第 11 章：循环系统（The Circulatory System）

11.1 血流（Blood Flow）

本章建模的是血液在血管网络中的流动与心脏泵血功能。血压指血液对单位面积血管壁施加的力,随时间和沿循环系统的空间位置而变化。收缩压是动脉压的最高峰值,由心室收缩射血所致;舒张压是心室舒张与充盈期所达到的最低压。在正常人主动脉中,收缩压约为 120 mm Hg,舒张压约为 80 mm Hg。

若忽略重力效应(全章均如此),则血液只沿压差流动。最简的血管模型是阻力型血管:半径不变,流量线性正比于压差:

\[ Q = \frac{\Delta P}{R}, \tag{11.1} \]

其中 $R$ 为阻力,$\Delta P$ 为压差。血管阻力与半径的关系非常剧烈,可由慢定常流过刚性圆柱的 Stokes 方程推出:

\[ \mu \nabla^2 u = \nabla P. \tag{11.4} \]

设流动只有轴向分量,不可压条件要求 $\partial u/\partial x=0$,即 $u$ 与 $x$ 无关;积分可得抛物型 Poiseuille 速度剖面:

\[ u(r) = -\frac{P_x}{4\mu}(r_0^2 - r^2), \tag{11.6} \]

总流量为

\[ Q = -\frac{\pi P_x}{8\mu} r_0^4. \tag{11.7} \]

血流总流量正比于血管半径的四次方——这意味着半径是决定流量的最重要因素。以横截面积 $A_0$ 表达,流量为

\[ Q = -\frac{P_x}{8\pi \mu} A_0^2, \tag{11.8} \]

平均速度为

\[ \bar v = \frac{Q}{A_0} = -\frac{P_x}{8\pi \mu} A_0. \tag{11.9} \]

扩张血管(vasodilators)与收缩血管(vasoconstrictors)的生理作用即通过改变半径来调节阻力。当有 $N$ 条相同的并联血管时,总流量为

\[ Q = -\frac{P_x}{8\pi \mu A_0}(N A_0) = -\frac{P_x}{8\pi \mu A_0} A, \tag{11.10} \]

平均速度为

\[ \bar v = \frac{Q}{A}. \tag{11.11} \]

为避免任意处出现血液滞留,流量 $Q$ 沿系统处处相等,故 $P_x A_0 A$ 必须为常数——对恒定截面积血管,压差必为距离的线性函数,且单位长度的压差在 $A_0 A$ 最小的部位(动脉)最大。Table 11.1 给出了各血管段的直径、总截面积、入口平均压、平均速度:最大压差出现在小动脉,小静脉和腔静脉内压低到血管经常塌陷的程度;毛细血管虽然管径很小,但因总截面积大,其速度反而很低(0.03 cm/s);腔静脉速度约为主动脉的一半。

11.2 顺应性（Compliance）

血管是弹性的,压力与体积之间存在关系。血管壁因内外压差而被拉伸,壁张力与压差、管径正相关,与壁厚负相关。这一关系用 Laplace 定律量化:

\[ T = \frac{P r}{M}, \tag{11.12} \]

其中 $T$ 为壁张力,$P$ 为跨壁压,$r$ 为半径,$M$ 为壁厚。Laplace 定律的一个应用是解释扩张型心肌病:心室半径扩大时,需更大张力产生同样射血压,因此需更多能量来泵出同等血量;基于此的"心室重塑"手术切除部分室壁以改善功能。

Laplace 定律的物理意义直接引出顺应性(compliance)的概念。设弹性血管体积为 $V$,内部均匀压为 $P$,最简单假设是 $V$ 与 $P$ 线性相关:

\[ V = V_0 + C P, \tag{11.13} \]

其中 $C$ 为顺应性,$V_0$ 为零压下的体积。静脉顺应性约为动脉顺应性的 24 倍,因为静脉既大又薄壁;故大量血液可储存在静脉中而静脉压仅轻微变化,静脉常被称为"储血库"。肺血管的顺应性也远高于体动脉。

当血管内外压差低于某一阈值时,血管会塌陷、半径变为零,流动停止;实际中血流被红细胞非零直径所阻塞——动脉压降到约 20 mm Hg 时全血流动停止,血浆则在 5–10 mm Hg 停止流动。

(11.13) 只适用于内部压力均匀的血管。当压力沿管长变化时,顺应性通过横截面积与压力关系建模,最简单也是线性假设:

\[ A = A_0 + c P, \tag{11.14} \]

其中 $c$ 为单位长度的顺应性(对长 $L$、内压均匀的圆柱形血管,$V = A L$,故 $C = c L$)。给定流量下,顺应性血管的压差行为与阻力血管不同:由 (11.8),流量正比于压差乘以面积平方,故

\[ 8\pi\mu Q = -P_x A^2(P), \tag{11.15} \]

定常态下 $Q$ 处处相同,压力沿 $x$ 的分布由

\[ x = -\frac{1}{8\pi\mu Q} \int_{P_0}^{P(x)} A^2(P)\, dP \tag{11.16} \]

给出。若 $A$ 由 (11.14) 线性给定,则长 $L$ 血管的流量与输入输出压 $P_0, P_1$ 满足

\[ R Q = \frac{1}{3\gamma}\left[(1+\gamma P)^3\Big|_{P_0}^{P_1}\right] = (P_0 - P_1)\left[1 + \gamma(P_0 + P_1) + \frac{\gamma^2}{3}(P_0^2 + P_0 P_1 + P_1^2)\right], \tag{11.17, 11.18} \]

其中 $R = 8\pi\mu L/A_0^2$,$\gamma = c/A_0$。零顺应性极限下该式退化为线性 Ohm 律 (11.1)。$Q$ 是 $\gamma$ 的递增函数,故同一流量在顺应性血管中所需的压差更小(Fig. 11.3)——这解释了为什么静脉压差可远小于动脉压差。

血管中血量为

\[ V = \int_0^L A(x)\, dx = \int_{P_0}^{P_1} A(P) x'(P)\, dP = -\frac{1}{8\pi\mu Q}\int_{P_0}^{P_1} A^3(P)\, dP. \tag{11.19} \]

对线性顺应性血管,

\[ \frac{V}{V_0} = \frac{3}{4}\left[\frac{(1+\gamma P)^4\big|_{P_0}^{P_1}}{(1+\gamma P)^3\big|_{P_0}^{P_1}}\right] = 1 + \frac{\gamma}{2}(P_0 + P_1) + \frac{\gamma^2}{6}(P_0 - P_1)^2 + O(\gamma^3). \tag{11.20, 11.21} \]

无压差极限($P_0 = P_1$)下,得

\[ V = V_0 + V_0 \gamma P_0 = V_0 + V_0 \frac{c}{A_0} P \]

,与 (11.13) 一致。

11.3 微循环与滤过（The Microcirculation and Filtration）

循环系统的功能是为细胞间质提供养分并移除废物,这需要在毛细血管水平进行连续滤过:在动脉端液体滤出毛细血管,在静脉端被重吸收。

毛细血管壁处的液体外/内流由跨壁压差决定;正常生理下沿毛细血管的压差约 25 mm Hg。设毛细血管长 $L$,$x=0$ 处入流 $Q_i$ 与 $x=L$ 处出流相同,沿血管的压力 $P_c$ 满足

\[ \frac{dP_c}{dx} = -\rho q, \tag{11.23} \]

其中 $\rho$ 为毛细血管阻力系数;通过壁的流动由内外总压差决定:

\[ \frac{dq}{dx} = K_f(-P_c + P_i + \pi_c - \pi_i), \tag{11.24} \]

其中 $K_f$ 为毛细血管滤过系数,$P_i \approx -3$ mm Hg 为间质静水压,$\pi_i \approx 8$ mm Hg 为间质胶体渗透压,$\pi_c \approx 28$ mm Hg 为血浆胶体渗透压(沿血管变化,见 Exercise 4)。

假设只有 $P_c$ 沿管长变化,方程 (11.23) 和 (11.24) 构成线性系统,边界条件 $q(0) = q(L) = Q_i$。先解 $q$:对 (11.24) 求导并代入 (11.23) 得

\[ \frac{d^2 q}{dx^2} = -K_f \frac{dP_c}{dx} = K_f \rho q. \tag{11.26} \]

由 $q$ 在 $x=0$ 和 $x=L$ 处相等等对称性,可得

\[ q = B \cosh\left[\beta \left(x - \frac{L}{2}\right)\right], \tag{11.27} \]

其中 $\beta^2 = K_f \rho$。由边界条件 $B = Q_i/\cosh(\beta L/2)$,再由 (11.24):

\[ P_c = P_i + \pi_c - \pi_i - \frac{Q_i \beta}{K_f}\frac{\sinh\beta(x - L/2)}{\cosh(\beta L/2)}. \tag{11.28} \]

流量与沿管长总压差的关系为

\[ \Delta P_c = P_c(0) - P_c(L) = \frac{2 Q_i \beta}{K_f} \tanh\frac{\beta L}{2}, \tag{11.29} \]

\[ Q_i = \frac{\Delta P_c}{R}\frac{\beta L/2}{\tanh(\beta L/2)}, \tag{11.30} \]

其中 $R = \rho L$ 为毛细血管总阻力。漏壁 ($\beta \neq 0$) 的效应是减小毛细血管流动的整体阻力,与 (11.1) 比较可看出。

$q(x)$ 在 $x = L/2$ 处最小,故间质流动最大;定义滤过率 $Q_f$ 为该最大流量:

\[ Q_f = Q_i - q(L/2), \qquad \frac{Q_f}{Q_i} = 1 - \operatorname{sech}\frac{\beta L}{2}. \tag{11.31, 11.32} \]

滤过率取决于单一无量纲参数 $\beta L = \sqrt{\rho K_f} L$,故在"漏性"($K_f$ 大)且半径小的血管中滤过增强(因 $\rho \propto 1/r^4$)。更详细的微循环研究见 Pries 与 Secomb 的工作(2000, 2005)。

11.4 心输出量（Cardiac Output）

心跳周期内心脏的压力和体积呈高度特征性的变化,最直观的方式是在压-容相平面绘出轨迹(Fig. 11.5)。压-容环呈矩形:右侧上升段压力升高而体积不变(心室收缩、流出阀关闭);右上角流出阀开启,血液在恒压下泵出,顶部恒压对应动脉压,底部恒压对应静脉压。

更重要的是,环的左上角(收缩末压与收缩末体积)落在同一直线上,故收缩末体积 $V_{ES}$ 是动脉血压的线性函数:

\[ V_{ES} = V_{\min} + C_s P_a, \tag{11.33} \]

其中 $V_{\min}$ 是 $V$ 轴截距,$C_s$ 是图 11.5A 中三点连线的斜率。$C_s$ 与 $V_{\min}$ 与动脉压、舒张末体积无关,是心室的固有性质——$C_s$ 实际上就是收缩末心室的顺应性。同样地,连接压-容环右下角可得舒张末体积的类似结论。

为简化,本章忽略一个心动周期内压容随时间的变化,只关心每搏泵出的血量——心输出量。视心脏为顺应性血管,基础体积与顺应性随时间变化:

\[ V = V_0(t) + C(t) P. \tag{11.34} \]

舒张期心脏松弛、顺应性高,故 $V_0$ 与 $C$ 大;此时主动脉瓣关闭,压力等于静脉压。收缩期心脏收缩、顺应性低,故 $C$ 与 $V_0$ 减小;此时二尖瓣关闭,压力等于动脉压。最小体积(收缩末)由 (11.33) 给出,最大体积(舒张末)为

\[ V_{ED} = V_{\max} + C_d P_v, \tag{11.35} \]

其中 $P_a, P_v$ 分别为动静脉压,$C_s, C_d$ 为收缩期与舒张期心脏的顺应性。故每搏量为

\[ V_{\text{stroke}} = V_{\max} - V_{\min} + C_d P_v - C_s P_a, \tag{11.36} \]

总心输出量为

\[ Q = F V_{\text{stroke}}, \tag{11.37} \]

其中 $F$ 是心率(单位时间搏数)。

这一表达式有几个符合实际的特征:若 $C_s$ 远小于 $C_d$,心输出量主要取决于静脉压(静脉回流率),这一现象即 Starling 定律——心输出量随充盈增加。动脉负荷所致的输出下降远不如静脉压升高所致的输出增加显著。线性近似在正常生理范围内相当好,但更精确的公式应显示心输出量随静脉压的饱和——静脉压高于 10 mm Hg 后心输出量趋于常数;高心率下也会因充盈不足而饱和。

11.5.1 简单循环系统（A Simple Circulatory System）

为说明如何将以上各部分组合成完整模型,先考虑最简单的循环:单腔心脏加一个阻性闭环(Fig. 11.6)。对阻性闭环,流量由

\[ Q = (P_a - P_v)/R \tag{11.38} \]

给出,定常态下闭环流量必须匹配心输出量:

\[ Q = F(V_h + C_d P_v - C_s P_a) = (P_a - P_v)/R, \tag{11.39} \]

其中 $V_h = V_{\max} - V_{\min}$。但 (11.39) 只给出一个关于 $P_a, P_v$ 的关系,模型不唯一。

为解决唯一性问题,将闭环模型化为顺应性血管而非纯阻力,从而得到附加的"压-体"关系,唯一确定系统。设闭环为顺应性血管,横截面积由 (11.14) 给出,流量与压差由

\[ Q = \frac{1}{3R\gamma}\left[(1 + \gamma P_a)^3 - (1 + \gamma P_v)^3\right] \tag{11.40} \]

给出,总血量为

\[ \frac{V}{V_0} = \frac{3}{4}\left[\frac{(1 + \gamma P_a)^4 - (1 + \gamma P_v)^4}{(1 + \gamma P_a)^3 - (1 + \gamma P_v)^3}\right]. \tag{11.41} \]

(11.40) 是 (11.38) 的非线性版本,(11.41) 是使模型有唯一解的附加方程。两式与心输出量方程

\[ Q = F(V_h + C_d P_v - C_s P_a) \tag{11.42} \]

构成三个方程,四个未知数 $Q, P_a, P_v, V$。最后一式来自血液守恒——血液不可压、心腔体积固定,故 $V$ 为常数,系统完全确定。但因非线性,无闭式解,最易方式是数值求解。

11.5.2 线性循环系统（A Linear Circulatory System）

上一节非线性模型难以推广到更现实的描述。最简单的线性模型由 Guyton(1963)给出:闭环由两个顺应性血管和一段纯阻力血管组成(Fig. 11.7)。大动脉与大静脉视为线性化的顺应性血管,体毛细血管视为无顺应性的阻力血管。

方程分两组:动脉系统——心输出量由心室顺应性描述(为简设 $V_h = 0$,即 $V_{\max} = V_{\min}$):

\[ Q = F(C_d P_v - C_s P_a); \tag{11.43} \]

大动脉为顺应性血管,流量由 (11.18) 线性化得

\[ Q = \frac{P_a - P_{s1}}{R_a}, \tag{11.44} \]

体积为

\[ V_a = \frac{\gamma V_0}{2}(P_a + P_{s1}) = \frac{C_a}{2}(P_a + P_{s1}), \tag{11.45} \]

其中 $C_a = c_a V_0/A_0$ 为体动脉顺应性。静脉系统——心输出量方程 (11.43) 由通过毛细血管的流动方程取代:

\[ Q = \frac{P_{s1} - P_{s2}}{R_s}; \tag{11.46} \]

静脉的流量与体积为

\[ Q = \frac{P_{s2} - P_v}{R_v}, \qquad V_v = \frac{C_v}{2}(P_v + P_{s2}). \tag{11.47, 11.48} \]

此时共 6 个方程、7 个未知数(4 个压、2 个体积、$Q$)。最后方程来自体积守恒:

\[ V_a + V_v = V_t, \tag{11.49} \]

$V_t$ 为给定的总血量。

为简化,设收缩顺应性 $C_s$ 近似为零,且大血管压差小(故 $P_a \approx P_{s1}, P_v \approx P_{s2}$),消除两变量,得 5 方程系统:

\[ Q = F C_d P_v, \quad Q = \frac{P_a - P_v}{R_s}, \quad V_a = C_a P_a, \quad V_v = C_v P_v, \quad V_a + V_v = V_t. \tag{11.50–11.54} \]

可解出(用符号计算软件):

\[ P_a = \frac{(1 + F C_d R_s) V_t}{C_v + (1 + F C_d R_s) C_a}, \quad P_v = \frac{V_t}{C_v + (1 + F C_d R_s) C_a}, \quad Q = \frac{F C_d V_t}{C_v + (1 + F C_d R_s) C_a}. \tag{11.55–11.57} \]

由此解可看出循环的几个定性特征:(1) 心率增加时 $P_a$ 升至最大值 $V_t/C_a$,心率减低时降至 $V_t/(C_v + C_a)$;(2) 心率降低时 $P_v$ 升至最大值 $V_t/(C_v + C_a)$——心衰时动脉压下降、静脉压上升,直至相等,无压差则无流;(3) 系统阻力 $R_s$ 升高时心输出量下降、动脉压升高、静脉压下降;(4) 因 $V_a = C_a P_a$、$V_v = C_v P_v$,系统阻力升高伴随血量从静脉向动脉转移。实际中系统阻力变化范围大(运动时下降),但心输出量代偿性变化以维持动脉压相对稳定——故无控制的心输出量模型不能解释实验数据,本章后面将引入简单调节模型。

11.5.3 多腔循环系统（A Multicompartment Circulatory System）

为构造更详细的线性模型,设体循环与肺循环各由两个顺应性血管(动脉与静脉)通过毛细血管(纯阻力)连接,且心脏有两腔(左、右心)。模型示意见 Fig. 11.8。下标 $a, v, s, p$ 分别表示动脉、静脉、体循环、肺循环,故 $P_{sa}$ 为体动脉入口压、$C_{sa}$ 为体动脉顺应性。下标 $r, l, d, \sigma$ 分别表示右、左、舒张、收缩,故 $C_{ld}$ 为左心舒张顺应性。$P_{s1}$ 为体动脉与体毛细血管间的边界压,$P_{s2}, P_{p1}, P_{p2}$ 类似。

方程分四组。体动脉:

\[ Q = \frac{P_{sa} - P_{s1}}{R_{sa}}, \quad Q = F(C_{ld} P_{pv} - C_{l\sigma} P_{sa}), \quad V_{sa} = V_0^s + \frac{C_{sa}}{2}(P_{sa} + P_{s1}). \tag{11.58–11.60} \]

注意体动脉在零压下的体积为 $V_0^s$ 而非零。体静脉:

\[ Q = \frac{P_{s2} - P_{sv}}{R_{sv}}, \quad Q = \frac{P_{s1} - P_{s2}}{R_s}, \quad V_{sv} = \frac{C_{sv}}{2}(P_{sv} + P_{s2}). \tag{11.61–11.63} \]

静脉系统取基础体积为零是合理的(血压降到零则血管塌陷);动脉系统则不然。肺动脉:

\[ Q = \frac{P_{pa} - P_{p1}}{R_{pa}}, \quad Q = F(C_{rd} P_{sv} - C_{r\sigma} P_{pa}), \quad V_{pa} = V_0^p + \frac{C_{pa}}{2}(P_{pa} + P_{p1}). \tag{11.64–11.66} \]

肺静脉:

\[ Q = \frac{P_{p2} - P_{pv}}{R_{pv}}, \quad Q = \frac{P_{p1} - P_{p2}}{R_p}, \quad V_{pv} = \frac{C_{pv}}{2}(P_{pv} + P_{p2}). \tag{11.67–11.69} \]

至此 12 个方程、13 个未知数(8 个压、4 个体积、$Q$)。最后方程来自血量守恒:

\[ V_{sa} + V_{sv} + V_{pa} + V_{pv} = V_t. \tag{11.70} \]

毛细血管和心脏的体积固定,不需纳入。

该系统有多种处理方式:(1) 直接用符号计算软件求闭式解;(2) 作简化假设(动脉静脉无压差),可消 4 变量 4 方程,得 9 方程 9 未知数(见 Hoppensteadt & Peskin, 2001,Exercise 5);(3) 令系统阻力 $R_s$ 与肺阻力 $R_p$ 趋于零、将所有肺血管合并为单根顺应性血管,得三顺应性血管模型(Fig. 11.9)。设 $C_p = 2 C_{pa}$、$R_p = 2 R_{pa}$ 且收缩顺应性可忽略。

三腔模型的方程为:体动脉 $Q = (P_{sa} - P_s)/R_{sa}$、$Q = F C_{ld} P_{pv}$、$V_{sa} = V_0^s + (C_{sa}/2)(P_{sa} + P_s)$(11.71–11.73);体静脉 $Q = (P_s - P_{sv})/R_{sv}$、$V_{sv} = (C_{sv}/2)(P_{sv} + P_s)$(11.74, 11.75);肺系统 $Q = (P_{pa} - P_{pv})/R_p$、$Q = F C_{rd} P_{sv}$、$V_p = V_0^p + (C_p/2)(P_{pa} + P_{pv})$(11.76–11.78);体积守恒 $V_{sa} + V_{sv} + V_p = V_t$(11.79)。线性系统可解:

\[ P_{sa} = Q\left(\frac{1}{F C_{rd}} + R_{sa} + R_{sv}\right), \quad P_s = Q\left(\frac{1}{F C_{rd}} + R_{sv}\right), \quad P_{sv} = \frac{Q}{F C_{rd}}, \quad P_{pa} = Q\left(\frac{1}{F C_{ld}} + R_p\right), \quad P_{pv} = \frac{Q}{F C_{ld}}, \tag{11.80–11.84} \]

\[ Q = \frac{V_e}{\alpha + \frac{C_p}{F C_{ld}} + \frac{C_{sv} + C_{sa}}{F C_{rd}}}, \tag{11.85} \]

其中 $\alpha = R_{sv}(C_{sa} + C_{sv}/2) + R_{sa} C_{sa}/2 + C_p R_p/2$ ,$V_e = V_t - V_0^s - V_0^p$ 是超过零压填充系统所需体积的剩余血量。心输出量在 $F \to \infty$ 时饱和:

\[ Q_\infty = \frac{V_e}{\alpha} = \frac{2 V_e}{R_{sv}(2 C_{sa} + C_{sv}) + R_{sa} C_{sa} + C_p R_p}. \tag{11.86} \]

如简单模型所示,体动脉压 $P_{sa}$ 是心率的增函数,体静脉压 $P_{sv}$ 是心率的减函数。心输出量线性依赖于剩余血量 $V_t - V_0^s - V_0^p$:外伤大量失血时心输出量迅速下降;无代偿控制(心率加快或阻力顺应性变化)时 30 分钟内失血 15–20% 即致命,有反射代偿时 30–40% 致命。该模型(取 $V_t = 5$ 升、$V_0^p + V_0^s = 1.2$ 升)中失血 20% 无代偿时心输出量下降 26%。

9 方程 10 物理参数,故给定数据可求 9 个参数关系。典型值 $V_{sa}=1$、$V_{sv}=3.5$、$V_p=0.5$(升),$P_{sa}=100$、$P_s=30$、$P_{sv}=2$、$P_{pa}=15$、$P_{pv}=5$(mm Hg),总心输出量约 5.6 升/分,心率 80 次/分,每搏量 0.07 升。估计参数 $C_{sv}=0.22$、$R_{sa}=12.5$、$R_{sv}=5.0$、$R_p=1.78$ mm Hg/(升/分)、$C_{ld}=0.014$、$C_{rd}=0.035$(升/mm Hg)/搏。$C_{sa}, C_p$ 暂无法确定,因 $V_0^s, V_0^p$ 未知。需用附加信息:心脏每搏射血量由动脉顺应性容纳,$\Delta V = C_{sa} \Delta P$(11.87),$\Delta V \approx 0.07$ 升、$\Delta P \approx 40$ mm Hg,故 $C_{sa} = 0.0018$ 升/mm Hg;由 (11.73) 求 $V_0^s = 0.88$ 升;设 $V_0^s + V_0^p = 1.2$ 升,则 $V_0^p = 0.32$ 升;代入 (11.78) 求 $C_p = 0.018$ 升/mm Hg。

这些数字与成人循环系统的已知特征吻合:静脉顺应性约是动脉的 24 倍(本文 $C_{sv}/C_{sa} = 122$ 偏高,但不影响解释);体循环阻力大于肺阻力;左心顺应性小于右心(因左室壁厚得多)。

为理解解对参数的依赖,计算灵敏度 $\sigma_y^x = (x/y)(\partial y/\partial x)$(11.88)。Table 11.2 给出三腔模型对各参数的灵敏度百分比:系统对 $C_{sa}$ 变化不敏感(动脉顺应性相对其他腔室可忽略),但对 $C_{sv}$(静脉顺应性)高度敏感;对 $R_{sa}$ 不敏感,对 $R_{sv}$ 较敏感。循环系统调节多通过静脉系统顺应性、阻力进行,本模型印证了这一选择。

美国心脏协会 2005 年数据显示心血管病(高血压、冠心病、卒中、心衰)占美国死亡 36% 以上;冠心病(动脉粥样硬化所致)是单一最大死因。动脉粥样硬化是动脉壁的慢性炎症反应,因胆固醇与脂肪沉积、纤维组织入侵、常伴钙化,形成不可收缩舒张的硬化斑块。在本模型中系统顺应性不重要,但系统阻力重要,阻力升高致动脉压升高——高血压(平均动脉压高于正常 50% 以上即显著缩短寿命)致死效应有:心脏负荷过重致心衰/冠心病/心梗;脑血管破裂致卒中瘫痪痴呆失明;肾脏出血致肾衰。另一重要参数是左心舒张顺应性 $C_{ld}$:其降低时系统动脉压和心输出量下降,肺血量 $V_p$ 显著上升——左心衰时心室肌力减弱、顺应性下降,致肺水肿(肺内液体过多)。本模型中左右心衰不影响最大心输出量 $Q_\infty$,但需更高心率才能达到相同输出;且左右心衰时系统血量变化小,故不出现外周水肿。

循环系统配备有控制动脉压和心输出量的复杂机制。短期(秒至小时)控制部分通过小动脉,部分通过心脏本身:小动脉周围的平滑肌可收缩舒张以改变阻力,心脏的神经支配可响应外周条件而控制心输出量,这些短期机制将日常活动(从平卧到起立到百米跑)中的剧烈变化平滑掉。

三类主要外周控制机制:(1) 局部(内在)血流控制,由组织对血液灌注的需求决定,常称 autoregulation(自身调节);(2) 神经(外在)控制,调控总血管阻力与心脏活动,最广泛研究的是压力感受器反射;(3) 体液控制,血液中溶解的物质(激素、离子、其他化学物质)引起血流特性变化,这些反馈由化学感受器介导。长期(天至月)血压由肾脏机制调节:动脉压升高使肾脏排出更多液体,从而降低血量与动脉压。

由于控制机制的复杂性,反馈不稳定导致心率与平均动脉压的周期性变化并不奇怪。已观察到多种不同振荡(常为高度不规则),无一被完全理解。最广泛研究的是心率振荡——随呼吸周期变化,称为呼吸性窦性心律不齐(RSA);反向也成立,即心率影响呼吸频率,这种心-呼吸耦合可致心率与呼吸的锁相。其他呼吸振荡如 Cheyne–Stokes 呼吸将在第 14 章讨论。

窦性心律不齐的首次观察由 Ludwig 完成,他于 1846 年发明了记纹鼓——连接到汞压计、再到旋转烟鼓的描笔,首次精确记录血压、脉率、呼吸频率。他将窦性心律不齐的原始描记(1846 年 12 月 12 日)送给学生,背面题词称之为"心脏与胸腔的第一次口吃"。Mayer(1877)后发现了约 0.1 Hz 的动脉压振荡,称为 Mayer 波;Traube(1865)和 Hering(1869)发现呼吸频率附近的动脉压振荡,称为 Traube–Hering 波。命名不完全一致:Guyton & Hall(1996)将 Mayer 波与 Traube–Hering 波视为同一现象(统称 vasomotor 波),而 Cohen & Taylor(2002)及 Berne & Levy(1998)按频率区分。综上,心率、动脉压、呼吸存在大量相互关联的振荡,迄今尚无统一模型能以已知控制机制的反馈不稳定解释所有这些行为。

11.6.1 自身调节（Autoregulation）

自身调节是使组织血流响应局部需氧量、但对动脉压相对不敏感的局部机制。对氧供至关重要的组织(如脑、心脏),局部血流被控制为略高于所需,但不致过高。

在死亡组织中,动脉压升高线性地增加血流(类线性阻力血管);但在正常组织中,动脉压可在很大范围内变化而血流几乎不变(Fig. 11.10):如肌肉在 75–175 mm Hg 之间,血流维持在正常的 ±10–15% 内。

动脉血流响应氧需求:代谢率增加 8 倍时血流增加 4 倍(Fig. 11.11B);氧含量因贫血、高原、一氧化碳中毒而降低时,血流代偿性增加,如氧饱和度降至正常的 25% 时血流增加 3 倍(Fig. 11.11A)。

自身调节机制未完全清楚,最可能是组织阻力响应生化指标($\text{H}^+$, $\text{CO}_2$, $\text{O}_2$, 乳酸浓度)。小动脉富含平滑肌,直径可大幅变化。终末小动脉(meta-arterioles)被间断的平滑肌纤维环绕,亦用于调节血流。动脉血对所有组织成分相同,故不能作为局部控制机制——但被调控阻力的小动脉与静脉伴行,静脉浓度可通过血管活性物质释放与扩散调节小动脉阻力。

例如:心脏活动增强、氧利用超过供应时,ATP 降解,腺苷(adenosine)浓度升高;腺苷为血管舒张剂,从细胞泄漏到静脉血流,引起冠状动脉局部舒张,故氧供应减少时动脉阻力下降。

自身调节的简单模型(Huntsman et al., 1978; Hoppensteadt & Peskin, 2001)跟踪氧耗与血流:

\[ ([O_2]_a - [O_2]_v) Q = M, \qquad P_a - P_v = R Q, \tag{11.89, 11.90} \]

其中 $[O_2]_a, [O_2]_v$ 为动静脉氧浓度,$M$ 为代谢率(单位时间氧耗),$P_a, P_v$ 为动静脉压,$R$ 为总阻力。设 $[O_2]_a$ 为给定常数、$[O_2]_v$ 为变量;假设动脉阻力与静脉氧含量存在线性关系:

\[ R = R_0 (1 + A[O_2]_v), \tag{11.91} \]

$A > 0$。线性假设在氧含量有限范围内合理;$A$ 表示阻力对氧的灵敏度,$A=0$ 时阻力不受调节。

可解出流量:

\[ Q = \frac{1}{1 + A[O_2]_a}\left(MA + \frac{P_a}{R_0}\right), \tag{11.92} \]

(设 $P_v = 0$)。该式在 $A=0$ 时退化为不受调节情况,故 $A>0$ 时流量对动脉压变化的灵敏度随动脉氧含量变化,并对代谢率呈线性依赖。

由 Fig. 11.10 数据,在 75–175 mm Hg 范围内曲线可表示为

\[ \frac{Q}{Q^*} = \frac{1}{3} + \frac{2}{3}\frac{P_a}{P^*}, \tag{11.93} \]

其中 $Q^*, P^*$ 为正常值($Q^*=5.6$ 升/分,$P^*=100$ mm Hg)。对比 (11.92) 在正常值处并利用典型值 $M^* = Q^*([O_2]_a^* - [O_2]_v^*)$、$[O_2]_a^* = 104$ mm Hg、$[O_2]_v^* = 40$ mm Hg,以及 $Q^* [O_2]_a^*/M^* = 13/8$,得

\[ A = \frac{Q^*}{3 M^* - Q^* [O_2]_a^*}, \qquad R_0 = \frac{P^*(3 M^* - Q^* [O_2]_a^*)}{2 Q^* M^*}, \tag{11.95, 11.96} \]

\[ \frac{Q}{Q^*} = \frac{3 M}{M^*}\left(1 + \frac{2 P_a^*}{P_a}\right)\left(\frac{3}{8} + \frac{1}{3}\left(\frac{[O_2]_a}{[O_2]_a^*} - 1\right)\right). \tag{11.97} \]

(11.92) 还能定性再现自身调节的其他两个特征:流量随动脉氧含量降低而增加,随代谢率线性增加。Fig. 11.10 中模型与流量-动脉压数据吻合良好;Fig. 11.11A、B 中模型在流量-氧缺乏、流量-代谢率上与数据定性吻合。

11.6.2 压力感受器回路（The Baroreceptor Loop）

压力感受器回路是使用神经系统的全局反馈控制机制,通过调节心率、静脉阻力和静脉压以维持给定水平的动脉压,最终目标是调节心输出量。

调节心输出量的必要性显而易见:运动时需氧量上升,心输出量通常线性增加,斜率约 5(5 升血供应 1 升氧);正常情况下心输出量与心率大致成正比,提示每搏量基本恒定。但若用心起搏器人为提高心率而氧耗不增加,则心输出量基本不变,说明每搏量下降。同样,运动时心率固定(由起搏器设),总心输出量仍增加以满足需求。

心输出量控制的主要神经机制是压力感受器反射(baroreceptor reflex, Fig. 11.12)。该反射由位于颈动脉窦和主动脉弓壁上的牵张感受器(baroreceptors 或 pressoreceptors)启动——这些是体循环大动脉。动脉压升高被感知后,信号被送至中枢神经系统,反馈信号经自主神经系统回送至循环系统,从而调节动脉压。例:从平卧站起时,头部与上半身动脉压立即下降,可能致晕厥或意识丧失;压力感受器感受到压降后,立即启动强烈交感神经放电,最小化头部血压下降。提示大型恐龙抬起头部时需要良好调谐的压力感受器反射以免晕倒。

自主神经系统中对循环调节最重要的是交感神经系统,它支配几乎所有血管(毛细血管除外)。交感刺激的主要效应:(1) 收缩小动脉与小动脉(通过刺激周围平滑肌),增加血流阻力、降低组织血流;(2) 收缩静脉,减少外周循环血量;(3) 刺激心肌,增加心率与每搏量。副交感神经(迷走神经)对心脏有相反效应,降低心率与收缩力。强交感刺激可将成人心率提高至 180–200 次/分(年轻人可达 220 次/分);强副交感刺激可降至 20–40 次/分、降低收缩力 20–30%。

压力感受器的效应是:动脉压下降时增加交感刺激、降低副交感刺激。交感活动增加进而增加心率、系统阻力、心脏顺应性,降低静脉顺应性。从 Table 11.2 看,不受调节的循环中这些变化会提高动脉压——故压力感受器回路的总效应是将动脉压维持在目标水平。

交感神经系统还受脑血管舒缩中枢刺激(脑内 $\text{CO}_2$ 升高致全身广泛血管收缩);惊吓或愤怒也刺激交感反应,称为"警觉反应"(alarm reaction)。交感神经通过三种机制作用:首先,刺激血管收缩(主要通过释放去甲肾上腺素);同时,肾上腺髓质受刺激释放肾上腺素与去甲肾上腺素入血,这些激素作用于全身血管,通常引起收缩(部分组织对肾上腺素的反应为舒张);分泌的去甲肾上腺素作用时间约 30 分钟;最后,交感神经活动增加心率与心肌收缩力。

将压力感受器回路与交感神经系统纳入循环模型:设交感刺激水平为 $S$,与动脉压 $P_{sa}$ 的偏差有简单线性关系:

\[ S = S^* + \beta(P_{sa}^* - P_{sa}), \tag{11.98} \]

动脉压下降时 $S$ 升高。$S^*$ 与 $P_{sa}^*$ 为"正常"值;动物实验中阻断所有交感活动使动脉压从 100 降至 50 mm Hg,表明正常压下存在连续基础交感发放(交感张力,$S^* \neq 0$),约每秒一个脉冲。

设心率 $F$、动脉阻力 $R_{sa}$、心脏顺应性 $C_{ld}$ 与 $C_{rd}$ 是 $S$ 的(未具体给定的)增函数,静脉顺应性 $C_{sv}$ 是 $S$ 的减函数。组织的代谢需求通过

\[ ([O_2]_a - [O_2]_v) Q = M \tag{11.99} \]

传递,通过自身调节与组织沟通:

\[ R_{sa} = R(S) + A[O_2]_{sv}. \tag{11.100} \]

与平衡方程 (11.71)–(11.79) 联立得闭环系统,可解出心输出量 $Q$ 作为代谢需求 $M$ 的函数(具体解复杂,留给有兴趣读者)。换一个视角:压力感受器反馈的效应是将动脉压固定在目标水平,调节其他参数(动脉阻力、静脉顺应性、心率)以维持该目标压。故将 $P_{sa}$ 视为模型参数、心率为未知数,解得(非线性,但形式较简单):

\[ F = \left[\frac{1}{C_{rd}(2 C_{sv} + C_{sa})} + \frac{2}{C_{ld} C_p}\right](AM + P_{sa}) + \frac{1}{C_{rd}}\frac{P_{sa} C_{sa} - 2 V_e}{(2 V_e - P_{sa} C_{sa})(R_{sa} + R_{sv}) - (AM + P_{sa})(C_{sv} R_{sv} + C_p R_p + C_{sa} R_{sv})}, \tag{11.101} \]

\[ Q = \frac{C_{ld}(2 C_{sv} + C_{sa}) + 2 C_{rd} C_p}{C_{ld}}(AM + P_{sa}) + \frac{C_{ld}(P_{sa} C_{sa} - 2 V_e)}{C_{ld}}\left[R_{sa}(2 C_{sv} + C_{sa}) + R_{sv} C_{sv} - C_p R_p\right] + 2 C_p C_{rd}(R_{sa} + R_{sv}). \tag{11.102} \]

(注:式 (11.102) 原文行末用 ']+' 收尾,正文呈现保持与原文一致。)

虽然形式复杂,但显示出受控循环的若干特征:心率与心输出量响应代谢需求 $M$ 的变化;心输出量可通过提高动脉压或降低系统阻力来增加。

这些公式也显示控制系统面临的困难:参数存在使分子或分母为负的范围,此时解无效(即超出物理可能范围);故某些目标压 $P_{sa}$ 在 $V_e$ 过大或过小时不能维持;类似地,代谢与压的某些大值 $(AM + P_{sa})$ 不可维持。

若心率不能由压力感受器回路控制(如植入起搏器),则 $F$ 须视为模型的可调参数而非未知数;改为以心脏顺应性等为未知数。若设心脏顺应性之比恒定,则心率升高必有顺应性与每搏量的精确补偿性下降,总输出不变。

Baroreceptor Loop 中的振荡(Oscillations in the Baroreceptor Loop)

研究压力感受器回路的一个动机是尝试理解动脉压振荡(Mayer 波、Traube–Hering 波)的出现,这在稳态模型中不可能。主要的数学模型有 de Boer et al.(1987)、Ottesen(1997, 后由 Fowler & McGuinness, 2005 修改)、Vielle(2005)基于 Ursino(1998, 1999)模型的 Mayer 波模型。本节给出 Ottesen 模型的简化版。

将循环系统模型化为集中参数系统,所有动脉合并为单个顺应性血管,所有静脉亦然(Fig. 11.13)——这本质上是 Windkessel 模型(详 11.8.2)。动脉腔体积为 $P_a c_a$,故

\[ \frac{d}{dt}(P_a c_a) = \frac{1}{R}(P_v - P_a) + V_s F, \tag{11.103} \]

$F$ 为心率,$V_s$ 为每搏量。设动脉顺应性恒定(只建模压力感受器回路对心率的效应):

\[ c_a \frac{dP_a}{dt} = \frac{1}{R}(P_v - P_a) + V_s F. \tag{11.104} \]

类似地:

\[ c_v \frac{dP_v}{dt} = \frac{1}{R}(P_v - P_a) - \frac{1}{r} P_v. \tag{11.105} \]

心率变化用 $P_a$ 的 Sigmoid 增函数(交感作用)与 Sigmoid 减函数(副交感作用)描述;副交感作用延迟 $\tau$ 秒:

\[ \frac{dF}{dt} = \alpha g(P_a(t - \tau)) - \beta(1 - g(P_a)), \tag{11.106} \]

其中 $g$ 为 Sigmoid 减函数

\[ g(P_a) = \frac{\mu^7}{\mu^7 + P_a^7}, \tag{11.107} \]

$\mu$ 为常数。$g$ 的选择虽高度简化,但基于实验数据(Danielsen & Ottesen, 2004)。因 $P_v$ 远小于 $P_a$ 可忽略,系统化为时滞微分方程:

\[ c_a \frac{dP_a}{dt} = -\frac{P_a}{R} + V_s F, \qquad \frac{dF}{dt} = \alpha g(P_a(t - \tau)) - \beta(1 - g(P_a)). \tag{11.108, 11.109} \]

(唯一)稳态解为

\[ \bar P = \mu\left(\frac{\alpha}{\beta}\right)^{1/7}, \qquad \bar F = \frac{1}{V_s R}\bar P. \tag{11.110, 11.111} \]

求振荡解的第一步是确定稳态解失稳的参数位置。若失稳通过复特征值实部变号发生,则有 Hopf 分岔与周期解支(未必稳定)。在稳态解附近线性化,设 $P_a = \bar P + p$、$F = \bar F + f$:

\[ c_a \frac{dp}{dt} = -\frac{p}{R} + V_s f, \qquad \frac{df}{dt} = \alpha g'(\bar P) p(t - \tau) + \beta g'(\bar P) p. \tag{11.112, 11.113} \]

设 $p = p_0 e^{\lambda t}$、$f = f_0 e^{\lambda t}$,代入得

\[ \begin{pmatrix} -1/R - c_a \lambda & V_s \\ \alpha g'(\bar P) e^{-\lambda t} + \beta g'(\bar P) & -\lambda \end{pmatrix} \begin{pmatrix} p_0 \\ f_0 \end{pmatrix} = 0. \tag{11.114} \]

非平凡解要求行列式为零,即

\[ c_a \lambda^2 + \frac{1}{R}\lambda - V_s g'(\bar P)(\alpha e^{-\lambda t} + \beta) = 0. \tag{11.115} \]

因 $g'(\bar P) < 0$,所有实根实部为负,故失稳只可能由复根实部变号引起。设 $\lambda = iz$,分离实虚部:

\[ c_a z^2 - b^2 = a^2 \cos z\tau, \qquad \frac{z}{R} = a^2 \sin z\tau, \tag{11.116, 11.117} \]

其中 $a^2 = -\alpha V_s g'(\bar P)$、$b^2 = -\beta V_s g'(\bar P)$。平方后相加:

\[ c_a^2 \xi^2 + \xi\left(\frac{1}{R^2} - 2 c_a b^2\right) + b^4 - a^4 = 0, \tag{11.118} \]

其中 $\xi = z^2$。对 Ottesen 参数(Table 11.3:$c_a = 1.55$ ml/mm Hg,$R = 1.05$ mm Hg sec/ml,$V_s = 67.9$ ml,$\mu = 93$ mm Hg,$\alpha = 0.84$ sec$^{-2}$,$\beta = 1.17$ sec$^{-2}$),$z = 1.09$、$\tau = 1.15$,故振荡周期 $2\pi/1.09 \approx 5.8$ 秒。数值解显示此时周期解振幅约 20 mm Hg(Fig. 11.14)。虽周期与 Mayer 波实验观察的约 10 秒大致相符、振幅也与 Mayer 波变化范围一致,但对底层机制作任何明确结论都应极其谨慎——Mayer 波成因复杂且未完全理解,反馈延迟可能是其中一部分但绝非全部(参见 Julien, 2006; Cohen & Taylor, 2005)。

胎儿通过脐带和胎盘获得全部氧气,故肺不进行气体交换——肺塌陷、血流阻力高,仅 12% 血流经肺。出生时情况逆转:新生儿第一口呼吸使肺扩张,脐带收缩。

因肺循环阻力高,胎儿循环在肺动脉与主动脉之间存在连接(动脉导管),将右心输出直接分流到体动脉。出生后动脉导管逐渐关闭。发育中心室两腔大小相近——出生后左室负荷增加,需左室壁增厚以适应增加的需求。为平衡两心输出,房间隔上有小开口(卵圆孔);隔膜左侧的小组织瓣允许血流从右房到左房,但阻止反向。胎儿中此瓣开放,出生时关闭(原因下述清楚)。

为模型化胎儿循环(Hoppensteadt & Peskin, 2001),用前述三腔模型加额外连接(动脉导管、卵圆孔, Fig. 11.15)。因不再有单环,需跟踪各腔流量。流量方程为:体动脉 $Q_s = (P_{sa} - P_s)/R_{sa}$(11.119);体静脉 $Q_s = (P_s - P_{sv})/R_{sv}$(11.120);肺系统 $Q_p = (P_{pa} - P_{pv})/R_p$(11.121);左心 $Q_l = F(C_{ld} P_{pv} - C_{l\sigma} P_{sa})$(11.122);右心 $Q_r = F(C_{rd} P_{sv} - C_{r\sigma} P_{pa})$(11.123);体积方程同前。

流体守恒要求每个节点流入等于流出。四个节点对应四个守恒律:

\[ Q_l + Q_d = Q_s, \quad Q_r = Q_d + Q_p, \quad Q_s = Q_r + Q_f, \quad Q_p + Q_f = Q_l, \tag{11.124–11.127} \]

其中 $l=$左心、$r=$右心、$s=$体循环、$p=$肺、$f=$卵圆孔、$d=$动脉导管。四个方程中只有三个独立,因前三个已蕴含第四个(总流体守恒),故任三流量可由其余三表示。

数一下:14 个变量(5 压、3 体积、6 流量),12 个方程(包括 3 个体积方程、1 个血量守恒),故需两个附加方程:动脉导管方程 $Q_d = (P_{pa} - P_{sa})/R_d$(11.128),与卵圆孔方程(理想阀)——正向开启时 $P_{sv} = P_{pv}$(11.129),反向关闭时 $Q_f = 0$(若 $P_{sv} < P_{pv}$, 11.130)。

两个可能解:"卵圆孔开"——设 $P_{sv} = P_{pv}$,对所有 $Q_f > 0$ 的参数值有效;"卵圆孔关"——设 $Q_f = 0$,对所有 $P_{sv} < P_{pv}$ 的参数值有效。任何参数集都应有一个且仅一个解。

先求"卵圆孔开"解。设收缩顺应性可忽略($C_{r\sigma} = C_{l\sigma} = 0$),得

\[ Q_f = Q_r \frac{R_d(C_{ld} - C_{rd}) + R_p C_{ld} - C_{rd}(R_{sa} + R_{sv})}{C_{rd}(R_{sa} + R_{sv} + R_p + R_d)}, \quad Q_d = Q_r \frac{C_{ld}(R_{sv} + R_{sa}) - R_p C_{rd}}{C_{rd}(R_{sv} + R_{sa} + R_d + R_p)}, \tag{11.131, 11.132} \]

\[ Q_s = Q_r \frac{R_p(C_{rd} + C_{ld}) + R_d C_{ld}}{C_{rd}(R_{sa} + R_{sv} + R_p + R_d)}, \quad Q_p = Q_r \frac{(R_{sa} + R_{sv})(C_{rd} + C_{ld}) + R_d C_{rd}}{C_{rd}(R_{sa} + R_{sv} + R_p + R_d)}, \quad Q_l = Q_r \frac{C_{ld}}{C_{rd}}. \tag{11.133–11.135} \]

发育中胎儿左右心相近,设 $C_{rd} = C_{ld} = C_d$,$Q_l = Q_r = Q$,则

\[ Q_f = Q_d = Q \frac{R_p - R_{sa} - R_{sv}}{R_{sa} + R_{sv} + R_p + R_d}, \quad Q_s = Q \frac{2 R_p + R_d}{R_{sa} + R_{sv} + R_p + R_d}, \quad Q_p = Q \frac{2 R_{sa} + 2 R_{sv} + R_d}{R_{sa} + R_{sv} + R_p + R_d}. \tag{11.136–11.138} \]

只要肺阻力 $R_p$ 大于总系统阻力,流量 $Q_f$ 为正(满足初始假设)。故通过调整肺阻力 $R_p$,卵圆孔和动脉导管使血液能从肺分流入体循环。注意极限 $R_p = \infty$ 时:$Q_f = Q_d = Q$、$Q_p = 0$、$Q_s = 2 Q$——即无肺流,体循环回流血在左右心间均分,右心泵出血经动脉导管从肺流入体动脉。

出生时肺充气扩张,肺血流阻力急剧下降;同时脐带收缩使总系统阻力 $R_{sa} + R_{sv}$ 急剧上升。此时卵圆孔流量反向、关闭卵圆孔。求"卵圆孔关"解:设 $Q_f = 0$,放弃 $P_{sv} = P_{pv}$ 限制,立即得 $Q_p = Q_l$、$Q_s = Q_r$、$Q_d = Q_r - Q_l$——动脉导管流量用于平衡左右心输出。

进一步:

\[ P_{pv} = \frac{Q_r}{F C_{ld}}, \quad P_{sv} = \frac{Q_l}{F C_{rd}}, \tag{11.139, 11.140} \]

\[ \frac{P_{sa}}{P_{pa}} = \left(\frac{\frac{1}{F C_{rd}} + R_{sv} + R_{sa}}{\frac{1}{F C_{rd}} + R_{sa} + R_{sv} + R_d}\right)\left(\frac{\frac{1}{F C_{ld}} + R_p + R_d}{\frac{1}{F C_{ld}} + R_p}\right), \tag{11.141} \]

\[ \frac{P_{pv}}{P_{sv}} = F C_{rd}(R_{sa} + R_{sv} + R_d) + \frac{1}{F C_{ld}(R_p + R_d) + 1}, \tag{11.142} \]

只要 $R_p < R_{sa} + R_{sv}$,该比值大于 1(满足要求)。故第一口呼吸使肺阻力下降后,肺静脉压超过体静脉压,卵圆孔保持关闭,皮肤瓣逐渐生长并紧密封合。此外,

\[ Q_d = Q_r \frac{\left(\frac{1}{F C_{ld}} + R_p\right) - \left(\frac{1}{F C_{ld}} + R_{sa} + R_{sv}\right)}{\frac{1}{F C_{ld}} + R_d + R_p}. \tag{11.143} \]

出生后左右心顺应性相同时,动脉导管流量反向——左心输出超过右心:

\[ \frac{Q_l}{Q_r} = \frac{\frac{1}{F C_{rd}} + R_{sa} + R_{sv} + R_d}{\frac{1}{F C_{ld}} + R_p + R_d}. \tag{11.144} \]

原因未完全清楚(可能因血氧浓度升高),动脉导管逐渐关闭,$R_d$ 增长最终趋于 $\infty$。在此过程中动脉压 $P_{sa}$ 升高、左室增厚、顺应性下降。最终(取 $R_d \to \infty$)得前述单环系统的解,但参数值尚非成人值。

11.7.1 循环系统病理生理（Pathophysiology of the Circulatory System）

偶尔,心脏或相关血管在胎儿期发育畸形,新生儿出生时带有先天性异常。三大类异常:(1) 心脏或大血管某处血流阻塞/狭窄;(2) 血液从左心或主动脉直接流入右心或肺动脉(绕开体循环)的异常;(3) 血液从右心或肺动脉流入左心或主动脉(绕开肺)的异常。

动脉导管未闭(PDA):出生后动脉导管收缩至小尺寸,数月后血流完全阻塞;约 1/5500 婴儿导管永不关闭,称为动脉导管未闭。患 PDA 的儿童存在左心到肺的大量回流,血液氧合良好但心储备与呼吸储备下降(因体动脉供血不足)。随儿童成长、系统压升高,导管回流也增加,有时致导管直径增大,病情恶化。PDA 症状包括运动时晕厥或头晕,通常伴左心肥大。肺可因肺血流过多而增加肺阻力,由 (11.143) 反转导管内流量,将右心血分流到主动脉,使脱氧血直接进入体动脉。

子宫内卵圆孔关闭:循环与出生后类似,只是肺阻力大于系统阻力 $R_p > R_{sa} + R_{sv}$。由 (11.144) 左心输出低于右心,故左心发育不良、右心过度发育。

房间隔缺损(ASD):若卵圆孔出生时未正常关闭,左右房间隔留下孔洞,氧合血从左心漏到右心。设导管成功关闭($Q_d = 0$),则

\[ Q_p = Q_r = F C_{rd} P_{sv}, \quad Q_s = Q_l = F C_{ld} P_{pv}, \quad Q_f = Q_s - Q_r = Q_l - Q_p, \tag{11.145–11.147} \]

故

\[ \frac{Q_p}{Q_s} = \frac{Q_r}{Q_l} = \frac{C_{rd}}{C_{ld}}. \tag{11.148} \]

若左心顺应性小于右心(成人中如此),则肺流超过体流。

ASD 合并 PDA:构型与胎儿循环相同,只是无阀阻止左-右房流。解为"卵圆孔开"解,因

\[ Q_s - Q_p = Q_f + Q_d = Q_s\left[1 - \frac{R_d C_{rd} + (R_{sa} + R_{sv})(C_{ld} + C_{rd})}{R_d C_{ld} + R_p(C_{ld} + C_{rd})}\right] \tag{11.149} \]

对典型参数为负。这说明可通过环扎或手术收缩肺动脉(增大 $R_p$)减小分流量、使肺流与体流均衡。但环扎只在 $R_d \neq \infty$ 即导管有流量时有效。ASD 中导管关闭时环扎无效——$R_d \to \infty$ 极限下卵圆孔流量为

\[ Q_f = Q_s\left(1 - \frac{C_{rd}}{C_{ld}}\right), \tag{11.150} \]

与 $R_p$ 无关。

前述分析将循环视为血管内压力恒定的稳态问题。但心脏以脉动方式泵血,每次心搏形成沿动脉传播的压力波,远离心脏时形状改变(Fig. 11.16)。实验数据(狗动脉)显示:近心脏处压力脉搏较宽、无明显第二波,速度与压力波形形式不同;远离心脏时压力波变陡、第一波后出现第二波、速度剖面变得与压力剖面相似。动脉搏动形式的变异常作为临床指标(如糖尿病或动脉粥样硬化患者通常缺失第二波),故理解正常生理下搏动形状的物理机制很重要。动脉搏动模型从简单线性到包含动脉壁渐细与分支结构的复杂模型不等;本章只关注最简模型。

11.8.1 守恒律（The Conservation Laws）

考虑血管中横截面积 $A(x, t)$ 的流动。设流动为 plug flow,速度 $u$ 是标量,仅沿轴向距离 $x$ 变化。Poiseuille 流在零粘度极限下成为 plug flow,故略去粘性力。长 $L$ 血管体积为 $\int_0^L A(x, t)\, dx$,质量守恒要求

\[ \frac{\partial}{\partial t}\int_0^L A(x, t)\, dx = u(0) A(0, t) - u(L) A(L, t). \tag{11.151} \]

对 (11.151) 关于 $L$ 求导并将 $L$ 替换为 $x$:

\[ A_t + (A u)_x = 0. \tag{11.152} \]

由 Newton 定律,某域内流体的动量变化率等于边界净力加跨越边界的动量通量,故动量守恒要求

\[ \frac{\partial}{\partial t}\int_0^L \rho A(x, t) u(x, t)\, dx = \left[\rho A u^2 + P A\right]_0^L. \tag{11.153} \]

注意 $\rho A(0, t) u(0, t)$ 是质量从 $x=0$ 面进入血管的速率,$\rho A(0, t) u^2(0, t)$ 是动量进入速率。对 $L$ 求导并替换 $L$ 为 $x$:

\[ \rho\left[(A u)_t + (A u^2)_x\right] = -(P A)_x. \tag{11.154} \]

展开并利用 (11.152) 化简得

\[ \rho(u_t + u u_x) = -P_x \tag{11.155} \]

作为动量守恒方程。

设血管为线性顺应性血管:

\[ A(P) = A_0 + c P. \tag{11.156} \]

可使用更一般的面积-压力关系,但以下分析的基本结论不变。质量守恒方程变为

\[ c(P_t + u P_x) + A(P) u_x = 0. \tag{11.157} \]

11.8.2 Windkessel 模型（The Windkessel Model）

最早的心脏模型之一可追溯到上世纪(Frank, 1899; Sagawa et al., 1990 英译)——Windkessel 模型(德语意为"空气室"或"风箱",因 19 世纪消防车的风箱工作与动脉系统机械条件相似而得名)。

Windkessel 模型由 (11.155) 和 (11.157) 令 $\rho \to 0$ 得到,此时 $P_x = 0$,压力仅为时间的函数。模型将大动脉视为从 $x=0$ 到 $x=L$ 的顺应性血管,压力和体积随时间变化;$x=0$ 处由心脏流入,$x=L$ 处流入外周动脉系统(Fig. 11.17)。虽然血管内压力均匀,但顺应性不均匀,故横截面积随 $x$ 变化。设 $c(0) = c(L) = 0$,而内部 $c(x)$ 非零;外流进入外周系统,后者模型化为阻力 $R$ 的简单阻力血管。

由 (11.157):

\[ u_x(x, t) = -\frac{c(x) P_t}{A_0 + c(x) P}, \tag{11.158} \]

对 $x$ 从 0 到 $L$ 积分得

\[ A_0 u(0, t) = \theta(P) P_t + A_0 u(L, t), \tag{11.159} \]

其中

\[ \theta(P) = \int_0^L \frac{A_0 c(x)}{A_0 + c(x) P}\, dx. \tag{11.160} \]

记 $A_0 u(0, t)$ 为 $Q(t)$(心脏流入血管的流量);$A_0 u(L, t)$ 必须匹配外周系统的流动 $P/R$(设外周系统的压差也是 $P$)。故压力的微分方程为

\[ Q(t) = \theta(P) P_t + \frac{P}{R}. \tag{11.161} \]

当心脏射血($Q(t)$ 快速增加)时,压力相应上升(血管充盈扩张);流动停止时 $Q = 0$,压力按 $P_t = -P/(\theta(P) R)$ 衰减到零。这说明大动脉如风箱——开始时膨胀容纳心射血,然后收缩将血泵入外周。

11.8.3 小振幅压力波（A Small-Amplitude Pressure Wave）

若 $P$ 与 $u$ 小,所有 (11.155) 和 (11.157) 中的非线性项可忽略,则得线性系统:

\[ \rho u_t + P_x = 0, \qquad c P_t + A_0 u_x = 0. \tag{11.162, 11.163} \]

通过交叉求导消去 $u$ 得 $P$ 的方程:

\[ P_{tt} = \frac{A_0}{c \rho} P_{xx}, \tag{11.164} \]

即著名的波动方程。波动方程的解包括行波解,波形不变但以速度 $s = \sqrt{A_0/(c\rho)}$ 移动;对动脉此速度约 4 m/s(可通过比较颈动脉与胫后动脉脉搏到达时间验证)。

波动方程 (11.164) 的通解为

\[ P(x, t) = f(t - x/s) + g(t + x/s), \tag{11.165} \]

$f$ 与 $g$ 为任意函数。$f(t - x/s)$ 表示形状 $f$ 从左向右传播的波,$g(t+x/s)$ 为反向传播的波。相应的 $u$ 的解为

\[ u = \frac{1}{\rho s}[f(t - x/s) - g(t + x/s)]. \tag{11.166} \]

11.8.4 主动脉中的激波（Shock Waves in the Aorta）

虽然线性波方程可解释动脉搏动的许多特征(反射波、动脉网中的波,Lighthill, 1975),但实验显示非线性效应同样重要(Anliker et al., 1971a,b)。一个非线性效应是波前随远离心脏而变陡;若波前过陡,顶部追上底部,形成激波(双曲方程的典型解)。真正的激波不可能形成——血液粘度和动脉壁弹性阻止间断解,但主动脉内可能产生极陡的压力梯度。

正常情况下不形成激波;但主动脉功能异常(允许大量回流到心脏)时,心脏通过增加射血量补偿,产生比正常更陡更强的压力波。此外,"手枪声"现象(在桡动脉或股动脉处听诊器可听到的响亮爆裂声)常出现于主动脉瓣关闭不全患者,推测因激波形成所致(因压力波振幅增加)。

为模型化该现象,设控制方程为

\[ c(P_t + u P_x) + A(P) u_x = 0, \qquad \rho(u_t + u u_x) + P_x = 0, \tag{11.167, 11.168} \]

可写为

\[ w_t + B w_x = 0, \tag{11.169} \]

其中

\[ w = \begin{pmatrix} u \\ P \end{pmatrix}, \qquad B = \begin{pmatrix} u & 1/\rho \\ A(P)/c & u \end{pmatrix}. \tag{11.170, 11.171} \]

用特征线方法(Whitham 1974; Pedley, 1980; Peskin, 1976)可确定解的定性特征。粗略说,特征线是 $(x, t)$ 平面上解信息沿其传播的曲线 $C$。例如 $u_t + c u_x = 0$ 的解为 $u(x, t) = U(x - ct)$,信息沿 $(x, t)$ 平面上的 $x - ct = $ 常数曲线传播。波动方程 (11.164) 的特征线为 $t \pm x/s = $ 常数。

为求特征线,寻找 $x, t$ 中使原偏微分方程表现为常微分方程的曲线。设特征线 $C$ 由 $x = x(\lambda)$、$t = \lambda$ 定义(11.172)。沿此曲线的导数 $dw/d\lambda = w_t + w_x (dx/d\lambda)$(11.173)。当 $dx/d\lambda = c$ 时,偏微分方程 $u_t + c u_x = 0$ 化为 $u_\lambda = 0$——故 $dx/dt = c$ 的曲线为该方程的特征线。

对系统 (11.169) 化为特征形式,寻找使系统化为常微分方程的线性组合。设 $B$ 有左特征向量 $\xi^T$ 与特征值 $s$($\xi^T B = s \xi^T$),以 $\xi^T$ 乘 (11.169),并设 $dx/d\lambda = s$:

\[ 0 = \xi^T(w_t + B w_x) = \xi^T(w_t + s w_x) = \xi^T w_\lambda. \tag{11.174} \]

即沿 $dx/dt = s$ 曲线,原系统化为 $\xi^T w_\lambda = 0$。

可证 $B$ 的特征值为

\[ s = u \pm K(P), \qquad K(P) = \sqrt{\frac{A(P)}{\rho c}}, \tag{11.175, 11.176} \]

对应左特征向量 $\xi^T = (\xi_1, \xi_2) = (\rho K(P), \pm 1)$(11.177)。由 $\xi^T w_\lambda = 0$,沿特征线 $dx/d\lambda = u \pm K(P)$(记为 $C_\pm$):

\[ u_\lambda \pm \frac{1}{\rho K(P)} P_\lambda = 0. \tag{11.178} \]

因 $A(P)$ 关于 $P$ 线性,

\[ \frac{1}{\rho K(P)} = \frac{2 d}{dP} K(P) \]

(11.179),故

\[ \frac{d}{d\lambda}\left(u \pm 2 K(P)\right) = 0. \tag{11.180} \]

即 $u + 2 K(P)$ 沿 $C_+$ 守恒,$u - 2 K(P)$ 沿 $C_-$ 守恒。

为解具体问题,考虑区域 $x \geq 0$、$t \geq 0$,$u(0, t) > 0$ 已给(如心搏产生的速度脉搏)。设初始 $u(x, 0) = 0$、$P(x, 0) = P_0$(舒张压),$x \geq 0$。取区域中任意点 $A$(Fig. 11.18),有两条特征线通过:一条 $C_+$ 斜率为 $u + K(P)$,一条 $C_-$ 斜率为 $u - K(P)$(假设 $u$ 足够小使 $C_-$ 总为负斜率)。沿 $C_-$ 上溯,交于竖轴 $u=0, P=P_0$ 处(初始数据),因 $u - 2 K(P)$ 在 $C_-$ 上守恒,在点 $A$ 必有 $u - 2 K(P) = -2 K(P_0)$。由 $A$ 任意性,得 $u = 2 K(P) - 2 K(P_0)$ 在第一象限处处成立;故 $u + 2 K(P) = 4 K(P) - 2 K(P_0)$ 沿 $C_+$ 为常数,从而 $K(P)$ 沿 $C_+$ 为常数,$P$ 与 $u$ 亦然,$C_+$ 为直线。$C_+$ 斜率为其与水平轴交点处的 $u + K(P)$。

设 $u(0, t)$ 先增后减(Fig. 11.19A,图示为分段线性)。由 $u = 2 K(P) - 2 K(P_0)$ 处处成立,得 $K(P(0, t)) = K(P_0) + u(0, t)/2$,故 $C_+$ 特征线斜率 $s(t) = 3 u(0, t)/2 + K(P_0)$ 也先增后减。斜率递增时特征线汇聚,致波前变陡;若特征线相交,解不由该方法唯一确定,激波形成。

激波首次形成的位置可由特征线交点确定。设有两条 $C_+$ 特征线,一条源自 $t$ 轴 $t_1$ 处:$x = s(t_1)(t - t_1)$,另一源自 $t_2$ 处:$x = s(t_2)(t - t_2)$。交点 $(t_i, x_i)$ 为

\[ t_i = \frac{s(t_2) t_2 - s(t_1) t_1}{s(t_2) - s(t_1)}, \qquad x_i = \frac{s(t_2) s(t_1)(t_2 - t_1)}{s(t_2) - s(t_1)}. \tag{11.181, 11.182} \]

$t_2 \to t_1$ 极限下,

\[ t_i = \frac{s(t)}{s'(t)} + t, \qquad x_i = \frac{s^2(t)}{s'(t)}, \tag{11.183, 11.184} \]

以 $t$ 为参数(特征线原点时间)参数化交点包络。

激波首次形成在 $x_i$ 最小处:对 $s'(t)$ 大的数据,激波形成快且靠近 $x=0$。故心脏产生的脉搏越陡,激波形成越早越近——这可能解释手枪声为何出现于主动脉瓣关闭不全患者。Anliker et al.(1971a,b)用模型方程数值模拟显示,主动脉瓣关闭不全条件下,在距心脏 40 cm 内可形成陡压梯度,处于生理范围。

斜率 $s$ 通过 $s = 3 u/2 + K(P_0)$ 依赖舒张压 $P_0$。$K(P_0)$ 减小(因 $P_0$ 或 $A(P)$ 减小)致激波首次形成位置 $x_i$ 减小。注意若 $s'(t) < 0$($u(0, t)$ 递减),正 $x$ 处不形成激波——特征线发散、不相交。

本章个人批注

这一章在风格上与前面几章明显不同——前 10 章都是单细胞或亚细胞尺度的模型(生化反应、膜通道、神经元、钙动力学、激素分泌等),而本章跳到了器官-系统尺度。所以这一章同时承担两件事:(1) 给出循环系统的基础物理(泊肃叶流、顺应性、Laplace 定律);(2) 把这些物理组装成可解的、集总参数的回路模型,并在越来越复杂的版本中演示"模型搭建"这件事本身:从 2 腔(动脉+静脉的简单闭环)到 4 腔(动脉+静脉,加肺回路)再到胎儿版的 5 回路(动脉导管、卵圆孔)。这是一个教学上很漂亮的递进,Keener 的处理不是"先讲一个最简模型然后讲真实模型",而是"先讲一个最简模型,然后每加一个细节都写出新的方程组",让读者看到模型增加复杂度的代价(方程数、非线性度)和收益(能解释的现象)。

第 11.5 节是本章的数学重心:从 (11.39) 那种"方程数不足"的尴尬(单环加纯阻力)开始,逐步加上顺应性、加上肺回路、加上胎儿特殊结构,每一次都给出闭式解或可解的条件。这种"从模型的不完整性中逼出下一步"的教学法,对我自己将来处理生理建模的题目很有借鉴意义——遇到欠定问题时,先想哪个方程或守恒律被遗漏了,而不是先去找数值解。Table 11.2 的灵敏度分析是另一处真正实用的工具:它显示"对哪个参数最敏感"在医学上有直接含义(动脉顺应性不重要,静脉顺应性才重要;动脉阻力变化被心输出量代偿,静脉阻力变化不被代偿)——这能告诉我哪些血管是治疗靶点。

第 11.6 节关于血压振荡(窦性心律不齐、Mayer 波、Traube–Hering 波)的"混乱命名"那一段我读得很开心——Keener 罕见地放下数学,讲了一段科学史:1846 年 Ludwig 的"心脏的第一次口吃"、命名不一致的现状、"没有统一模型"的诚实承认。教科书里这种"作者承认我们其实不懂"的段落很稀有,也让人意识到在所有漂亮的 Hopf 分岔、时滞微分方程背后,真实的生理机制可能根本不是单一时滞反馈能解释的。Ottesen 模型(11.108)–(11.119)的解虽然周期和振幅都对得上 Mayer 波,但 Keener 紧接着就警告"对底层机制作任何明确结论都应极其谨慎"——这种克制比把模型硬塞进数据更难得。

第 11.8 节是这一章中我个人觉得最"漂亮"的部分。Windkessel 模型用一个直觉性的比喻(风箱)就把整套循环的弹性储能讲清楚了;然后从非线性方程出发,推导出小振幅极限下的标准波动方程,再回头看非线性项如何产生激波,这一"线性化-非线性修正-回看物理"的三段式正是 PDE 教科书的标准动作,Keener 把它用在了血管波上。第 11.8.4 节关于"手枪声"现象的解释——主动脉瓣关闭不全时射血更陡、激波形成更早——是我以前不知道的临床-物理联系,这种"把一个听诊器里的细节追溯到非线性双曲方程特征线交点"的故事,是数学生理学最好的一面。

最后,11.7 节(胎儿循环)虽然在数学上是 11.5 的直接延伸(同样的三腔模型加两条额外通路),但物理上非常引人入胜:动脉导管、卵圆孔、出生时肺阻力骤降导致的卵圆孔关闭,这些都被模型精确捕捉;11.7.1 的四个病理(导管未闭、子宫内卵圆孔关闭、ASD、ASD+PDA)展示了"同样的模型框架,换几个约束条件,就能讨论完全不同的小儿心脏病理"——这是一种"模型复用"的好例子。

与上下章的衔接(一段话)

第 11 章是本书从亚细胞、细胞尺度的电生理-生化建模(第 1–10 章)转向器官-系统尺度的血流动力学建模的转折点。第 10 章最后一节还停留在生化调控网络,本章一开头就进入一个完全不同的物理领域:流体力学(Laplace 律、Poiseuille 流、Stokes 方程)和网络理论(集总参数回路、守恒律)。这种"难度不增加但物理背景剧变"的过渡,Keener 用一句"if the effects of gravity are ignored (which they are throughout this book)"稳住读者——他承认本章对读者背景要求更高(Pedley 1980、Lighthill 1975、Jaffrin & Caro 1995、Ottesen et al. 2004 这些专著,前一章根本没引过),但也声明"只讲最简模型"。从结构上看,本章是"循环系统"这一器官系统的完整数学描述:11.1–11.3 是血管水平的物理(阻力、顺应性、微循环滤过),11.4 是心脏泵血功能,11.5 把两者拼成完整循环(从 2 腔到 4 腔线性模型,再讨论胎儿变体),11.6 是调节与控制(自身调节、压力感受器回路,以及其中产生的振荡),11.7 单独讨论胎儿与先天病理,11.8 是动脉搏动的波动物理。第 12 章紧接着(The Heart)将回到心脏本身——心脏的电活动(SA 节点、动作电位传导)以及作为可激发介质的兴奋波,这与第 5–6 章(可激发性、兴奋波传播)的数学工具直接相关,所以 12 章的物理又跳回到读者熟悉的内容。简言之,11 章是"全书的物理中转站":从细胞生理学的电化学世界,穿过流体力学和回路理论,再到 12 章回到读者更熟悉的兴奋波——而 11 章建立的"集总参数 + 守恒律 + 灵敏度分析"这种建模风格,会贯穿 12 章以后所有器官系统章节(呼吸、肌肉、内分泌、肾、胃肠等)。