fast 和 Kleber, 1993）发现,动作电位穿越单个细胞内 30 μm 约需 38 μs,但若传播跨两个细胞端,则 30 μm 需 118 μs。因此,跨间隙连接的传播导致约 80 μs 延迟。对 100 μm 长的细胞,这意味着细胞内速度为 0.8 μm/μs,沿纤维为 0.48 μm/μs。若细胞内速度以电阻的 \(\frac{1}{2}\) 次方反比缩放,则
,所以 \(r_g / L = 1.78 (r_e + r_c)\)。换言之,根据这一估计,间隙连接电阻代表总电阻的相当大一部分（这里约 65%）。
12.3.2 传播失败（Propagation Failure）
心肌纤维中的一维传播理应发生,因为电缆方程与第 6 章中具有兴奋性动力学的方程类似。更具临床意义的是理解传播失败的原因。下面讨论的主要教训是,电阻不均匀可导致传播失败。分支:动作电位离开 AV 结后,进入 HIS 束。束在室间隔上部附近分为右和左支。右束支几乎无分支走向心尖。左束支几乎立即分为两大支:一为前上和二为后下。束支阻滞发生在动作电位未能通过整个分支时。为理解束支阻滞的原因,考虑一个一维纤维在某个点电缆性质突然改变的传播模型。波前由电缆方程
（式 12.81）控制,其中 \(f(V)\) 表示快速电流,较慢变量的动力学被抑制。我们也可以通过让 \(p\) 和 \(A\) 分别是束的总膜周长和横截面积,将此方程修改为纤维束传播。假设存在一个点,电缆性质在该点突然跳变。这可能是由于电缆大小突然变化,或（因为这是一维模型）电缆分裂为两条,总周长和横截面积改变。因此,在该不连续点两侧,电缆方程 (12.81) 成立,但参数 \(p\) 和 \(A\) 不同,比如 \(x < 0\) 时为 \(p_1\)、 \(A_1\), \(x > 0\) 时为 \(p_2\)、 \(A_2\)。在连接处,电位 \(V\) 和轴向电流
必须连续。利用上和下解技术（Fife, 1979）,可对电缆方程 (12.81) 证明一个重要的比较性质:若 \(V_1(x)\) 和 \(V_2(x)\) 是两个有序函数, \(V_1(x) \leq V_2(x)\),则 (12.81) 具初值 \(V_1(x, 0) = V_1(x)\) 和 \(V_2(x, 0) = V_2(x)\) 的解 \(V_1(x, t)\)、 \(V_2(x, t)\) 满足 \(V_1(x, t) \leq V_2(x, t)\) 对所有 \(t \geq 0\)。该定理的重要性在于:若能建立存在一个驻立的过渡轮廓,则可排除类似类型的行进轮廓。驻波是解的上界,从而阻止传播（Pauwelussen, 1981）。假设函数 \(f(V)\) 在 \(V = 0 < \alpha < \beta\) 处有三个零点。寻找一个驻立轮廓,在 \(x = -\infty\) 处连接 \(V = 0\)、在 \(x = \infty\) 处连接 \(V = \beta\)。该轮廓必须满足常微分方程
（式 12.82）, \(x < 0\) 时 \(i = 1\), \(x > 0\) 时 \(i = 2\)。将这些方程乘以 \(V_x\) 并积分,得
（式 12.83）,其中
。在 \(F(\beta) > 0\) 的情况下,这两条曲线的草图见图 12.24。若这两条曲线在同一电流水平相交,则存在连接轨迹。我们用轴向电流 \(I = -\frac{A}{R_c} V_x\) 表达轮廓 (12.83),得
（式 12.84）。若方程
（式 12.85）在 \(0 < V < \beta\) 范围内有 \(F(V) < 0\) 的解,则这两条曲线相交。因为 \(F(V)\) 的极小值在 \(V = \alpha\) 处,只要
（式 12.86）就有解。在 \(f(V) = A V (V - 1)(\alpha - V)\) 为三次多项式的特殊情况下,该条件变为
（式 12.87）。其解释很明确:若沿纤维某连接点,乘积 \(pA\) 增大到 (12.86) 规定的足够量,则在 \(pA\) 增加方向上传播通过该连接点不可能。当然,这一传播阻滞判据强烈依赖于纤维的兴奋性,通过比值 \(F(\beta) / F(\alpha)\) 表达,纤维兴奋性较低时传播失败更可能。因此,传播阻滞是时间依赖的——若前一次兴奋恢复时间不充分,或恢复被减慢,则连接处阻滞的可能性增加。Lewis 和 Keener（2000a）可找到这类问题的进一步分析。间隙连接耦合:我们可以预期间隙连接电阻能产生类似阻止传播的效果。为看清间隙连接电阻如何影响传播的成功或失败,考虑由长度 \(L\) 的细胞在端部通过间隙连接耦合的简化情形,如 (12.49) 所述,电缆方程 (12.48) 配分段线性离子电流
（式 12.88）。该模型值得推荐,因为即使缺乏定量可靠性或直接的物理解释,它可以显式求解。与之前一样,寻找驻立解,假设驻立解的存在排除传播的可能性。求解该驻波问题的方法与 12.3.1 节求空间常数的方法类似,有两个重要区别:解必须在两个方向（\(n \to \pm \infty\)）有界而非仅一个方向,且跨膜电流是分段线性而非线性。我们用之前找到的线性问题的解来构建非线性问题的解。即对 \(n \geq 0\) 取
（式 12.89）,对 \(n < 0\) 取
（式 12.90）,其中 \(\mu < 1\) 是 (12.58) 的一个根, \(\vec{e}(\mu, x)\) 由 (12.50) 和 (12.54) 给出。这里 \(A\)、 \(B\) 和 \(C\) 尚待确定。然而,这一提议解的特征是: \(V = V_i - V_e\) 在 \(n \to \infty\) 时趋于 0, \(n \to -\infty\) 时趋于 1,且满足除细胞 \(n = -1\) 和细胞 \(n = 0\) 之间连接处外的所有连接边界条件。此外,这一提议解在 \(n \geq 0\) 时满足电缆方程 (12.48) 配离子电流 \(I_{ion}(V) = -V / R_m\),在 \(n < 0\) 时满足 \(I_{ion}(V) = \frac{1}{R_m} (1 - V)\) 。现在,为确定系数 \(A\)、 \(B\) 和 \(C\),我们要求 \(V_e\)、 \(\frac{dV_e}{dx}\) 和 \(\frac{dV_i}{dx}\) 在细胞 \(n = -1\)（\(x = L\)）和细胞 \(n = 0\)（\(x = 0\)）之间的连接处连续,并且该处满足连接条件 (12.49)。一个繁琐的计算（除非用 Maple）给出 \(A = B\) 和 \(C\) 的表达式,过于复杂,没有启发性。但也发现
（式 12.91）,以及 \(V_1(L) = 1 - V_0(0)\)（式 12.92）。由此 \(V < 1/2\)（对细胞 \(n = 0\) 在 \(x = 0\) 处）和 \(V > 1/2\)（对细胞 \(n = -1\) 在 \(x = L\) 处）,只要 \(r_g\) 为正。该解的图见图 12.25。最后,为对分段线性离子电流 (12.88) 有效,必须 \(V_0(0) < \alpha\)。这导致条件
（式 12.93）,其中 \(R_g = L p r_g / R_m\)。该公式的解释因 (12.58) 式中 \(\mu\) 是 \(R_g\) 的函数而复杂化。然而,这意味着若 \(R_g\) 大于某临界间隙连接电阻 \(R_g^*\),则传播失败, \(R_g^*\) 是使 (12.93) 取等号的 \(R_g\) 值。等价关系是
（式 12.94）,其中 \(\mu^*\) 是
（式 12.95）的唯一小于 \(1/E\) 的根。可以从这两个方程中消去 \(\mu\),找到 \(R_g^*\) 的单个二次方程
（式 12.96）。该方程只有一个正根。现在,稍作图形分析可证明 \(R_g^*\) 是 \(0 < \alpha < 1/2\) 上 \(\alpha\) 的递减函数。这有直观意义:更兴奋（\(\alpha\) 较小）的介质中传播失败的可能性较小,较不兴奋的介质中传播失败的可能性较大。此外,在小 \(\lambda L\) 极限下,该二次方程的正根为
（式 12.97）。另一方面,对大 \(\lambda L\), \(R_g^*\) 渐近线性,
（式 12.98）。一般地,可证明对 \(0 < \alpha < 1/2\), \(R_g^*\) 是 \(\lambda L\) 的递增函数。其解释是:相同兴奋性下,较长细胞比较短细胞更不可能出现传播失败。Keener（1991b）和 Keener（2000b）可找到对该问题的进一步讨论。
12.3.3 心肌组织：双域模型（Myocardial Tissue: The Bidomain Model）
心肌组织中的耦合因信号是跨膜电位而复杂化,这就要求胞内和胞外空间连续相连并相互缠绕,以至于可以在一个空间内连续地从一个点移动到另一个点而不必穿过相反的空间。这只能在三维域中实现。写出并求解方程以考虑这两个交织空间的精细几何结构是不可能的。然而,微观结构可被平均（均匀化）以得到描述平均或平滑电势的方程,这些对许多情形是足够的（虽然上述对不均匀性的担忧仍适用）。在这种平均意义上,把组织视为两相介质,仿佛空间每个点由一定比例的胞内空间和一定比例的胞外空间组成。因此,空间每点有两个电位 \(V_i\) 和 \(V_e\),以及两个电流 \(i_i\) 和 \(i_e\),下标 \(i\) 和 \(e\) 分别表示胞内和胞外空间。电流与电位的关系是欧姆性的, \(i_i = -\sigma_i \nabla V_i\), \(i_e = -\sigma_e \nabla V_e\)（式 12.99）,其中 \(\sigma_i\) 和 \(\sigma_e\) 是电导率张量。电导率张量的主轴相同,源于细胞的圆柱形特性,但沿这些方向的电导率可能不同。空间每点总电流 \(i_t = i_i + i_e\),除非有外部电流源,总电流守恒,即 \(\nabla \cdot i_t = 0\) 或
（式 12.100）。空间每点存在膜电位 \(V = V_i - V_e\)（式 12.101）。跨膜电流 \(i_T\) 是离开胞内空间进入胞外空间的电流,
（式 12.102）。对生物膜,总跨膜电流是离子电流和电容电流之和,
（式 12.103）。这里 \(\chi\) 是膜表面积与体积之比,需要将单位面积的跨膜电流转换为单位体积的跨膜电流。在典型标度下, \(I_{ion} = -f(V) / R_m\)。方程 (12.103) 显示心肌组织如何耦合,结合 (12.100) 一起称为双域模型（bidomain model）。双域模型最早由 Tung 和 Geselowitz（Tung, 1978）在 1970 年代末提出,现为心肌组织电行为普遍接受的模型（Henriquez, 1993）。然而,由于计算昂贵且许多情形并不需要,它实际上并不常用。双域模型的边界条件通常假设跨边界无电流直接进入胞内空间,而如果有注入电流,则通过胞外域进入组织。单域化简:方程 (12.103) 可在一种特殊情况下化简为膜电位的单域方程。注意到（结合 (12.101) 和 (12.99)）
（式 12.104）,跨膜电流平衡变为
（式 12.105）。这里可看到,跨膜电流可能从总电流的散度得到贡献。我们知道 \(\nabla \cdot i_t = 0\),所以若矩阵 \(\sigma_i (\sigma_i + \sigma_e)^{-1}\) 比例于常数倍单位矩阵,则该项为零。换言之,若两个电导率矩阵 \(\sigma_i\) 和 \(\sigma_e\) 比例, \(\sigma_i = \alpha \sigma_e\), \(\alpha\) 为常数,则源项消失,双域模型化简为单域模型
（式 12.106）,其中 \(\sigma = \sigma_i (\sigma_i + \sigma_e)^{-1} \sigma_e\) 。当 \(\sigma_i = \alpha \sigma_e\) 时,组织被称为具有相等各向异性比。一维模型配恒定电导总可化简为单域问题。平面波:心肌组织是强各向异性的,波速随方向显著不同。例如,人心肌中,沿纤维传播约 0.5 m/s,横向约 0.17 m/s。为看清波速与电导率张量之间的关系,寻找双域方程的平面波解。平面波是单变量 \(\xi = n \cdot x - c t\) 的函数,其中 \(n\) 是波前传播方向的单位向量。我们假设离子电流使得典型问题 \(u'' + c_0 u' + f(u) = 0\)（式 12.107）对某唯一 \(c_0\) 值有波前解 \(U(x)\), \(c_0\) 的值取决于 \(f\)。该解的行为在第 6 章讨论。用行波坐标 \(\xi\) 表示,双域方程化简为两个常微分方程
（式 12.108）, \(n \cdot \sigma_i n V_i'' + n \cdot \sigma_e n V_e'' = 0\) （式 12.109）。利用 \(V = V_i - V_e\),得
（式 12.110）,
（式 12.111）,以及
（式 12.112）。比较 (12.112) 与 (12.107),解通过
关联,其中
（\(\Theta(n)\) 是方向依赖空间常数）,平面波速度 \(c = \frac{\Theta(n)}{C_m R_m} c_0\) （式 12.114）。由此可知,传播速度强烈依赖于方向 \(n\),但膜电位轮廓除空间尺度 \(\Theta\) 外与方向无关。这一观察使我们能估计电导率张量 \(\sigma_i\) 和 \(\sigma_e\) 的系数。由 (12.111) 注意到,胞外电位的总偏转依赖于方向。若用 \(\Delta V\) 和 \(\Delta V_e\) 表示上升期电位的总偏转,则
, \(d = L, T\)（式 12.115）,其中下标 \(d\) 表示纵向（\(L\)）或横向（\(T\)）纤维方向, \(\sigma_{i,d} = n_d \cdot \sigma_i n_d\), \(n_L\) 是沿纤维轴的单位向量, \(n_T\) 是横向的单位向量, \(\sigma_{e,d}\) 类似。于是
（式 12.116）。对狗心肌的测量（Roberts 和 Scher, 1982）得 \(\Delta V_{e,L} = 74 \pm 7\) mV, \(\Delta V_{e,T} = 43 \pm 6\) mV。在典型膜电位上升偏转 \(\Delta V = 100\) mV 下,得
,
（式 12.117）,意味着心肌组织具有不等的各向异性比。结合纵向传播速度约为横向三倍这一事实,得
,
（式 12.118）。应指出,文献中可以找到各种各向异性比的估计。虚拟电极:心肌组织具有不等的各向异性比已被广泛接受。不等各向异性最重要的后果之一体现在膜对电流刺激的响应中。回忆图 12.23,在一维电缆中,对电流刺激的跨膜响应是局域去极化或超极化,远离电极位点指数衰减。在具有相等各向异性比的组织中,跨膜响应大致相同,只是等电位轮廓是椭圆的,长宽比由矩阵 \(\sigma_i (\sigma_i + \sigma_e)^{-1} \sigma_e\) 主特征值之比的平方根给出。然而,在具有不等各向异性比的组织中,等电位轮廓可复杂得多。这些轮廓的一个例子见图 12.26。对该图,使用简单有限差分求解了带各向异性比 (12.117) 和 (12.118) 的被动双域方程（取 \(I_{ion} = -V / R_m\)）和中心点源恒定电流。这些轮廓显示两个显著特征。在中心区域（用"+"标记）,有强烈极化响应,但等电位轮廓不是椭圆的,而是"哑铃"形,沿最大耦合轴取向。因此这被称为哑铃电势。与此哑铃正交方向上,有两个大致圆形的相反极性区域（用"−"标记）。这些称为虚拟电极,因为虽然没有实际电极却存在去极化或超极化（Roth, 1992; Wikswo 等, 1995）。虚拟电极不仅可由不等的各向异性比产生,还可由许多其他电阻不均匀性产生,如纤维曲率或组织损伤（Henriquez 等, 1996; White 等, 1998）。当然,上面也看到虚拟电极可由沿电缆的电阻不均匀性产生。据信虚拟电极是除颤成功或失败的重要决定因素,这一有趣的主题将在下面讨论。激活顺序:心肌组织中的传播不是平面的,也不沿纤维。事实上,因为心肌组织的初始激活发生在心内膜表面,心肌传播主要是横向于纤维的。心肌组织中纤维方向随组织厚度变化,从心外膜到心内膜旋转约 120 度（Streeter, 1979）。此外,心室几何复杂,动作电位的启动发生在 Purkinje 纤维网络末端的心内膜表面的许多地方。激活顺序是由 SA 结点引发的波在介质中激活的空间和时间序列。不作详细展开,各向异性介质中计算的动作电位激活顺序例子见图 12.27。这里显示的是在 \(6 \times 6 \times 1\) cm 组织块上表面刺激后 20 ms 间隔的一系列波前面。纤维方向从顶到底连续旋转 120 度,沿纤维传播速度取为横向三倍。这些波前面最显著的特征是由于纤维方向旋转而导致的椭圆变形。此外,椭圆轴旋转,跟随纤维轴旋转。然而,最快传播不在纵向纤维方向,椭圆只旋转约 60 度。还可以（从模拟）确定正常波前速度总是慢于最大平面波速度,因为曲率减慢和纤维旋转。这种类型的模拟也已在具有真实几何和纤维方向并入电导率张量的全心中进行（参见 Keener 和 Panfilov, 1996）。Hunter 小组（Nielsen 等, 1991）的几何和纤维方向数据被并入电导率张量。所有这些模拟中值得注意的是,波前不是椭圆的,最快传播方向不沿纤维,即使平面速度在纤维方向上最快。事实上,由于纤维方向的变化,显著偏离椭圆发生。这些特征已在实验中得到验证（参见 Taccardi 等, 1992）。
12.3.4 起搏器（Pacemakers）
前几节重点讨论间隙连接耦合如何使动作电位能通过心肌组织传播。本节描述间隙连接耦合的两个其他效应,即同步和电紧张负荷（electrotonic loading）。起搏器同步:窦房（SA）结是位于上腔静脉附近心房上的一簇自振荡细胞。这些细胞有规律地放电,启动一个动作电位,该动作电位通过心房传播,最终终止于房室间隔,或传入 AV 结。SA 结细胞并非完全相同,但仍以相同频率放电。它们不是同步放电（即同时放电）,而是锁相,意味着每个周期中每个细胞放电一次,且细胞的放电存在规律模式。SA 结中细胞性质的变化有两个主要特征:振荡器周期的逐渐空间梯度和个体细胞对该平均梯度的随机偏差。SA 起搏器有三个值得关注的议题。第一,既然个体细胞都有不同的固有频率,什么决定 SA 结整体的频率？第二,什么决定放电序列的细节,具体地,周期内最早放电的细胞的位置和结内细胞随后的放电顺序？人们可能预期群体的领先者是具有最高固有频率的细胞,但我们会看到,情况并非如此。第三,在什么条件下 SA 结失去其启动心跳的能力（称为窦房结功能障碍）？是否可能有其他区域的（异常）振荡细胞启动动作电位？而且,由于窦房结功能障碍是潜在致命状态,了解如何治疗具有临床意义。为处理这些问题,假设 SA 结由自振荡细胞组成,在网络中耦合,第 \(i\) 个细胞的动作电位可由状态变量向量 \(u_i\) 描述,在无耦合时,动力学为
（式 12.119）。这里项 \(F(u)\) 表示对每个细胞都适用的典型动力学, \(\epsilon G_i(u)\) 表示第 \(i\) 个细胞动力学对平均的偏离。参数 \(\epsilon\) 假定为小正数,表示细胞间的变异小。为指定 \(F\),可使用 YNI 模型或 FitzHugh–Nagumo 方程（如 12.2 节）,调整以允许自主振荡。接下来假设细胞是等电位的,并通过电阻性间隙连接离散连接,胞外介质是等电位的。那么,当细胞耦合时,我们得到方程组
（式 12.120）。这里 \(D\) 是对角矩阵,元素为 0 或 1,指示哪些状态变量参与耦合。在神经肌肉介质中,只有胞内和胞外电位参与耦合。然而,因为我们假设胞外电位空间均匀, \(D\) 只有一个非零元素,即对应胞内电位的那个。此外,因为我们假设胞外电位空间均匀,两个细胞之间胞内电位之差等于它们的跨膜电位之差。系数 \(d_{ij}\) 是细胞网络的耦合系数,其中 \(d_{ij}\) 等于（正）耦合强度（与电阻成反比）在细胞 \(i\) 和 \(j\) 之间。当然,若细胞 \(i\) 和 \(j\) 未直接耦合, \(d_{ij} = 0\),且耦合对称, \(d_{ij} = d_{ji}\)。不失一般性, \(d_{ii} = 0\)。耦合矩阵的一个简单例子来自考虑由最近邻耦合的一维细胞链,其中 \(d_{i,i+1} = d_{i,i-1} = d\),是细胞之间的耦合强度,所有其他耦合系数为零。问题 (12.120) 的一般形式允许我们考虑各种耦合网络,包括各向异性耦合的矩形网格和六角网格。参数 \(\epsilon\) 缩放耦合项以指示耦合很弱,即通过间隙连接的电流相对于跨膜电流很小。弱耦合的证据是: SA 结中的波速非常慢,约 2-5 cm/s,相比之下心肌组织为 50 cm/s, Purkinje 纤维为 100 cm/s。（参见 Exercise 18 关于弱耦合为何可能有优势的可能解释。）假设 \(\frac{du}{dt} = F(u)\) 的稳定周期解为 \(U(t)\)。那么,因为 \(\epsilon\) 假定为小,可用多尺度方法（见 12.7 节）找到 \(u_i(t) = U(\omega(\epsilon) t + \delta \theta_i(t)) + O(\epsilon)\) ,其中 \(\omega(\epsilon) = 1 + \epsilon_1 + O(\epsilon^2)\) （式 12.121）。周期耦合函数 \(h\) 和数 \(\xi_i\) 在 12.7 节规定,标量 1 尚待确定。注意,每个振荡器有频率 \(\omega(\epsilon)\),相位与基础振荡相比缓慢变化,仅表示对典型振荡的偏差。虽然此时有许多有趣问题可处理,这里最感兴趣的是确定相位锁定振荡器集合中的放电顺序。所谓放电顺序,是指个体细胞放电的顺序。若细胞放电顺序空间有序,则细胞放电呈扩散波形式,虽然不是传播波,而是相位波。（它不是传播的,因为即使耦合设为零,它在某些时间内仍会持续。耦合的作用只是协调,而不是启动类波行为。）为确定近似放电顺序,我们假设细胞锁相且稳态相位差不太大。这对正常 SA 结细胞是成立的,因为所有 SA 结细胞在大约一秒的振荡周期内在几毫秒内放电。若稳态相位差足够小,我们可用局部线性化 \(h'(0)(\delta \theta_j - \delta \theta_i)\) 代替 (12.121) 中的 \(h(\delta \theta_j - \delta \theta_i) - h(0)\)。那么, (12.121) 的稳态由线性方程组
（式 12.122）的解确定。我们用矩阵记号重写 (12.122),定义矩阵 \(A\) 元素 \(a_{ij} = d_{ij}\)（\(i \neq j\)）、
,则 (12.122) 变为
（式 12.123）,其中 \(\vec{\theta}\) 是元素 \(\delta \theta_i\) 的向量, \(\vec{1}\) 是全 1 向量, \(\vec{\xi}\) 元素为数 \(\xi_i\)。关于矩阵 \(A\) 有几个重要观察。 \(A\) 对称且有非平凡零空间,因为
。为保持一致,必须选 1 使 (12.123) 所有行之和为零,故
（式 12.124）。因此, SA 结的总体频率由个体振荡器频率的均值决定。这是一个纯民主过程,一个细胞等于一票,与耦合强度无关。接下来,因为 \(d_{ij}\)（因而 \(A\) 的非对角元素）所有非零元素为正,且 \(A\) 有零行和, \(A\) 的所有非零特征值有负实部。此外,因为 \(A\) 是实、对称、非正定,它有 \(N\) 个相互正交的实特征向量 \(\{y_k\}\),对应实特征值 \(\lambda_k\)。所有特征值 \(\lambda_k\) 非正或为零。若耦合系数 \(d_{ij}\) 的矩阵不可约,则常数特征向量 \(y_1\) 是 \(A\) 的唯一零向量,对 \(k > 1\) 有 \(\lambda_k < 0\)（见第 9 章 Exercise 9）。耦合系数矩阵不可约若所有细胞由某些电路径连接,因此没有电孤立的细胞团。假设特征向量按特征值振幅递增排序。 (12.123) 的解用 \(A\) 的特征向量和特征值表示为
（式 12.125）。标量 1 在该表达式中消失,因为特征向量 \(y_1\) 是常向量,且 \(\langle y_k, y_1 \rangle = 0\) 对所有 \(k \neq 1\)。放电顺序现在由 \(\vec{\theta}\) 确定。即,若 \(\delta \theta_k\) 是 \(\vec{\theta}\) 的最大元素,则第 \(k\) 个细胞的相位最先进,因此最先放电,以此类推,按降序排列。仍需获得固有频率 \(\vec{\xi}\) 和放电顺序 \(\vec{\theta}\) 之间的关系的一些理解。从 (12.125) 看,放电顺序从固有频率 \(\vec{\xi}\) 确定的一般原理很明显。放电顺序是特征向量 \(\{y_k\}\) 的叠加,振幅为 \(\lambda_k^{-1} \langle \vec{\xi}, y_k \rangle\)。因此,对放电顺序影响最大的 \(\vec{\xi}\) 特征向量分量是那些 \(\lambda_k^{-1} \langle \vec{\xi}, y_k \rangle\) 振幅最大的分量。表达式 (12.125) 是一个滤波器,抑制或滤除 \(\vec{\xi}\) 的某些分量。综上,具有相对其耦合邻居高固有频率的单一细胞不一定能领导放电顺序。 (12.125) 关于放电顺序的方程并未给出很多几何洞察。而且,通常用特征函数展开解矩阵问题 (12.123) 不是好主意,因为直接数值方法更快更容易。为说明 (12.125) 如何工作,我们考虑一个由最近邻耦合的二维细胞网格的示例。细胞的固有频率随机分布,最快细胞集中在网格中心附近。固有频率分布见图 12.28A,较暗位置表示较慢的固有频率。该细胞集合的放电顺序见图 12.28B,其中相位先进（或最大）的细胞最早放电。放电顺序的启动发生在一组快但不一定最快的振荡器位置。注意相位被平滑,呈现从最大相位位置到最小相位位置的波动样运动,尽管这些是相位波而非传播波。在该图中,相位变量的尺度是任意的。起搏器的临界大小: SA 结是自振荡细胞的小团,周围是大量兴奋性（但非振荡性）细胞,其功能是启动心脏动作电位。 SA 结细胞无收缩功能,因此无收缩机器。因此,从收缩效率角度, SA 结细胞对收缩有害,浪费了重要心壁空间。另一方面, SA 结不能太小,因为大概它不能产生成功驱动心脏其余部分所需的电流。此外,周围静息细胞可能从振荡细胞抽走足够电流以终止起搏活动。这种抽取称为电紧张负荷（electrotonic load）。显然,拥有 SA 结临界大小的某种度量是重要的。异位灶（ectopic focus）是 SA 结或 AV 结以外的细胞集合,正常情况下不振荡,但由于某种原因（如胞外 K⁺ 增加）变为自振荡并设法驱动周围组织进入快速搏动。在某些情况下,特别是有先前心脏病发作造成的疤痕组织的人中,异位灶的出现可能危及生命。为理解一团振荡细胞在非振荡介质中的行为,我们用 FitzHugh–Nagumo 动力学的简单模型
（式 12.126）,
（式 12.127）,其中 \(v\) 表示膜电位, \(w\) 是兴奋性介质的恢复变量。函数 \(f(v)\) 是典型的"cubic"形状（参见第 5 章）。函数 \(\alpha(r)\) 选取以指定固有的细胞行为作为径向变量 \(r\) 的函数。数 \(\sigma\) 是尺度因子,衡量振荡区域的大小。取 \(\epsilon\) 为小正数,并要求 \(\gamma > 0\), \(f'(v) \gamma < 1\) 对所有 \(v\)。该 \(\gamma\) 的要求保证 (12.126)-(12.127) 的稳态解唯一。若域有界,典型边界条件是 Neumann（无通量）条件。注意,空间已标度为单位空间常数。我们假设 SA 结以及整个空间域具有径向对称。当无空间耦合时,有两种可能的行为,以图 5.15 和 5.16 的相图为例。在这些例子中,系统有唯一稳态解,该解全局稳定（图 5.15）或有不稳定稳态解被稳定周期轨道包围（图 5.16）,取决于两条零线交点的位置。从稳定到不稳定稳态的转变通过亚临界 Hopf 分岔。Hopf 分岔可直接从标准线性分析找到。假设 \(v^*\) 是 \(v\) 的平衡值（\(v^*\) 是 \(\alpha\) 的函数）。则 (12.126)-(12.127) 的特征方程（无扩散）为
（式 12.128）,其中 \(\lambda\) 是线性化系统的特征值。当 \(f'(v^*) = \epsilon \gamma\)（式 12.129）时存在 Hopf 分岔（即 \(\lambda\) 是纯虚数）,前提是 \(\epsilon \gamma^2 < 1\)。若 \(f'(v^*) > \epsilon \gamma\),稳态解是不稳定螺旋点;若 \(f'(v^*) < \epsilon \gamma\),稳态解是线性稳定的。若 \(\epsilon\) 小,曲线 \(f(v)\) 的中间（递增）支大部分不稳定, Hopf 分岔发生在极小和极大点附近。因此存在 \(\alpha\) 的一个值范围,我们记为 \(\alpha_* < \alpha < \alpha^*\),其中稳态解不稳定。我们希望建模的物理情形是:一小群细胞（像 SA 结或异位灶）固有的振荡,而所有其他周围细胞是兴奋性的,但不振荡。为建模,假设 \(\alpha(r)\) 使稳态解在小 \(r\) 时不稳定,大 \(r\) 时稳定且兴奋性,即 \(\lim_{r \to \infty} \alpha(r) = a < \alpha_*\) , \(\lim_{r \to \infty} f'(v^*(r)) < \epsilon \gamma\) 。例如,我们可以用钟形曲线
（式 12.130）,
（式 12.131）,其中 \(a < \alpha_* < b < \alpha^*\)。尺度因子 \(R\) 的选取使 \(\alpha(1) = \alpha^*\),所以 \(r < 1\) 的细胞是自振荡的,单位半径外的细胞是非振荡的。指定 \(\alpha(r)\) 的另一种方式是简单地取分段常数函数
（式 12.132）,其中 \(a < \alpha_* < b < \alpha^*\)。规定 (12.132) 特别在与分段线性函数
（式 12.133）结合使用时有用,因为此时所有后续计算可显式完成（参见 Exercise 17、18）。我们希望理解影响最大的两个参数,即 \(a\)（\(\alpha(r)\) 当 \(r \to \infty\) 时的渐近值）和 \(\sigma\)（确定振荡区域的大小）。注意,当 \(a\) 减小时,细胞兴奋性降低,前缘波速降低。我们预计行为对 \(b\) 变化相对不敏感,虽然这也应验证。对于非均匀的 \(\alpha(r)\),未耦合介质具有不稳定稳态区域和稳定稳态区域。在扩散耦合下,稳态解被平滑并满足椭圆方程 \(\nabla^2 v + F(v, r) = 0\)（式 12.134）, \(F(v, r) = f(v) - w\)（式 12.135）,
（式 12.136）。对每个 \(r\),因为 \(f'(v) \gamma < 1\), \(F(v, r)\) 是 \(v\) 的单调递减函数,有唯一零点,记为 \(v = v^*(r)\), \(F(v^*(r), r) = 0\)。因此 (12.136) 有唯一稳定解,记为 \(v_0(r)\)、 \(w_0(r)\)。事实上,该唯一解可作为非线性抛物方程
（式 12.137）的唯一稳态解,容易数值上找到。该稳态解见图 12.29。这里显示 (12.126)-(12.127) 的三个不同稳态解:未耦合解（未耦合介质的稳态,即无扩散耦合）、一维对称介质的解,以及球对称三维介质的解。具有球对称的三维解并不比一维解难找很多,因为变量替换 \(y = Y / r\) 将 (12.137) 在三个空间维度下变为
（式 12.138）的一维问题。该偏微分方程的解在原点规则若要求 \(Y = 0\) 在 \(r = 0\)。扩散（即电紧张耦合）显然平滑振荡区域的稳态解。集体振荡的议题由扩散平滑的稳态作为偏微分方程组 (12.126)-(12.127) 解的稳定性决定。为研究稳态的稳定性,我们寻找 (12.126)-(12.127) 形式 \(v(r) = v_0(r) + V(r) e^{\lambda t}\), \(w = w_0(r) + W(r) e^{\lambda t}\) 的解并线性化,得 \(\lambda V = \nabla^2 V + f'(v_0(r)) V - W\)（式 12.139）, \(\lambda W = \epsilon (V - \gamma W)\)（式 12.140）。因为该线性化系统的特殊形式,它可化简为单一方程, \(\nabla^2 V + f'(v_0(r)) V = \mu V\)（式 12.141）,其中
。方程 (12.141) 有特别好的形式,是一个 Schrödinger 方程。在量子物理中,函数 \(-f'(v_0(r))\) 是势能函数, \(\mu\) 的特征值是束缚态的能级。在本文语境中,我们关心通过
确定 \(\lambda\) 实部的符号。注意,这里 \(\mu\) 和 \(\lambda\) 之间的关系与个体细胞的特征方程 (12.128) 形式完全相同。这导致 Schrödinger 方程 (12.141) 的一个好的解释。因为是自伴方程, (12.141) 的特征值 \(\mu\) 是实数。因此,只要 \(\mu = \epsilon \gamma\) 就存在介质的 Hopf 分岔。整个耦合细胞集合在最大特征值满足 \(\mu < \epsilon \gamma\) 时稳定,在最大特征值有 \(\mu > \epsilon \gamma\) 时不稳定。图 12.30 显示了图 12.29 三个稳态轮廓的势函数 \(f'(v(r))\)。 (12.141) 的最大特征值代表 \(f'(v_0(r))\) 对稳态稳定性影响的空间平均。当该值大于 \(\epsilon \gamma\)（未耦合系统发生 Hopf 分岔的 \(f(v)\) 临界斜率）时,整个介质失去稳定性,发生 Hopf 分岔,产生振荡解。条件 \(\mu > \epsilon \gamma\) 因此是确定振荡细胞区域是否为振荡源的条件。若 \(\mu < \epsilon \gamma\),振荡细胞被介质的其余部分保持静默。关于特征值 \(\mu\) 的大小有些直接观察。因为 \(\lim_{r \to \infty} v_0(r) = \lim_{r \to \infty} v^*(r)\) ,所以对大 \(r\) 有 \(f'(v_0(r)) < \epsilon \gamma\)。为有在 \(\pm \infty\) 处指数衰减的有界解 (12.141),必须在 \(\mu < f'(v_0(r))\) 的区域有正弦行为。因此, (12.141) 的最大特征值保证小于 \(f'(v_0(r))\) 的极大值。所以,若 \(v_0(r) < \alpha_*\)（即 \(f'(v_0(r)) < \epsilon \gamma\) 对所有 \(r\)）,无振荡细胞,稳态解稳定。而且,因为最大特征值严格小于 \(f'(v_0(r))\) 的极大值,且它随 \(v_0(r)\) 变化连续变化,所以存在 \(\alpha(r)\) 的轮廓具有非平凡振荡细胞集合,太小而不能使介质不稳定。即,有一个振荡细胞的临界质量,必要以使介质振荡。低于该临界质量,稳态稳定,振荡细胞的振荡被终止。假设 \(f'(v)\) 在某范围 \(v < v_+\) 上是 \(v\) 的单调递增函数,并假设 \(\alpha(r)\) 受限使 \(v_0(r) < v_+\) 对所有 \(r\)。再假设 \(\alpha(r)\) 是其渐近值 \(a\) 的单调递增函数,以及 \(r\) 的单调递减函数。那么稳态解 \(v_0(r)\) 是 \(a\) 和 \(\sigma\)（对每点 \(r\)）两者的递增函数。因此函数 \(f'(v_0(r))\) 是 \(a\) 和 \(\sigma\) 对所有 \(r\) 的递增函数,由此——使用特征函数的标准比较论据（Keener, 1998,或 Courant 和 Hilbert, 1953）—— \(\mu(a, \sigma)\), (12.141) 的最大特征值,是 \(a\) 和 \(\sigma\) 两者都的递增函数。结果,若 \(\alpha(r)\) 受限使 \(v_0(r) < v_+\) 对所有 \(r\),则存在 \(\sigma\) 的单调递减函数,记为 \(\sigma = \Sigma(a)\),沿此函数 (12.141) 的最大特征值 \(\mu(a, \sigma)\) 正好是 \(\epsilon \gamma\)。该总结性陈述表明:为构建 SA 结,必须有足够大的振荡组织区域,临界质量要求若组织变得更不兴奋或耦合变得更强则增加。强耦合抑制振荡,因为增加耦合增加空间常数,而 \(\sigma\) 是以空间常数单位测量的。所以空间常数增加会增加振荡区域的临界大小要求。图 12.31 显示一维域和三维域（取 \(\epsilon = 0\)）的临界 Hopf 曲线 \(\sigma = \Sigma(a)\),两者数值上找到。在已建立存在自振荡区域的临界大小（其上振荡发生,其下振荡被阻止）后,我们希望考察振荡的行为。两种振荡行为是可能的。若远场 \(r \to \infty\) 充分兴奋,则振荡区域的振荡激发在整个介质中传播的周期波,如图 12.32A 所示。另一方面,可能有振荡未能传播到整个介质,如图 12.32B 所示。在图 12.32A 中,振荡区域成功驱动传播的振荡波穿过整个介质。这里 \(a = 0.2\), \(\sigma = 3.0\)。在图 12.32B 中,振荡区域不能驱动周期波到非振荡区域,因为无穷远处的介质不支持前缘传播。整个介质是否被中心振荡器牵入同步由振荡器周期与远介质色散曲线之间的关系决定。粗略地说,若中心振荡器周期相比远介质的绝对不应期（色散曲线的膝部）足够大,则波可在 1 对 1 牵入下传播到远场。另一方面,若振荡频率低于色散曲线的膝部,我们预期传播的部分或完全阻滞。传播阻滞发生当远场的兴奋性,参数化为 \(a\),降低时。我们可总结介质振荡如何依赖于耦合强度。对于具有固定渐近兴奋性的介质,若振荡区域的大小足够大,则有振荡行为。然而,该临界质量是耦合强度的递增函数。当耦合足够大时,任何有限的振荡细胞团（在无限非振荡细胞域中）的振荡被终止。若耦合减小,振荡的临界质量减小。因此,任何振荡细胞团若耦合弱到足够都振荡。但若耦合太弱,离散耦合的效应可能变得重要,振荡细胞团可能失去牵入整个介质的能力。推论,若介质足够兴奋,则存在一个由上界和下界界的耦合强度范围,在该范围内,一团振荡细胞牵入介质。若耦合太大,振荡被抑制;若耦合太弱,振荡局域化,不能驱动介质远离振荡源的振荡。另一方面,若远区域不充分兴奋,则对所有耦合强度,这两个机制之一抑制牵入。
12.4 心律失常（Cardiac Arrhythmias）
心律失常是正常心脏电周期的中断。它们通常有两类:一类是时间性中断,发生在细胞序列错乱时——自主放电或拒绝响应其他细胞的刺激,如 AV 结阻滞或束支阻滞。自主放电的细胞集合称为异位灶。一般来说,这些心律失常对心肌泵血能力影响不大,所以若它们不引发其他类型的心律失常,通常不危及生命。第二类是折返性（reentrant）心律失常,只能因为心脏组织的空间分布而发生。若发生在心室,折返性心律失常是严重的并危及生命,因为心脏泵血能力大大降低。心房上的折返性心律失常危险性较小,因为心房肌肉的泵血活动对正常功能（最低体力活动）不是必需的,虽然长期存在的心房折返性心律失常已知会增加中风的几率。
12.4.1 细胞性心律失常（Cellular Arrhythmias）
所谓细胞性心律失常是指对刺激方案的动作电位响应不是 1 对 1 的。这些心律失常在模型中相对容易观察。只需对所选细胞活动模型施加周期刺激,改变周期,观察发生什么。当然,若能获得比数值模拟提供的更深入理解心律失常原因的认识,会更好。为此,动力系统理论和离散映射的思想已被广泛使用。这里给出两个例子: APD 交替和 AV 结的 Wenckebach 模式。 APD 交替: Yehia 等（1999）全面讨论了规则起搏下分离的心肌细胞所能展现的节律类型。一个从兔心室肌分离的细胞被周期性刺激,记录产生的动作电位持续时间（APD）序列。发现对足够大的基本周期长度（BCL）,初始瞬态消失后,每个刺激诱发相同的 APD。这种模式称为 1:1 节律——一个刺激一个响应。对适当小的 BCL, APD 在完全动作电位与基本零 APD 的亚阈值响应之间交替。这种模式称为 2:1 节律,因为每两个刺激诱发一个超阈值响应。2:1 节律相对容易理解。对大 BCL,细胞在下次刺激前有足够时间从前一次动作电位恢复;但对短 BCL,没有足够时间恢复,在未恢复阶段传递的刺激引起亚阈值响应。在 BCL 这两个极端之间发生更有趣的行为。对大刺激幅度,当 BCL 减小时, 1:1 节律被有交替 APD 的超阈值响应的节律取代。这种 2:2 节律称为 APD 交替。（2:2 指 2 个刺激有 2 个超阈值响应,但响应不同。）APD 交替的模型可追溯到 Nolasco 和 Dahlen（1968）。基本假设是 APD 是先前恢复期或舒张间期（DI）的函数。若假设细胞要么兴奋要么恢复,则 BCL = APD + DI,其中 \(APD_{n+1} = G(DI) = G(BCL - APD_n)\)（式 12.142）。在亚阈值响应情况下,其中 DI 小于重新建立兴奋性所需的某个最小值,假设亚阈值刺激对细胞无影响,但有一个额外 BCL 让细胞恢复。因此,若有 \(N - 1\) 个不成功刺激, \(DI = N \cdot BCL - APD\),所以 \(APD_{n+1} = G(DI) = G(N \cdot BCL - APD_n)\)（式 12.143）。 \(G\) 的典型选择是指数形式
, \(DI > DI_{min}\)（式 12.144）,其中 \(APD_{max}\)、 \(A\)、 \(\mu\) 和 \(DI_{min}\) 通过数据拟合。该映射的图（图 12.33）显示典型参数值, \(g_k(APD) = G(k \cdot BCL - APD)\)。因为这是一维映射,其动态行为相当容易研究。首先注意 \(G\) 的参数必须始终大于 \(DI_{min}\)。因此, \(g_k\) 仅在 \(APD > k \cdot BCL - DI_{min}\) 时有定义。具体地,映射 \(g_1\) 仅在区间 \((0, BCL - DI_{min})\) 上有定义,在图 12.33 中是区间 \((0, 580)\)。类似地,映射 \(g_2\) 仅在区间 \((BCL - DI_{min}, 2 BCL - DI_{min})\) 上有定义。这些映射的不动点位于 1 对 1 线与函数 \(g_k(APD)\) 的交点处。不动点的稳定性由 \(g_k(APD)\) 在不动点处的斜率决定, \(|g'_k(APD^*)| < 1\) 时稳定,否则不稳定。不动点的不稳定性导致周期 2 分岔,对应交替。增加 BCL 将曲线右移,所以显然对足够大的 BCL, \(g_1\) 映射有唯一不动点,对应 1:1 节律。然而,当 BCL 减小时, \(g_1\) 在不动点处的斜率变得更负,若斜率变得小于 -1,导致周期 2 分岔。对图 12.33 中所用参数值,还存在一个双稳区,其中稳定交替与稳定 2:1 节律共存。稳定 2:1 节律是 \(g_2\) 映射的稳态,即 \(g_2\) 图像与 1 对 1 线的交点。这种双稳性已在实验上观察到（Hall 等, 1999; Yehia 等, 1999）。在单细胞中当 APD 曲线斜率超过 1 时发生交替的观察,使许多研究者推测陡峭的 APD 恢复曲线也负责心肌组织中的多种心律失常,不仅是单细胞。这现在称为 APD 恢复假说,有广泛文献描述它,以及建议展平 APD 恢复曲线（例如用药物）可能预防某些类型的心律失常。然而,该假说仍高度推测。参见 Courtemanche 等（1993）、 Cytrynbaum 和 Keener（2002）、 Qu 等（2000）、 Garfinkel 等（2000）、 Watanabe 等（2001）。离散映射已成功用于研究各种细胞性心律失常,参见 Otani 和 Gilmour（1997）、 Hall 等（1999）、 Glass 等（1987）以及 Watanabe 等（1995）。
12.4.2 房室结—Wenckebach 节律（Atrioventricular Node—Wenckebach Rhythms）
在正常心脏中,动作电位到达心室的唯一路径是通过 AV 结。如上所述,通过 AV 结的传播比其他心肌细胞慢得多。这种减慢传导主要由 Na⁺ 通道密度降低（导致上升速度降低）以及间隙连接耦合密度显著降低（Pollack, 1976）所致。 Na⁺ 通道密度降低也使传导失败的可能性增加。 AV 结的传播失败导致 ECG 上 QRS 复合波脱落,或更通俗地说,心跳脱落。偶尔一次脱落心跳并不特别危险,但当然能注意到。在舒张期（心跳周期中心室松弛期）,心室充盈血液。在异常长的舒张期后,心脏变得扩大,当下次收缩（收缩期）发生时, Starling 定律（即收缩在心脏初始更膨胀时更强,参见第 11 章）起作用,收缩明显更有力,给受试者胸中一个实在的撞击。 AV 结传导异常分为三类。它们都可通过 ECG 上 P 波和 QRS 复合波之间的时间间隔,即 P-R 间隔容易看出。 I 型 AV 结阻滞表现为 P-R 间隔随 SA 起搏速率增加而增加。 III 型 AV 结阻滞对应无 AV 结传导,完全无 QRS 复合波。 II 型 AV 结阻滞在现象学上最有趣。在最简单类型中,每两个 P 波有一个 QRS 复合波, 2:1 模式。更复杂的模式如下:在 ECG 上（图 12.34）, P 波保持周期,但 P-R 间隔观察到逐渐增加,直到一个 QRS 复合波被跳过。在跳过的搏动后,下次 P-R 间隔相当短,但随后 P-R 延长再次开始,导致另一次跳过的搏动,如此循环。 \(n\) 个 P 波对应 \(n - 1\) 个 QRS 复合波的模式称为 \(n\) 对 \((n - 1)\) Wenckebach 模式,以德国心脏病学家 Wenckebach（1904）命名。 AV 结信号处理的一个简单数学描述如下:我们把 AV 结视为一个细胞集合,当它们被兴奋时放电,这发生在它们的电位达到阈值 \(\theta(t)\) 时。放电后,细胞变为不应期,但随后逐渐恢复。实际上,放电时,阈值剧烈增加,但随后随恢复进行指数衰减回其稳态值。该模型忽略了 AV 结是自振荡的、以 30-40 次/分的低频率在无刺激时放电的事实。 AV 结的自振荡性质仅在 SA 结失效或 SA 结起搏速率非常低时变得明显。因此,这里讨论的模型对高刺激速率（适用于 AV 结阻滞）有效,对低刺激速率无效。 AV 结的输入来自通过心房从 SA 结传播的动作电位。 AV 结经历一个周期时变电位,记为 \(\varphi(t)\)。若输入信号达到阈值,则放电。因此,在第 \(n\) 个放电时间,记为 \(t_n\), \(\varphi(t_n) = \theta(t_n)\)（式 12.145）。放电后,阈值遵循 \(\theta(t) = \theta_0 + [\theta(t_n^+) - \theta_0] e^{-\gamma (t - t_n)}\) , \(t > t_n\)（式 12.146）演变。注意 \(\theta \to \theta_0\) 当 \(t \to \infty\),故 \(\theta_0\) 表示阈值的基础值。此外, \(\theta = \theta(t_n^+)\) 在 \(t = t_n\) 时,因此 \(\theta(t_n^+) - \theta(t_n^-)\) 表示由动作电位放电引起的阈值跳跃。为完成模型,我们必须规定 \(\theta(t_n^+)\)。 \(\theta(t_n^+)\) 的重要特征是它必须具有某种记忆,即以某种方式依赖于 \(\theta(t_n^-)\)。因此,我们取 \(\theta(t_n^+) = \theta(t_n^-) + \Delta \theta\)（式 12.147）。这里用的简单选择是取 \(\Delta \theta\) 为常数。然而,考虑 FitzHugh–Nagumo 模型中的阈值表明（在一个更一般的模型中） \(\Delta \theta\) 也可能是 \(\theta(t_n^-)\) 的递减函数,即 \(\Delta \theta = \Delta \theta(\theta(t_n^-)) = \Delta \theta(\varphi(t_n))\) ,因为 \(\varphi(t_n) = \theta(t_n^-)\)。现在我们可找到下次放电时间作为超越方程
（式 12.148）的最小解。方程 (12.148) 可重排为形式 \(F(t_{n+1}) = F(t_n) + \Delta \theta e^{\gamma t_n} \equiv G(t_n)\) （式 12.149）的方程,其中 \(F(t) = (\varphi(t) - \theta_0) e^{\gamma t}\)（式 12.150）。图 12.35 显示了典型函数 \(F(t)\) 和 \(G(t)\) 的图。这里取 \(\varphi(t) - \theta_0 = \sin^4(\pi t)\)。该图中的虚线跟踪映射的几个迭代。关键观察是,由 (12.149) 定义的映射 \(t_n \mapsto t_{n+1}\) 是圆映射（circle map）的提升。在继续这个例子之前,我们简要介绍圆映射理论。圆映射:圆映射是圆到自身的映射, \(f: S^1 \to S^1\),但通常更易用其提升 \(F: R \to R\) 描述,其中 \(F\) 是单调递增函数,且 \(F(x + 1) = F(x) + 1\)。两个函数 \(f\) 和 \(F\) 通过 \(f(x) \equiv F(x \mod 1) \mod 1\)（式 12.151）相关。（为方便起见,我们将圆的周长归一化为 1,而不是 \(2 \pi\)。）圆映射的主要挑战是确定何时行为是周期的,以及理解可能的非周期行为。最简单的周期行为是周期 1 解,即点 \(x_0\) 满足 \(F(x_0) = x_0 + 1\)。该轨道在每次迭代中也称转数 1,因为它在每次迭代中绕圆一次。这也称为输入与输出之间的 1:1 相位锁定。更复杂的周期轨道将是点 \(x_0\) 及其迭代 \(x_j\),满足 \(x_n = x_0 + m\)。换言之,迭代在 \(n\) 次迭代中绕圆 \(m\) 次。转数是 \(m/n\),存在 \(m:n\) 相位锁定,即每 \(n\) 个输入周期有 \(m\) 个输出周期。理解的关键事实是,圆映射的渐近行为由其转数 \(\rho\) 刻画,
（式 12.152）。 \(F^n(x)\) 是点 \(x\) 的第 \(n\) 次迭代, \(F^n(x) = F(F^{n-1}(x))\)（式 12.153）,其中 \(F^0(x) = x\), \(F^1(x) = F(x)\)。若 \(F\) 是连续函数,转数具有以下性质:（1）\(\rho\) 存在且与 \(x\) 无关;（2）\(\rho\) 有理当且仅当存在周期点;（3）若 \(\rho\) 无理,则映射 \(F\) 等价于以量 \(\rho\) 的刚性旋转;（4）若存在连续族映射 \(F_\lambda\),则 \(\rho(\lambda)\) 是 \(\lambda\) 的连续函数。此外,若 \(F_\lambda\) 是 \(\lambda\) 的单调递增函数,则 \(\rho\) 是 \(\lambda\) 的非递减函数;（5）一般地,若 \(\rho(\lambda)\) 在某 \(\lambda_0\) 值处有理,则 \(\rho\) 在包含 \(\lambda_0\) 的开区间上为常数。这在实践中的意义是,因为 \(\rho\) 存在,与 \(x\) 无关,所有轨道有相同的渐近行为,以相同速率绕圆,与初始位置无关。若 \(\rho\) 有理,渐近行为是周期的;若 \(\rho\) 无理,运动等价于刚性旋转。这种情况下,行为是非周期的,但不复杂,或"混沌"。对连续圆映射,没有其他类型的行为。 \(\rho\) 的最后两个特征使轨道行为如此不寻常,即一个连续、单调非递减（若 \(F_\lambda\) 是 \(\lambda\) 的递增函数）但在所有有理水平处局部常数的函数。这样的函数称为魔鬼阶梯（Devil's staircase）。注意,若 \(\rho\) 在参数空间的一个开区间上有理,则相位锁定是鲁棒的。这种鲁棒性的原因是:具有 \(\rho = p/q\) 的周期点对应方程 \(F^q(x) - x = p\) 的一个根,方程的根一般但非总是鲁棒或横向的（即 \(F^q(x) - x\) 在根处的导数非零）。若根是横向的,则对方程的任意小扰动不破坏该根,且它对参数值范围持续存在。然而,周期点的存在并不保证它是鲁棒的。例如,简单平移 \(F(x) = x + \lambda\) 在 \(\lambda\) 有理时具有周期点,但这些周期点永远不是孤立的或鲁棒的。Coddington 和 Levinson（1984, 第 17 章）可找到对连续圆映射的详细阐述和上述陈述的证明。现在我们尝试将圆映射的该理论应用于 (12.149)。注意,这确实是圆映射的提升,因为若 \(t_n\) 和 \(t_{n+1}\) 满足 (12.149),则 \(t_n + T\) 和 \(t_{n+1} + T\) 也满足。为找到一个圆映射,我们令 \(k_n\) 为小于 \(t_n / T\) 的最大整数,定义 \(\psi_n = (t_n - k_n T) / T\)。在这些变量中,映射 (12.149) 可写为
（式 12.154）,其中 \(f(\psi) = (\Phi(\psi) - \theta_0) e^{\gamma T \psi}\) , \(\Phi(\psi) = \varphi(T \psi)\)（式 12.155）,且 \(\Delta k_n = k_{n+1} - k_n\)。我们可对映射 \(\psi_n \mapsto \psi_{n+1}\) 作些观察。首先也是最令人不安的是,该映射不连续。事实上,显然有单位区间上的某些 \(t\) 值永远不能是放电时间。要允许 \(t\) 作为放电时间,它必须是 \(F(t)\) 首次达到水平 \(G(t_n)\) 的点,即首次达到阈值的时间。在这样的点, \(F'(t) \geq 0\)。因为有 \(F'(t) < 0\) 的区域,因此永远不能是放电时间,这是单位区间到自身内的但非到上的映射。然而,映射 \(t_n \mapsto t_{n+1}\) 是保序的,因为 \(G(t)\) 在 \(F(t)\) 递增时也递增。由于整个单位区间未被映射覆盖,只需考察映射在其值域上的部分。映射 \(\psi_n \mapsto \psi_{n+1}\) 的例子见图 12.36-12.39。这里我们只把映射画在单位区间的吸引值域上。这些显示了重要和典型的特征,即映射由一条或两条连续单调递增分支组成。第一条,值在 1 对 1 曲线之上,对应响应于后续输入的放电（\(k_{n+1} = k_n + 1\)）,第二条,值在 1 对 1 曲线之下,对应跳过一跳后的放电（\(k_{n+1} = k_n + 2\)）。跳过一跳发生因为当刺激脉冲到达时,它是亚阈值的,因此不诱发响应。图 12.36-12.39 的序列按 \(\gamma T\) 递减顺序排列。注意,当 \(\gamma\) 减小时,从抑制中恢复的速率减小。对 \(\gamma T\) 足够大,存在唯一不动点,对应 1:1 响应输入信号。这有直观意义,因为当 \(\gamma\) 大时,从抑制中恢复快,因此 AV 结能以 SA 结的频率被驱动。对大 \(\gamma T\),映射对参数变化相对不敏感。当 \(\gamma T\) 减小时,映射的第一条分支增加,不动点的值增加,对应稍延迟的放电。此外,因为在不动点附近映射的斜率接近 1,不动点对参数值变化敏感（图 12.37）,对应 I 型 AV 阻滞。当参数 \(\gamma T\) 进一步减小时,不动点丢失,映射的第二条分支出现（图 12.38）。迭代显示后续放电在输入周期中越来越晚,直到一跳被跳过,接着是输入周期中相当早的放电。对该参数空间区域,映射复现 Wenckebach 模式。最后,当 \(\gamma T\) 进一步减小时,第二条分支"滑过"到左边,最终与 1 对 1 线相交,产生一个不动点。该不动点对应于每个成功放电跳过一搏动的周期模式, 2:1 模式,复现 II 型 AV 阻滞。在无不动点的区域中,映射的行为可由转数描述。对形如 (12.149) 的映射,转数可类似地定义为
（式 12.156）。转数 \(\rho\) 的以下特征可验证（Keener, 1980a, 1981）:（1）\(\rho\) 存在且与初值无关;（2）\(\rho\) 是 \(\gamma T\) 的单调递减函数;（3）\(\rho\) 在 0 和 1 之间的每个有理水平上,在一个参数空间的开区间上取得。对连续圆映射,不能确定每个有理水平都在参数空间的一个开区间上取得。该结果的主要后果是,在 1:1 相位锁定和 2:1 AV 阻滞之间,对每个有理数,存在一个 \(\gamma T\) 的开区间,在该区间上取得具有该有理数的旋转。
12.4.3 折返性心律失常（Reentrant Arrhythmias）
折返性心律失常是一种自维持的动作电位传播模式,沿一个闭合路径循环,再进入和退出组织。 最简单的折返模式是传播路径一维的。这些最早由 Mines（1914）研究,他有意地从上腔静脉周围切下一环组织,设法启动只沿一个方向传播的波。具有临床相关性的一维折返节律的经典例子是动作电位在房室之间通过一个环持续循环,从心房通过 AV 结退出,通过附加通路（反之亦然）重新进入心房。由于通过 AV 结的传导相比其他传播相当慢,绕过 AV 结的附加通路通常通过 QRS 复合波的早期、宽偏转在 ECG 上显示（图 12.40）。该偏转加宽因为它描绘了通过心肌组织的传播,与通过 Purkinje 网络的正常传播相比慢。这在临床上称为 Wolff–Parkinson–White（WPW）综合征,若未发现和治疗则危及生命。然而,因为相关折返节律本质上沿一维路径传播（至少在两点）, WPW 综合征通常可治愈,心脏外科医生可用局部射频波烧灼并永久消除附加通路,恢复正常的单路径传导和正常 ECG,并防止闭环的形成。不限于一维路径的折返模式问题更多。这种类型的两种主要折返性心律失常是心动过速和颤动。这两种都可发生在心房（房性心动过速和房颤）或心室（室性心动过速和室颤）。当发生在心房时,它们不立即危及生命,因为血流中断不是灾难性的（虽然长期可导致中风）。然而,当发生在心室时,它们危及生命。室颤若不快速终止则致命。室性心动过速的症状包括头晕或昏厥,有时快速"心悸"。心动过速通常根据激活模式的假定形态学分为单形或多形。单形心动过速被识别为具有简单的周期 ECG,而多形心动过速通常是准周期的,显然是多于一个周期振荡的叠加。多形心动过速的典型例子称为尖端扭转型室速,在 ECG 上显示为振幅缓慢变化的快速振荡（图 12.41）。矢量图解读提示周期性旋转的平均心电向量。目前认为,房扑相关的时空波模式是螺旋波。因为心室是三维的,心室表面看似螺旋的模式实际上必须对应于三维折返波,即卷波（scroll wave）。室性心动过速的（数值计算的）卷波的三维视图见图 12.42。稳定的单形室性心动过速罕见,因为大多数折返性心动过速退化为颤动。这可能是因为存在多个潜在不稳定性,虽然这些不稳定性的机制尚未决定性地确定。一些可能性（包括 APD 交替不稳定性）由多位作者讨论（Courtemanche 和 Winfree, 1991; Karma, 1993, 1994; Panfilov 和 Holden, 1990; Panfilov 和 Hogeweg, 1995; Bar 和 Eiswirth, 1993; Courtemanche 等, 1993）。目前认为,稳定的单形室性心动过速只能由心脏组织中的特殊物理结构维持,例如通过其他损伤组织的小传导路径。颤动被认为对应于多个折返模式在整个心室中持续、可能无序运动的存在,导致心室收缩和舒张的不协调模式。心室颤动模式的（数值计算的）表面视图见图 12.43。已有大量文献致力于折返模式的数学研究。第一个这样的理论由 Wiener 和 Rosenblueth（1946）提出,他们用可激介质的简单自动机模型研究围绕不可激障碍的波。最近的研究聚焦于使用反应-扩散方程系统在二维和三维介质中的波行为。这些研究的一个有趣结论是,已证明折返模式不必有围绕其循环的物理障碍,但可以是螺旋核心由周围模式的动力学维持,或对于卷波,有中心细丝围绕其循环。这是一个重要的观察,因为在此之前,通常假设折返模式只能围绕某个物理或解剖障碍旋转。现在已有充分实验确认,解剖障碍对于维持折返模式不是必需的。关于折返节律最重要的数学观察可能由 Art Winfree（1987）作出,他认识到折返模式可以由其相位奇点刻画。对于任何振荡动力系统,可以如下定义相位。识别两个不同步的振荡状态变量,即其极值出现在不同时间,一个相对另一个的相位图将是一个闭环,拓扑等价于一个圆。事实上,可以将闭环连续映射到圆,并用圆的角度定义环上一点的相位,这里映射的相位。该映射可以连续扩展到整个平面,除了一个单点,即无相位点（phaseless point）或相位奇点（phase singularity）。该无相位点不唯一,因为它依赖于如何选择相位映射,但它一定存在。定义相位 \(\varphi\) 的一种自然方式是取
（式 12.157）,其中 \((x, y)\) 是相位空间中的一点, \((x^*, y^*)\) 是闭环中心位置的一点。对于空间扩展系统,可以使用相位映射识别空间中每点的相位。然而,若振荡模式是折返的,即若它由其空间连通性维持,而非自主细胞振荡的结果,则必须有相位奇点。其原因如下。振荡模式的特征是变量在每个振荡中经历一次相位的完整旋转。对于折返模式,所有相位在所有时间都在某处达到,且在空间中有一条连续的闭合路径,沿该路径变量循环通过所有相位。然而,正如所有时钟中心都有无相位点,沿该连续闭合路径循环通过所有相位的内部也必须有某个无相位点。这些无相位点对应于二维中的螺旋中心和三维中的卷波细丝。当然,无相位点不需要在空间和时间上固定,但有精确的规则控制它们的产生和消失。空间中的无相位点可通过注意到相位梯度沿闭合路径的线积分为 \(2\pi\) 的非零整数倍定位,如果路径 \(P\) 包围一个相位奇点,
（式 12.158）。无相位点现在在实验上已确立。目前有两种方法实验者在心脏组织中观察无相位点。第一种使用势 \(V(x, t)\) 及其延迟 \(V(x, t - \tau)\) 对某固定延迟 \(\tau\)（Iyer 和 Gray, 2001）。更近地,随着能同时用荧光染料测量势和胞内 Ca²⁺ 浓度的能力,实验者能够使用这两个变量创建相位映射。如何启动折返性心律失常:虽然有大量实验和理论工作理解折返性心动过速和颤动的动力学,从临床观点看,这某种程度上较不重要。临床上更重要的是理解折返性心律失常如何形成,如何预防其形成,或如何在其形成后终止它们。折返模式如何启动的问题通过考虑两个类比容易理解。"浪潮"（常因 1986 年墨西哥城世界杯首次在国际观众中获得大规模知名度而称为"墨西哥浪潮"）是世界各地足球观众的一种特殊行为,其中个体突然从座位上站起来,在空中挥手,然后坐下（Farkas 等, 2002）。从个人视角看,这种行为没什么惊人（奇怪,是的,但不惊人）。然而,集体行为以这样的方式协调,以至于在参与者疲惫或新奇感消失之前,似乎有一个波在体育场周围传播若干次。若该行为被视为类似于可激系统,可以看到静息期（坐着且心智健全）,或兴奋期（站着且狂乱挥手）。若进一步假设没有个体在没有来自兴奋邻居的刺激下进入兴奋期,则有一个可激介质的模型。当然,在美国,啦啦队员扮演无需刺激即可兴奋的自主振荡器的角色（在某些情况下,几乎无缘无故）。现在,想象啦啦队员希望启动一个波时发生什么。他们挥手欢呼,响应地,附近每个人都这样,启动一个从其源径向向外扩散的波。但这不是启动一个自维持的折返波。需要一些额外的成分,即打破传播的对称性,以便传播只在一个方向而非另一个方向进行。考虑第二个类比,假设有一个大湖被生长非常快的草包围,想要启动一个围绕湖连续循环的草火。通常,若启动一个草火,火会向两个方向传播绕过湖,当火焰在湖对面相遇时烧尽。然而,启动一个连续循环的火,必须满足两个附加条件。首先,必须打破对称性,使得火最初只向一个方向传播;其次,湖必须足够大,以至于当火绕过湖时,首先被烧的草已重新生长,准备好再次燃烧。这些类比实际上很好地描述了心脏组织中折返模式启动的问题:必须有某种初始刺激,它必须发生在使传播不对称的时间和位置,必须有某种几何性质允许波返回以重新启动自身。在没有围绕其循环的解剖障碍的区域,几何问题（实际上是拓扑问题）是如何创建相位奇点。展示该情形如何工作的一个简单数学模型如下。假设存在一个长度 \(L\) 的一维闭环传导路径,由外部起搏器刺激（图 12.44）。还假设在刺激位点附近存在一个单向阻滞区域。我们知道这样的区域可以存在,例如在纤维分支点（12.3.2 节）。假设外部起搏器以周期 \(T\) 放电。我们定义刺激的瞬时频率为 \(\Delta T_{n+1} = t_{n+1} - t_n\),其中 \(t_n\) 是刺激位点的第 \(n\) 个放电时间。现在我们对沿单向路径的传播取简单运动学描述,假设路径上的传播速度是瞬时周期的函数, \(c = c(\Delta T)\)。（通常, \(c\) 是 \(\Delta T\) 的递增函数,因为恢复时间越长,传播速度越快。）则围绕单向环的传播时间为 \(L / c(\Delta T)\)。在心脏组织中,动作电位速度约 0.5 m/s,所以绕环（可能几厘米长）的传播时间远短于外部刺激的周期。因此,绕环的波通常在下次外部刺激到达前就返回刺激位点（即,我们假设 \(L / c < T\)）。若传播时间小于细胞的绝对不应期 \(T_r\),刺激无效,细胞必须等待下次外部刺激才放电,所以 \(\Delta T_{n+1} = t_{n+1} - t_n = T\)（式 12.159）,若 \(L / c(\Delta T_n) < T_r\)。另一方面,若传播时间大于 \(T_r\) 但小于 \(T\),则刺激刺激位点的细胞并启动沿环的另一波。因此,刺激位点的瞬时周期为 \(\Delta T_{n+1} = t_{n+1} - t_n = L / c(\Delta T_n)\) （式 12.160）,前提是 \(T > L / c(\Delta T_n) > T_r\)。有了这些信息,我们可以构建一维映射 \(\Delta T_n \mapsto \Delta T_{n+1}\)（图 12.45）。显然该映射有两条分支（显示为实曲线）。感兴趣的是该映射的不动点,对应刺激的周期模式。上分支的不动点对应外部源的正常刺激模式,而下分支的不动点对应高频折返模式。该映射的关键特征是两个不动点之间存在滞后。在"正常"情况（图 12.45A）,\(L\) 小、 \(T\) 大,周期固定在外部刺激周期 \(T\)。然而,当 \(L\) 增加或 \(T\) 减小,使得 \(L > T_r c(\Delta T_n)\) 时,有"突然"跳到小周期不动点,对应折返模式启动（图 12.45B）。折返模式的有害性表现在:增加外部刺激周期回到之前的水平并不恢复低频模式——映射迭代保持固定在较低不动点,即使有两个可能的不动点。这是因为循环模式作为原始刺激位点上的高频刺激的逆行源,掩盖了它的周期活动。注意,有许多方式可以启动该折返模式。首先,可能有一个生长的患病或梗死中心区域,导致 \(L\) 逐渐增加,启动折返模式同时保持 \(T\) 固定。另一方面,患病中心区域可能存在但保持静态（\(L\) 固定）,折返模式在 \(T\) 减小后启动,例如在剧烈运动期间。因此,静态单向环像一颗"周期炸弹"（而非时间炸弹）一样,随时准备在周期足够低时爆发。虽然该简单的折返模型说明了基本问题,但它可能与大多数实际折返模式关系不大。例如,由于折返模式不需要中心解剖障碍,必须有某种方式让这些模式能在二维和三维组织中产生,而没有预先存在的中心解剖障碍或固定单向传导阻滞区域。解决该问题的最早的折返模式和颤动数学模型之一是 Moe 等（1964）提出的。他们的模型是一个有限状态自动机模型,其中个体细胞有三种可能状态,静息、兴奋和不应期,有细胞在离散时间步中通过这些状态的规则,以及兴奋状态如何从细胞到细胞传播的规则。他们模型的重要特征是从不应态到静息的恢复是空间和随机可变的。随着从不应性恢复的空间变异性增加,观察到传播的动作电位破裂成多个类似颤动的折返模式的倾向增加。有限状态自动机模型的可激介质模型有丰富历史。它们易于描述和理解,易于模拟。然而,重要的是认识到这些模型是心脏组织的类比,没有生理学基础;可能（事实上很可能）在有限状态自动机中观察到的某些现象不会发生在现实的离子模型中,反之亦然。事实上, Moe 等的模型存在显著困难,可能不具有临床相关性。该模型的困难之一是它没有使用细胞的电紧张耦合,已知模型的关键特征,即不应性的分散,大大受电紧张耦合影响。正如我们从 SA 结细胞看到的,电紧张耦合的作用是同步行为,这倾向于掩盖细胞间恢复性质差异。尽管如此,不应性分散假说,经过大幅修改,仍是心脏病学界关于颤动发作的最著名的民间解释之一。事实上,某种形式的不应性分散（但不一定是结构性的）是启动折交所必需的（Weiss 等, 2006）。该业务中的一个挑战是,设计折返性心律失常以临床上相关方式启动的实验是困难的。然而,已知可以通过正确施加点刺激有意启动折返性心律失常。该过程由 Winfree（1987）精彩描述,带有许多绚丽彩色图版,所以这里我们满足于对该过程作较短、较不绚丽的文字描述。当电流在静息心脏组织的某点注入时,刺激附近的细胞去极化（回忆图 12.23）。若刺激的幅度和持续时间足够,最接近刺激电极的细胞可能接受超阈值刺激并变为兴奋。远离刺激位点的细胞接受亚阈值刺激,所以当刺激结束时它们回到静息。在亚阈值和超阈值刺激之间的边界处,形成一个波前。一旦形成过渡波前,组织的局部条件决定波向前还是向后移动。即,若未受扰动的介质充分兴奋,初始兴奋域足够大,波前向外移动进入未兴奋区域。然而,若未受影响的介质不可兴奋但部分不应,或兴奋域太小,波前后退并崩溃。若受刺激介质最初是均匀的,这两个是对刺激的唯一可能响应。然而,若刺激电极附近介质的状态不均匀,则有第三种可能响应。例如,假设存在恢复的逐渐梯度,使得受刺激区域的一部分是兴奋的,能支持波前（具有正波速）,受刺激区域的剩余部分不能支持波前,只能支持波背（即具有负速度的前缘）。那么,刺激的结果是产生波前和波背。波前和波背的混合,一部分波面扩展,一部分收缩。若让其继续发展,圆形（二维）域演化为连锁对螺旋,球形（三维）域演化为卷波。若域足够大,这些变成自维持的折返模式。在无起搏器活动的静息组织中,需要两个刺激启动折返模式。第一个用于建立恢复的空间梯度（不应性的分散）。然后,若第二个刺激的时间和位置在适当范围内,可以启动一个向后（而非向前）传播的单个动作电位。该时间和空间窗口称为易损窗口或易损期。若组织质量足够大或存在足够长的闭合一维路径,逆行传播启动一个自维持的折返激活模式。该折返启动方法的机制已有充分的实验记录（Chen 等, 1988; Frazier 等, 1988; Frazier 等, 1989）。虽然 Winfree 情景可靠地启动折返,但它因依赖外部刺激而缺乏临床相关性。事实上,触发事件的原因仍完全是个谜。目前最流行的假说是,触发事件是称为早期后去极化（EADs）或延迟后去极化（DADs）的异位活动。空间不允许我们对这些事件作完整描述。可以说, EADs 和 DADs 被认为是由自发 Ca²⁺ 释放触发的电活动。虽然 EADs 和 DADs 被普遍视为致心律失常的,但证明这些事件与折返启动之间的真正联系是困难的。例如,患者中常见的室性异位活动水平是每分钟 2 个异位搏动,或每年约 100 万个异位搏动。然而,这些患者的突发心脏死亡发作在数月到数年内发生,不是每分钟。减少异位活动率的药物实际上已被证明增加死亡率。总之,已知必须发生什么才能启动折返性心律失常。然而,为什么或如何发生,出于所有实际目的,是未知的。抗心律失常药物:我们以抗心律失常药物的简要描述结束本节。抗心律失常药物是某些在细胞水平上对心脏动作电位有某种作用的药剂。最广泛使用的抗心律失常药物分类方案,即 Vaughan Williams 方案,根据其抗心律失常的主要细胞机制对药物进行分类。 Vaughan Williams 分类的抗心律失常药物有五个主要类别。 I 类抗心律失常药物干扰 Na⁺ 通道。 I 类药物根据其对 Na⁺ 通道的特定影响,以及其对心脏动作电位的影响,进一步分组。 Ia 类药物阻断快速 Na⁺ 通道。阻断该通道抑制 0 期去极化（从而降低最大上升速度 \(V_{max}\)）,减慢动作电位传导速度。 Ia 类药物也引起传导性降低和不应性增加。 Ia 类药物包括奎尼丁、普鲁卡因胺和丙吡胺。 Ib 类抗心律失常药物是具有快开和快关动力学的 Na⁺ 通道阻断剂,使得它们在较慢心率时几乎没有影响,在较快心率时影响更大。这些药物在部分去极化细胞中具有快速响应动作电位,降低 \(V_{max}\),降低自律性。它们要么不改变动作电位持续时间,要么可能降低动作电位持续时间。 Ib 类药物包括利多卡因、美西律、妥卡尼和苯妥英。 Ic 类抗心律失常药物显著抑制 0 期去极化（降低 \(V_{max}\)）。它们降低传导性,但对动作电位持续时间的影响最小。在 Na⁺ 通道阻断抗心律失常药物（I 类抗心律失常药物）中, Ic 类药物具有最强的 Na⁺ 通道阻断效果。 Ic 类药物包括恩卡尼、氟卡尼、莫雷西嗪和普罗帕酮。 II 类药物是 β 阻断剂。它们通过在 \(\beta_1\)-肾上腺素受体上选择性阻断儿茶酚胺的作用起作用,从而降低对心脏的交感活动。 II 类药物包括艾司洛尔、普萘洛尔和美托洛尔。 III 类药物主要阻断 K⁺ 通道,从而延长复极化。由于这些药物不影响 Na⁺ 通道,传导速度不降低。动作电位持续时间和不应期的延长,结合维持正常传导速度,被提议用于预防折返性心律失常。 III 类药物包括胺碘酮、阿齐利特、溴苄铵、氯非铵、多非利特和索他洛尔。 IV 类药物是慢 Ca²⁺ 通道阻断剂。它们降低通过 AV 结的传导。 IV 类药物包括维拉帕米和地尔硫卓。 V 类药物是具有其他（可能未知）机制的药物,包括地高辛和腺苷。抗心律失常药物的历史有趣却又悲剧。该传奇中最有趣的插曲之一是 CAST 研究（心律失常抑制试验）,该研究本应是 18 个月的某些 Ic 类抗心律失常药物研究。不幸的是,仅在 3 个月后试验被中止,当时发现接受药物的患者突然心脏死亡发生率显著高于接受安慰剂的患者。换言之,抗心律失常药物实际上是致心律失常的。d-索他洛尔（一种 III 类抗心律失常药物）也得到类似结果（Waldo 等, 1996）。现在被广泛认识到,除 II 类抗心律失常药物外,所有抗心律失常药物都有致心律失常的潜力。这说明了理解细胞水平动力学与理解时空模式启动和维持机制之间的重要区别。例如, I 类抗心律失常药物都阻断 Na⁺ 通道从而减慢去极化。可能这似乎会使快速心律失常较不可能,因为细胞兴奋性较低。然而, Na⁺ 通道阻断也增加电阻不均匀区域传导失败的机会,可能增加折返模式形成的可能性。另一个建议是 Na⁺ 通道阻断剂增加易损窗口的大小（Starmer 等, 1991, 1992）。类似地, III 类抗心律失常药物阻断 K⁺ 通道,延长动作电位。一种想法是这也会增加维持折返模式所需的组织大小。延长的动作电位在临床上被识别为长 QT（LQT）综合征。已经识别出 LQT 综合征的七种不同遗传原因,而若由非遗传因素诱发,则称为获得性 LQT 综合征。 LQT 综合征患者（无论遗传性还是获得性）现在被认为有突然心脏死亡风险。虽然 LQT 增加突然心脏死亡风险的机制完全未知,但显然上述简单的细胞基础推理关于这些药物如何影响折返性心律失常没有解释力。
12.5 除颤（Defibrillation）
几乎每个看过电视的人都知道一些关于除颤的事。他们可能看过医疗剧,其中护理人员将电极板放在意外倒下的男子胸部,大喊"闪开!",然后一股电流震动受害者的身体。神秘地,受害者复活了。自从 1947 年首次制作以来,除颤器已挽救许多生命,最近植入式除颤器的发展无疑将延长许多人的生命,这些人在之前的时代会死于他们的第一次心脏病发作。植入式除颤器已成为高风险折返性心律失常患者最常用、最成功的治疗。然而,植入式除颤器也有显著缺点。例如,当它们放电时,极其痛苦,导致高达 40% 的植入者有高水平焦虑导致抑郁。除颤器的目标很明确。由于在颤动期间,组织不同区域处于电活动的不同阶段,有些兴奋、有些不应、有些部分恢复,除颤的目的是给一个电脉冲,刺激整个心脏,使得电活动再次协调并整体返回静息,等待下次正常 SA 结刺激。换言之,目的是重置每个心脏细胞的相位,使所有细胞同相,且没有剩余的相位奇点。所以需要回答的问题是:第一,除颤如何工作;第二,是否有方法提高除颤器的效率。虽然已知除颤有效（每天在全球完成数千次）,困境是简单数学模型无法解释这如何发生,实际上似乎表明除颤冲击不能实现其目标。为理解该困境,考虑图 12.46 所示的数值计算。这里显示了对双域电缆端施加刺激的结果。左侧刺激是去极化的,右侧是超极化的。左侧,右移波几乎立即启动,右侧通过阳极断激发（第 5 章 Exercise 7）启动左移波。困境是局部刺激只能有局部效应。图 12.47 得出类似结论。这里显示一维双域电缆上的周期行波,从左向右传播。（若左和右端连接,此波将无限期绕环循环。）该图中看不到的是,在第一和第二迹线之间,在电缆端施加了一个大刺激,模拟除颤。该图可见的是,刺激对行波几乎没有影响。该刺激没有机会除颤电缆,因为刺激的效应在空间上是局部的。那么问题是,若只有刺激源附近的那些区域被刺激兴奋,除颤怎么可能工作？可能的答案是,施加刺激的介质具有电阻不均匀性,这些在均匀电缆模型中没有考虑。为看清电阻不均匀性可能具有的效果,考虑对长度 \(L\) 的电阻不均匀的一维心肌组织链施加电流的效果。我们取双域模型方程 (12.48),但现在假设电导率 \(\sigma_i = A_i / R_i\) 和 \(\sigma_e = A_e / R_e\) 是连续但非常数,以反映电阻不均匀性的存在。那么,一维电缆的单域化简由 (12.105) 给出
（式 12.161）,其中 \(I(t)\) 是施加的电流。重要观察是,若 \(\sigma_i\) 或 \(\sigma_e\) 非常数, (12.161) 中的新项作为源项作用于整个介质,即使电流 \(I(t)\) 是局部施加的。电阻不均匀性的效应已在图 12.23 中明显。类似地,在更高维度中,若 \(\sigma_i (\sigma_i + \sigma_e)^{-1}\) 空间不均匀,则当总电流 \(i_t\) 非零时,跨膜电流在域内部有源和汇。引入无量纲变量 \(\tau = t / \tau_m\), \(y = x / \lambda_m\),其中 \(\tau_m = C_m R_m\), \(\lambda_m^2 = \sigma_e^D R_m / p\),得到
（式 12.162）,其中 \(d = \sigma_e \sigma_i / (\sigma_i + \sigma_e)\), \(D^{-1}\) 是 \(d^{-1}\) 的平均值, \(\bar{\sigma}_e^{-1}\) 是 \(\sigma_e^{-1}\) 的平均值, \(J(\tau) = R_m D \bar{\sigma}_e I(\tau) / (p \lambda_m)\) 。此外,边界条件 \(V_y = -J(\tau)\) 在 \(y = 0\) 和 \(y = Y = L / \lambda_m\)。电阻不均匀性可能有多个不同空间尺度。在细胞水平上,细胞通过间隙连接连接,周围是包含毛细血管、胶原纤维、结缔组织等的胞外空间。此外,肌细胞组装成层,各层之间有广泛的层间裂隙（Caulfield 和 Borg, 1979; Robinson 等, 1983; Hooks 等, 2002）。在更大空间尺度上,细胞组织成纤维,有纤维分支和锥度,纤维方向在纵向和横向都变化。所有这些电阻不均匀性都产生虚拟电极,影响除颤冲击的结果。然而,这里我们关注电阻不均匀性在个体细胞空间尺度上的影响,所以我们假设 \(\sigma_i\) 和 \(\sigma_e\) 是 \(y\) 的周期函数,周期 \(\epsilon = l / \lambda_m\), \(l\) 是细胞长度。具体地,我们取
, \(j = i, e\)（式 12.163）,其中 \(\sigma_j(y)\) 是周期 1 的函数。通常, \(\epsilon\) 是小数,约 0.1 的量级。现在我们能使用均匀化论证找到小尺度不均匀性对大尺度行为的影响。标准多尺度计算结果（见 Exercise 19）给出
（式 12.164）,其中 \(\eta = y / \epsilon\), \(W(\eta)\) 和 \(H(\eta)\) 是周期函数, \(\frac{dW}{d\eta} = 1 - D d^{-1}\) ,
（式 12.165）。此外,平均场 \(u_0(z, t)\) 受方程
（式 12.166）控制,其中
（式 12.167）。 (12.166) 的解释很重要。在施加电流刺激期间,细胞水平上的响应通过离子电流的非线性性对组织在宏观尺度上产生效应。若电流幅度足够大（比如说 \(1/\epsilon\) 量级）,效应可以非常显著。（若离子电流 \(f(V)\) 是线性的,施加刺激将没有全局效应,因为那时 \(\bar{f}(V(z, \tau, \eta)) = f(u_0)\)。）为获得施加刺激时动力学的一些洞察,我们取间隙连接电阻的简单模型
（式 12.168）在区间 \(0 \leq \eta < 1\) 上,并从那里周期延拓。这里 \(r_c\) 是每单位长度的胞内胞浆电阻, \(r_g\) 是每个细胞的间隙连接电阻。函数 \(\delta(\eta)\) 是任何具有小支撑、面积为 1 的正函数,表示间隙连接电阻的空间分布,例如 Dirac delta 函数。在 \(\delta(\eta)\) 是 Dirac delta 函数的特殊情况下,我们计算 \(W'(\eta) = R_g (1 - \delta(\eta))\)（式 12.169）,其中
是每单位长度总电阻中集中于间隙连接的部分。这里我们用 \(r_i = 1 / \sigma_i\) 的事实。那么, \(W(\eta)\) 由
, \(0 \leq \eta < 1\)（式 12.170）给出, \(W(\eta + 1) = W(\eta)\),以及 \(H(\eta) = W(\eta)\)。函数 \(W(\eta)\) 是锯齿函数,根据 (12.164),当施加刺激时,膜电位是细胞空间尺度上的锯齿函数 \(W(\eta)\) 和组织宏观尺度上的 \(u(y, \tau)\) 两部分之和。小尺度振荡行为对较大尺度问题的影响通过平均找到,
（式 12.171）,以及
。换言之,电流刺激的效应是通过在细胞上局部平均修改离子电流。 \(W(\eta)\) 结构的细节不重要,因为它们只在平均意义上起作用。对 cubic 模型 \(f(V) = V(V - 1)(\alpha - V)\), \(F\) 可显式计算为
（式 12.172）。该函数对不同 \(\beta\) 值的图见图 12.48。在检查该模型解释除颤的能力之前,我们讨论更简单的直接激活静息组织问题。
12.5.1 直接刺激阈值（The Direct Stimulus Threshold）
直接激活（或场刺激）发生在全部或基本上全部组织在没有传播波前帮助下同时被激活。根据模型 (12.166),应该可以用足够大幅度的短暂刺激直接刺激心肌组织。一个展示直接刺激如何对双稳方程实现的数值模拟见图 12.49。在该模拟中,一维 200 个细胞阵列以每细胞 5 个网格点离散化,一个短暂大电流注入左端,从电缆右端移除。在图 12.46 中显示了对均匀电缆的刺激响应。显示的是膜电位,从时间 \(t = 0.1\) 开始,以及更晚时间以等时间步长 \(\Delta t = 0.2\)。刺激持续时间为 \(t = 0.2\),所以其效应在第一迹中显示为左侧去极化和右侧超极化。如上所述,从左侧由超阈值去极化启动一个波,从右侧由阳极断激发启动一个波。同样的刺激协议在电缆具有非均匀电阻时产生实质上不同的结果。在图 12.49 中,显示了在每第 5 个节点具有高电阻的离散化电缆的响应,时间为 \(t = 0.15\)、 \(t = 0.25\) 和 \(t = 0.35\),刺激持续时间为 0.2。第一条曲线,时间为 \(t = 0.15\),模糊因为膜电位的细节在此尺度上不能分辨。然而,快速空间振荡的整体效应是直接刺激电缆,如后续迹所示。为分析该情形,注意因为直接激活发生在没有传播益处的情况下,足以忽略扩散和边界条件,简单考察平均常微分方程 \(\frac{dV}{d\tau} = F(V, \beta)\) （式 12.173）的行为。对任何静息兴奋性系统,合理假设 \(f(V) < 0\) 对 \(0 < V < \theta\),其中 \(\theta\) 是必须超过的阈值以刺激动作电位。用恒定刺激直接刺激最初处于静息的介质,必须施加刺激直到 \(V > \theta\)。完成此的最小时间由强度-持续时间关系
（式 12.174）给出。显然,该表达式仅当 \(\beta\) 足够大使 \(F(V, \beta) > 0\) 在区间 \(0 < V < \theta\) 上时有意义。换言之,有一个最小刺激水平（阈值）,低于该水平介质不能被直接刺激。
12.5.2 除颤阈值（The Defibrillation Threshold）
虽然其阈值不能用与直接刺激相同的方式计算,除颤的机制可从简单相平面论证理解。为研究除颤,我们必须将恢复动力学包括在我们的模型方程中。因此,为说明目的,我们取 FitzHugh–Nagumo 动力学 \(I_{ion}(v, w) = -f(v) + w\)（式 12.175）, \(w_\tau = g(v, w)\)（式 12.176）,其中 \(f(v) = v(v - 1)(\alpha - v)\),参数选取使折返波持续。这可能意味着存在稳定螺旋解,或可能意味着螺旋解不稳定但某些非周期折返运动持续。无论哪种方式,我们的目标是证明存在刺激电流的阈值,超过该阈值折返波被终止。除颤机制最容易对一维环上的周期波理解,但对更高维折返模式思路类似。对一维环,旋转周期波的相平面投影是一个闭环。从奇异摄动理论,我们知道该环依附于零线 \(w = f(v)\) 的最左和最右支,并有两个快速跃迁连接这些支,这些对应波前和波背。根据该模型,刺激的效应是暂时改变 \(v\) 零线,从而改变闭环的形状。刺激结束后,失真的闭环将要么回到一个闭环,要么塌缩到相空间中一个单点并返回静点。若后者发生,介质被"除颤"。显然,若 \(\beta\) 小且周期振荡鲁棒,则轻微扰动不足以破坏它。另一方面,若 \(\beta\) 足够大,则变化显著,塌缩可能发生。有两种方式可使该塌缩发生。首先也是最容易理解的,若非零 \(\beta\) 的零线是单调曲线（如图 12.48 中 \(\beta = 1.2\)）,则开环迅速塌缩为单曲线 \(w = F(v, \beta)\) 的双覆盖,从那里它进一步塌缩到相空间中一个单点。对特定 cubic 模型,这发生在
时。 \(v\) 零线不必是单调的就能实现周期环的塌缩。事实上,当 \(\beta\) 增加,零线的负阻区变小,周期环的形状变为具有小"厚度"的环（即前后之间分离小）且前缘和后缘以几乎零速度移动。确实,若失真的前缘在足够大的 \(w\) "水平"（在奇异摄动理论意义上）,它根本不能传播并停顿,导致波的塌缩。另一种解释是说, \(\beta\) 足够大时,不应性尾部和激发前缘之间的"可激间隙"被激发,将波前（在空间中）尽可能向前推入其前方的应性区域,从而使其停顿,最终塌缩。该情形见图 12.50,其中显示了一维非均匀电缆的数值模拟结果。之前,在图 12.47 中,我们显示了以等时间步长 \(\Delta t = 0.55\) 向右传播的波。为模拟折返性心律失常,选择该波使若该电缆是闭合环,波将无限期绕环循环而不改变形状。从该前图不明显的是,在第一和第二迹线之间,施加了持续时间 \(t = 0.3\) 的刺激,因为在均匀电缆中边界刺激对介质内部影响很小。在图 12.50 中显示了对非均匀电缆完全相同的事件序列。然而,这次施加的刺激（介于第一和第二迹线之间）在细胞空间尺度上引起快速振荡的膜电位（未显示）,由于非线性,其平均效应是尽可能向前"推"动作电位。该新前缘不能向前传播,因为它已被推入其应性尾部并已停顿。事实上,传播方向反转,动作电位在前缘和后缘相互靠近时塌缩。为进一步说明该除颤机制在二维域中,使用可激介质标准二变量模型和 12.8 节推导的完整双域模型进行数值模拟（Keener 和 Panfilov, 1996）。为可激动力学选择的参数使螺旋不稳定,但表现出破裂并发展为"混沌"折返模式（Panfilov 和 Hogeweg, 1995）,从而给出心脏颤动的合理模型（参见第 6 章 Exercise 26）。在启动折返波模式一段时间后,将恒定刺激（持续时间约动作电位上升持续时间的 2.5 倍）均匀施加到矩形域的两侧。因为刺激沿介质两侧均匀施加,刺激参数 \(\beta\) 在整个介质中恒定。在图 12.51a 中显示施加刺激前的不规则折返模式。该图中,最暗区域是兴奋组织,白色表示已恢复且兴奋性组织,灰色是应性组织。刺激后（\(\beta = 0.86\)）,兴奋区域扩展为基本上包括所有已恢复组织,因为通过极化刺激消除了可激间隙。不久后（图 12.51c, \(t = 12\)）,激活塌缩,只留下已恢复或应性组织,不久后回到均匀静息。该最后图中看到的广泛模式显示应性和已恢复组织的混合,但因为它不含兴奋组织（左下角一小块正在传出域的除外）,它不能再次被兴奋,但必须返回静息。（已恢复和应性区域的相似命运见图 12.52b,其中模式几乎消失。）除颤在较小刺激 \(\beta = 0.84\) 下不成功。时间为 \(t = 12\) 时的模式见图 12.52a,与图 12.51c 类似（成功）。然而,在刺激和大部分激活塌缩后,介质左上角留下一小块兴奋区,最终演化为双螺旋模式（图 12.52b,c）,重新建立折返性心律失常。除颤的主要机制仍不确定并有争议。在该讨论中,我们集中于小尺度电阻不均匀性在除颤中的作用,并忽略了较大尺度不均匀性的影响。然而,也有大量数值工作探索大尺度虚拟电极在除颤中的作用（Efimov 等, 1998, 2000a,b; Anderson 等, 2000; Eason 和 Trayanova, 2002）。关于从相位奇点消除观点的除颤理论讨论,见 Keener 和 Cytrynbaum（2003）,以及 Keener（2004）。
12.6 附录：锯齿电势（Appendix: The Sawtooth Potential）
本附录提供计算锯齿电势解 (12.62)-(12.67) 所需的一些细节。这是个微分-差分边值问题,我们分两步求解。首先,在细胞内部,解必须满足电缆方程 (12.48) 配总电流
。该解为
（式 12.177）,以及 \(V = A \sinh \lambda x + B \cosh \lambda x\),对 \(0 < x < L\), \(A\) 和 \(B\) 尚待确定, \(\beta = \frac{r_e r_c}{r_e + r_c}\) 。方便设
使 \(A = a \psi + J\),其中 \(a = \frac{r_e + r_c}{\lambda}\) , \(J = \frac{r_e}{\lambda} I\) 。现在,我们假设总共有 \(N\) 个细胞,并记 \(\psi_j\)、 \(B_j\) 和 \(\gamma_j\) 为第 \(j\) 个细胞的值, \(j = 0, 1, \ldots, N - 1\)。电缆端无胞内电流的要求等价于要求 \(\psi_0 = \psi_N = 0\)。我们施加电流和胞外电位连续的条件,以及跳跃条件在细胞端满足,发现
（式 12.178）,以及
（式 12.179）,其中 \(K_g = \frac{r_g \lambda}{r_e + r_c}\) , \(C = \cosh \lambda L\), \(S = \sinh \lambda L\)。这是我们希望在边界条件 \(\psi_0 = \psi_N = 0\) 下求解的差分方程组。为求解这些方程,注意矩阵有特征值 \(\eta_1 = 1/\mu > 1\), \(\eta_2 = \mu\),其中 \(\mu\) 是 (12.58) 的根, \(\mu < 1\)。进一步,对应的右和左特征向量为
,
（式 12.180）。我们将差分方程 (12.178) 的解表示为特征向量的线性组合
（式 12.181）,并写
（式 12.182）。这将问题 (12.178) 分解为两个标量问题 \(\alpha_{i,n+1} = \eta_i \alpha_{i,n} - J c_i\), \(i = 1, 2\)（式 12.183）,边界条件 \(\alpha_{1,0} + \alpha_{2,0} = 0\) 和 \(\alpha_{1,N} + \alpha_{2,N} = 0\)。该标量问题的解为
（式 12.184）,自动满足 \(n = 0\) 的边界条件。为满足 \(n = N\) 的边界条件,必须有
（式 12.185）。结果,
（式 12.186）,其中
（式 12.187）,以及
（式 12.188）。
12.7 附录：相位方程（Appendix: The Phase Equations）
因为耦合振荡器在数学生物学和生理学中频繁出现,有大量文献致力于其研究。在本书中,耦合振荡器在窦房结和消化系统中起作用。用于研究耦合振荡器的一个重要模型是相位方程,描述松散耦合的相似振荡器集合的相位演化。本附录给出相位方程的推导。该推导类似于 Neu（1979）的推导,使用摄动技术和多尺度分析。Ermentrout 和 Kopell（1984）给出了更技术性的推导。 Winfree（1967）首先尝试用相位描述振荡器群,在反应-扩散系统语境下,Ortoleva 和 Ross（1973, 1974）也作了尝试。Kuramoto（Kuramoto 和 Tsuzuki, 1976; Kuramoto 和 Yamada, 1976）作了改进。Murray（2002）也讨论了 Neu 的推导。为铺垫,考虑方程组
（式 12.189）,
（式 12.190）,其中 \(r^2 = x^2 + y^2\)。这种形式的系统称为 lambda-omega（\(\Lambda\)-\(\omega\)）系统,其特殊之处在于通过变为极坐标, \(x = r \cos \theta\), \(y = r \sin \theta\), (12.189) 和 (12.190) 可写为 \(\frac{dr}{dt} = r \Lambda(r)\) （式 12.191）, \(\frac{d\theta}{dt} = \omega(r)\) （式 12.192）。对任何半径 \(r > 0\) 满足 \(\Lambda(r) = 0\), \(\Lambda'(r) < 0\) 的 \(r\),该系统有稳定极限环。周期解以角速度 \(\omega(r)\) 绕该圆旅行。从任何给定初始条件出发, (12.189) 和 (12.190) 的解最终稳定在具有固定振幅和周期 \(\omega(r) / (2\pi)\) 的规则振荡上。因此,在 \(t \to \infty\) 的极限下,系统完全由其绕圆的角速度描述。现在假设我们有两个相似系统,一个有振幅 \(R_1\) 和角速度 \(\omega_1\) 的极限环,另一个有振幅 \(R_2\) 和角速度 \(\omega_2\) 的极限环。若系统间无耦合,每个以自己的频率振荡,不受其他影响,在四维相空间中,解趋于环面 \(r_1 = R_1\), \(r_2 = R_2\),以角速度 \(\theta_1' = \omega_1\), \(\theta_2' = \omega_2\) 绕环面运动。由于所有解最终都围绕环面缠绕,且任何从环面开始的解不能离开它,该环面称为吸引不变环面。环面上的流可以完全用 \(\theta_1\) 和 \(\theta_2\) 的变化率描述。在这种情况下, \((\theta_1 - \theta_2)' = \omega_1 - \omega_2\),所以相位差以常速率增加。因此,类似于上面讨论的一维系统,在 \(t \to \infty\) 的极限下,原来的四维微分方程组可化简为描述二维环面上流的二维系统。若我们现在两个相似系统是松散耦合的,使得每个振荡器对其他影响很小,合理预期（事实上可以证明;见 Rand 和 Holmes（1980）对此的精彩讨论,以及 Hirsch 等（1977）给出的证明）不变环面持续存在,仅其形状和位置改变小量。在这种情况下, \(r_1\) 和 \(r_2\) 的长时间解基本不变, \(r_1 = R_1 + O(\epsilon)\), \(r_2 = R_2 + O(\epsilon)\),其中 \(\epsilon \ll 1\) 是耦合强度。然而,环面上的流可能有截然不同的性质,因为相位差不再以常速率简单增加。因此,虽然环面的结构保持,但环面上流的性质不保持。一般地,环面上的流由
, \(i = 1, 2\)（式 12.193）描述,但因为 \(r_1 = R_1 + O(\epsilon)\) 和 \(r_2 = R_2 + O(\epsilon)\),在 \(\epsilon\) 的最低阶,化简为
, \(i = 1, 2\)（式 12.194）。一般地, \(R_1\) 和 \(R_2\) 出现在 (12.194) 中,即所谓的相位方程,但独立变量 \(r_1\) 和 \(r_2\) 不出现。推论,描述两个耦合振荡器的完整四维系统可由描述二维不变环面上流的更简单系统理解。为推导描述环面上流的方程,我们假设我们有一个耦合振荡器系统,可写为形式
（式 12.195）。这里 \(u_i\) 是第 \(i\) 个振荡器的状态变量向量,系数 \(a_{ij}\) 表示耦合强度,函数 \(H(u)\) 决定耦合的效应。为简单起见,我们假设 \(H\) 与 \(i\) 和 \(j\) 无关。为得到 (12.120) 中 SA 结耦合的特殊情况,我们取 \(a_{ij} = d_{ij}\)（\(i \neq j\)）、
,以及 \(H(u) = D u\)。我们取 \(H\) 的一般形式以允许突触以及扩散耦合。接下来,我们假设当 \(\epsilon = 0\) 时我们有一个周期解,即方程 \(\frac{du}{dt} = F(u)\) （式 12.196）有稳定周期解 \(U(t)\),缩放使其周期为 1。注意,因为函数 \(G_i\) 的存在,我们不假设每个振荡器是相同的。因此,每个振荡器的固有频率接近但不完全等于 1。模型系统 (12.195) 是一个经典问题,适用平均方法或多尺度方法。具体地,因为 \(\epsilon\) 小,我们预期 (12.195) 的行为由未扰动问题 \(U(t)\) 的周期解主导,对该行为的偏离发生在更慢时间尺度上。为适应两个不同时间尺度,我们引入两个类时变量, \(\sigma = \omega(\epsilon) t\) 和 \(\tau = \epsilon t\),分别为快和慢时间。这里 \(\omega\) 是函数,尚待确定,\(O(1)\) 量级。将 \(\sigma\) 和 \(\tau\) 视为独立变量,由链式法则得
（式 12.197）,相应地, (12.195) 变为
（式 12.198）。接下来我们假设 \(u_i\) 和 \(\omega(\epsilon)\) 在 \(\epsilon\) 中有幂级数展开, \(u_i = u_i^0 + \epsilon u_i^1 + \cdots\), \(\omega(\epsilon) = 1 + \epsilon_1 + \cdots\)（式 12.199）。注意 \(\omega\) 展开的第一项是未扰动解 \(U\) 的频率。将 (12.198) 在 \(\epsilon\) 的幂中展开并收集同阶项,我们找到一个方程层次,从
（式 12.200）,
（式 12.201）开始。方程 (12.200) 容易求解,取 \(u_i^0 = U(\sigma + \delta \theta_i(\tau))\)（式 12.202）。相位偏移 \(\delta \theta_i(\tau)\) 允许每个细胞有不同的相位偏移行为,它尚待确定。接下来,注意
,所以算子
有由 \(U'(\sigma + \delta \theta_i(\tau))\) 张成的零空间。因为假设周期解稳定,零空间是一维的。推论,伴随算子
有一维零空间,由某周期函数 \(y = Y(\sigma + \delta \theta_i(\tau))\) 张成。（这是 Floquet 理论的一个推论,即 \(L\) 的算子的 Floquet 乘子 \(\mu_i\) 和 \(L^*\) 的 Floquet 乘子 \(\mu_i^*\) 互为乘逆, \(\mu_i \mu_i^* = 1\) 对所有 \(i\)。由于周期解有 Floquet 乘子 1 且 \(L\) 只有唯一周期解,伴随算子 \(L^*\) 也正好有唯一周期解。参见 Exercise 23。）不失一般性,我们标度 \(Y\) 使
。因此,为了 (12.201) 有周期解,其右端必须正交于伴随算子 \(L^*\) 的零空间。该要求转化为对相位偏移的微分方程组
（式 12.203）,其中
（式 12.204）,
（式 12.205）。数 \(\xi_i\) 重要,因为它们决定第 \(i\) 个细胞的近似固有（即未耦合）频率。这由以下事实得到:当 \(a_{ij} = 0\) 时,简单积分给出 \(\delta \theta_i = \epsilon t (\xi_i - 1)\),所以 \(u_i^0 = U(\omega(\epsilon) t + \delta \theta_i) = U((1 + \epsilon \xi_i) t)\) （式 12.206）。因此,第 \(i\) 个细胞的未耦合频率是 \(2\pi (1 + \epsilon \xi_i)\)。所以 \(\xi_i\) 可以（大概）测量或估计而无需知道函数 \(G_i(u)\)。函数 \(h(\varphi)\) 可对 \(\Lambda\)-\(\omega\) 系统解析确定（参见 Exercise 24）或数值确定（参见例如 Exercise 22）。函数 \(h(\varphi)\) 有重要物理解释,即相位重置函数。也就是说, \(h(\varphi)\) 显示当两个具有相位差 \(\varphi\) 的振荡器时,一个振荡器对另一个的影响。例如,在两个相同振荡器的情况下,两个相位偏移由
（式 12.207）,
（式 12.208）控制。因此,当 \(a_{12} h(\delta \theta_2 - \delta \theta_1) > 0\) 时,振荡器 1 的相位前移;而若 \(a_{12} h(\delta \theta_2 - \delta \theta_1) < 0\) ,振荡器 1 的相位后移。此外,不一定有 \(h(0) = 0\),所以相同相位的相同振荡器也可能相互施加非平凡影响。方程组 (12.203) 可用相位差来写,通过定义 \(\vec{\phi}\) 为连续相位差向量,定义 \(\delta \theta\) 为相位偏移的平均,
。在这些变量下,系统 (12.203) 可写为形式
（式 12.209）,其中 \(\vec{\Delta}\) 是 \(\xi_i\) 的连续差的向量。这是 \(N - 1\) 个方程的闭合系统。相位锁定定义为 (12.209) 有稳定稳态解的情形,即振荡器相位差不改变的状态（见第 18 章）。
12.8 附录：心脏双域方程（Appendix: The Cardiac Bidomain Equations）
用于在 7.8.2 节中找到扩散反应化学物种有效扩散系数的均匀化技术也可用于找到三维心脏组织的有效电性质。我们假设个体心脏细胞是包含在小矩形盒中的某小周期子单元（图 12.53）。矩形盒被分为胞内空间 \(i\) 和胞外空间 \(e\),由细胞膜 \(\Gamma_m\) 隔开。如图 12.54 所示,细胞在盒的侧面通过间隙连接彼此连接,间隙连接只是与胞内空间连续的盒壁部分。因此,细胞子单元的边界 \(\partial \Omega\) 由两个部分组成:细胞膜 \(\Gamma_m\) 和盒的侧面 \(\Gamma_b\)。在胞内或胞外空间中任一,电流由电位驱动并满足欧姆定律 \(r_c i = -\nabla \varphi\),其中 \(r_c\) 是胞浆电阻（标量）。在区域内部,电流守恒,所以 \(\nabla^2 \varphi = 0\)（式 12.210）。电流仅跨边界进入域,作为跨膜电流,按
（式 12.211）施加在细胞膜 \(\Gamma_m\) 上,其中 \(n\) 是膜边界的向外单位法向。假设 \(x\) 是原始笛卡尔坐标空间。为允许可变纤维结构,我们假设矩形盒的方向缓慢变化（所以它们不是精确矩形,但足够接近）,且矩形细胞盒的轴形成自然的"纤维"坐标系。空间每点矩形盒的方向由三个正交切向量决定,形成矩阵 \(T(x)\) 的行。然后纤维坐标系通过
（式 12.212）与原始笛卡尔坐标系相关,在 \(y\) 坐标系中, Laplacian 算子为
（式 12.213）。向量 \(\kappa\) 是曲率向量,其分量是坐标水平面的平均曲率。若矩阵 \(T\) 的分量由 \(t_{ij}\) 给出,则 \(\kappa\) 的坐标为
。为考虑细胞边界在纤维坐标系尺度上快速变化,我们引入"快"变量 \(\xi = y / \epsilon\),其中 \(\epsilon\) 是小无量纲参数 \(\epsilon = l / \lambda\), \(l\) 是细胞长度, \(\lambda\) 是沿纤维的自然长度尺度。我们令 \(z = y\) 为慢变量,并假设 \(\kappa\) 仅是 \(z\) 的函数,因为纤维方向的变化在细胞水平上不明显。现在我们应用第 7 章描述的均匀化技术。对于该特定问题, Neu 和 Krassowska（1993;也见 Keener 和 Panfilov, 1997）首先做了。由于此处的计算与 7.8.2 节中给出的几乎相同,我们直接跳到答案。势 \(\varphi\) 由
（式 12.214）给出,其中平均场势 \(\bar{\varphi}\) 满足平均 Poisson 方程
（式 12.215）。这里 \(\chi = S_m / v\) 是单位体积的细胞表面积,具有长度量纲, \(S_\xi\) 是 \(\Gamma_m\) 的表面积,以 \(\xi\) 为单位。 \(W(\xi)\) 是基本解向量,周期为 \(\xi\),表面平均值为零,
,它满足向量偏微分方程 \(\nabla_\xi^2 W(\xi) = 0\)（式 12.216）,在 \(\Gamma_m\) 上满足边界条件 \(n \cdot (\nabla_\xi W(\xi) + I) = 0\)（式 12.217）。这里 \(I\) 是单位矩阵。最后有效电导率张量为
（式 12.218）,其中 \(\sigma_{eff}(x) = T \bar{\sigma} T^{-1}\), \(v\) 是包含细胞的矩形盒的体积。双域模型的推导由此快速得出。我们将胞内和胞外域中的势分别定义为 \(\varphi_i\) 和 \(\varphi_e\)。那么膜电位是膜边界 \(\Gamma_m\) 上两域之间的差: \(\varphi = (\varphi_i - \varphi_e) |_{\Gamma_m}\) （式 12.219）。在细胞膜每点,向外跨膜电流由
（式 12.220）给出,其中 \(C_m\) 是膜电容, \(f_m / R_m\) 表示跨膜离子电流。参数 \(R_m\) 是膜电阻。由均匀化 (12.214)、 (12.215) 推得
（式 12.221）,
（式 12.222）,且 \(V_i(x)\) 和 \(V_e(x)\) 满足平均方程
（式 12.223）,其中 \(I_m\) 是跨膜电流（向外为正）。我们计算（用
）
（式 12.224）,其中
（式 12.225）, \(V = V_i - V_e\)（式 12.226）。推论
（式 12.227）。在 \(\epsilon = 0\) 的极限下,方程 (12.227) 化简为标准双域模型。当 \(\epsilon \neq 0\) 时,此模型可用于研究大除颤电流的影响。
本章个人批注
读完 Keener 第 12 章,我有几个核心印象。
第一,这一章是本书中数学密度最高的一章之一,几乎每节都充斥大量 ODE/PDE 模型与显式求解。心电图部分偏向物理与几何,信号处理偏向离散动力系统,空间耦合偏向 PDE 的均匀化（homogenization）技术,而最后的相位方程附录给出了多尺度分析的范例。
第二,"sodium-calcium exchanger" 和 "CICR"（calcium-induced calcium release）这两条线在多个节中反复出现。前者 (12.2.8) 给出了 2.4.3 节的能量学模型在心脏语境下的复用,后者 (12.2.4) 把第 7 章的钙火花讨论引入心脏。Keener 的处理始终是简化版的物理化学分析,而非完整的细胞生物学描述——他明确说"细胞内的 Ca²⁺ 动力学很复杂,这里我们只讨论主要分量"。
第三,最让我意外的是 APD 交替这一节给出的"steep restitution curve 引起 fibrillation"假说。作者明确写"This hypothesis remains highly conjectural",并列举多篇文献。这是科学诚实的一种体现——给出假说同时指出其未证伪状态。
第四,虚拟电极（virtual electrodes）和狗骨电势（dogbone potential）这一节是双域模型最重要的应用之一,Keener 明确说"这就是 defibrillation 之所以可能的关键"。这是非常具体的"模型预测可检验现象"的例子。
第五,关于数字孪生（digital twin）研究的一点感想:心脏的双域模型 + 真实几何 + 纤维方向（来自 Hunter 小组的工作）已可被组装为全心模拟。这条技术路线的数学核心就是本章介绍的均匀化方法。
与上下章的衔接（一段话）
第 11 章讲循环系统的流体动力学——血压、血流、血管阻力、动脉顺应性,以及异常心律的临床表型。第 12 章直接接续:从循环系统的整体（"血液循环"）切到其核心驱动机制——心脏电生理。心电图作为循环系统疾病诊断工具,直接源于本章第 12.1 节描述的体表电势场;第 11.6 节提到的"baroreflex"和压力反射,以及第 11.5 节的心脏输出（cardiac output）建模,都需要理解动作电位的产生和传导——这正是本章的核心。在本书结构中,第 12 章也是从"细胞离子通道模型"（第 7-9 章）走向"组织与器官级电生理"的关键过渡章:从单细胞 Hodgkin–Huxley 类型 ODE,到一维电缆 PDE,再到三维双域方程,逐步将离子通道的动力学放大到组织尺度。下一章（第 13 章）切到血液,讨论红细胞、白细胞、血小板等细胞类型——话题从心脏电生理切到血液的细胞学,看似断裂,实际上 Keener 的安排是:第 12 章处理心脏作为泵的"驱动机制",第 13 章则处理它泵送的"介质"——血液本身。这种组织安排在第 14 章（血液流变学）和后续心血管系统建模中重新合流。