第 5 章：兴奋性 (Excitability)
章首引言把"兴奋性"概念做一次综述。前面几章已经讨论过细胞体积控制、由此产生的跨膜电位差、以及电位差通过膜上离子通道引发的离子电流；许多细胞（神经元、肌细胞等）把膜电位用作信号，故神经系统的运行和肌肉收缩从根本上依赖于电信号的产生与传播。理解电信号的关键是把细胞分作两类——兴奋性细胞 (excitable) 与非兴奋性细胞 (nonexcitable)。许多细胞维持一个稳定的平衡电位，若对细胞短时施加电流，去除后膜电位会直接回到平衡值——这种细胞是非兴奋性，典型例子是肠壁上皮细胞；光感受器（第 19 章）也是非兴奋性，但它们的膜电位在信号传导中仍扮演极其重要的角色。然而，对另一些细胞，当所施加的电流足够强时，膜电位会发生一次大幅度的偏离（称为动作电位 (action potential)），之后才逐渐回到静息态——这种细胞称为兴奋性细胞，包括心肌细胞、平滑肌与骨骼肌细胞、某些分泌细胞、以及大多数神经元。兴奋性最直接的好处是：兴奋性细胞对刺激要么全或无 (all-or-nothing) 响应，故足够大幅度的刺激可以可靠地与背景噪声区分开，从而过滤噪声、可靠地传递信号。自然界中兴奋性的例子很多：一根火柴头是一个简单例子——化学成分对小温度波动是稳定的，但摩擦产生的大温度波动会触发骤然氧化并释放大量热和光；一根雷管引线是兴奋介质的一维连续版本，而一片干草地是其二维版本，两类空间延展系统都允许波传播（第 6 章）；干草地比火柴和雷管多一个恢复 (recovery) 特性——烧过的草地经几个月后会长出新燃料，可以再次燃烧。20 世纪 50 年代以前，生理学家对信号产生与传播的研究已超过 100 年，但最重要的里程碑是 Alan Hodgkin 和 Andrew Huxley 的工作——他们建立了沿乌贼巨轴突传播电信号的第一个定量模型；这一模型原本用来解释乌贼神经长巨轴突中的动作电位，但其中的思想后来被推广到各种各样的兴奋性细胞。Hodgkin–Huxley 理论的重大意义不仅在于对电生理学的影响，也在于其（经过适当简化后）对应用数学的影响。FitzHugh（尤其）展示了如何把兴奋性过程的本质抽提 (distill) 出一个更简单的模型，使数学分析能够取得进展；由于这一简化模型具有巨大的理论价值，它极大地推动了一个新应用数学领域——兴奋性系统研究——的形成，这一领域至今仍在激发大量研究。鉴于细胞电活动在生理学中的核心地位、Hodgkin–Huxley 方程在电活动研究中的核心地位、以及它作为后续兴奋性研究的基础，毫不夸张地说 HH 方程是整个生理学文献中最重要的模型。
5.1 Hodgkin–Huxley 模型 (The Hodgkin–Huxley Model)
5.1 节介绍 HH 模型。第 2 章已经描述过如何把细胞膜建模为电容与离子电流的并联，得到
其中 \(V = V_i - V_e\) 是胞内减胞外电位。在乌贼巨轴突中（与许多神经细胞一样），主要的离子电流是 Na\(^+\) 电流与 K\(^+\) 电流；其它离子电流（主要是 Cl\(^-\) 电流）在 HH 理论中很小，被合并为一个漏电流 (leakage current)。由于乌贼巨轴突中开放的 Na\(^+\)、K\(^+\) 通道的瞬时 I–V 曲线近似为线性，(5.1) 变为
其中 \(I_{\text{app}}\) 是外加电流。在一个动作电位期间测得 3.7 pmoles/cm\(^2\) 的 Na\(^+\) 内流、随后 4.3 pmoles/cm\(^2\) 的 K\(^+\) 外流——这两个量极小，完全可以假设各离子浓度（以及相应的平衡电位）在动作电位过程中保持不变。需要强调的是，对三类不同通道选用线性 I–V 曲线这一选择主要是由实验数据决定的；其它物种（如脊椎动物）的轴突中离子通道更宜用其它 I–V 曲线描述，如 GHK 电流方程 (2.123)。然而，结果的定性本质受的影响不大，因此本章主要是定性层面的讨论——这一讨论对使用更复杂 I–V 曲线来描述离子电流的模型仍然正确。(5.2) 是一阶常微分方程，可以写成
其中 \(g_{\text{eff}} = g_{\text{Na}} + g_K + g_L\)，
。\(V_{\text{eq}}\) 是静息膜电位，是三种离子电流反转电位的平衡；事实上静息时 Na\(^+\) 和漏电导远小于 K\(^+\) 电导，故静息电位接近 K\(^+\) 平衡电位。量 \(R_m = 1 / g_{\text{eff}}\)（被动膜电阻）的量级为 \(1000\ \Omega\cdot\text{cm}^2\)；该方程的时间常数
\(\tau_m = C_m R_m\)
量级为 1 ms。故对稳态外加电流，膜电位应快速平衡到
\(V = V_{\text{eq}} + R_m I_{\text{app}}\)
对足够小的外加电流，这正是实际发生的；但对较大的外加电流响应却迥然不同。假设 (5.2) 正确的前提下，对这种差异唯一可能的解释是——电导不是常数，而是以某种方式依赖于电压。历史上，确定这些电导的关键一步是能测量单个离子电流，并由此推断电导的变化——Hodgkin 与 Huxley 在 1952 年以惊人的才华完成了这一工作。
5.1.1 HH 方程的历史 (History of the Hodgkin–Huxley Equations)
5.1.1 节是一段历史（取自 Rinzel 1990）。1952 年发表于 Journal of Physiology 的一组五篇论文中，Alan Lloyd Hodgkin 与 Andrew Fielding Huxley（与 Bernard Katz 合作——Katz 是第一篇论文的合作者，也是若干相关研究的合作者）揭示了产生神经动作电位的动态离子电导（Hodgkin et al. 1952; Hodgkin and Huxley 1952a,b,c,d）。他们获得了 1963 年诺贝尔生理学或医学奖（与 John C. Eccles 共享——Eccles 因在运动神经元突触处电位与电导的工作获奖）。1939 年之前，膜电位被认为在膜的状态中扮演重要角色，但没有办法直接测量；当时已知细胞膜将胞内外不同离子浓度隔开，由 Nernst 方程 推出——Bernstein (1902) 提出静息膜对 K\(^+\) 半透，意味着静息时 \(V\) 应在 \(-70\) mV 附近；他认为活动期膜对所有离子通量的电阻会崩溃，电位差会消失，即 \(V \to 0\)。1940 年 Cole 与 Curtis 通过精细的电极放置（结合生物物理与数学分析）首次获得令人信服的证据——动作电位期间膜电导有大幅瞬时增加。他们估计电导增加很大但并非无穷；没有直接膜电位测量的情况下，无法证实或否定 Bernstein 假说。1937–1938 年 Hodgkin 在美国做博士后期间与位于 Columbia 的 Cole 小组建立联系，并在 Woods Hole 度夏；他和 Curtis 几乎成功——用玻璃微电极沿巨轴突轴向隧道式推进——直接测量 \(V\)。当他们后来分别取得成功（与其它合作者）时，惊讶地发现 \(V\) 瞬时向零上升，但有大幅过冲 (overshoot)。这一发现对 Bernstein 假说提出严肃质疑，并为二战期间的思考提供了丰富素材——Hodgkin、Huxley 与许多其它科学家那时都投身于战争。战后英国实验工作恢复时，Cole 与 Marmont 已经开发出空间钳 (space clamp) 技术——这一方法允许直接测量均匀分布在已知面积上的总跨膜电流，而不是毛细管电极所产生的空间不均匀电流。为实现空间钳下的电流控制，轴突被穿入一根金属导线（如细银丝）以提供低轴向电阻，从而消除沿轴突方向的电压梯度；在这些条件下膜电位不再是沿轴突距离的函数，仅是时间的函数。此外，在 1947 年乌贼实验季中，Cole 一组还实质推进了膜电位的控制。1948 年 Hodgkin 拜访了（时在 Chicago 的）Cole，直接学习他们的方法。Hodgkin、Huxley 与 Katz 结合自己的进一步发展，成功地应用这些技术——记录了生理电压范围内的瞬时离子通量。他们勤勉地工作，在 1949 年夏 收集了论文的大部分数据。接下来是识别不同离子的单独贡献。Hodgkin 和 Katz (1949) 提供了 Na\(^+\) 与 K\(^+\) 都重要的明确证据；这同时解释了早先令人费解的观察——动作电位期间 \(V\) 过冲零值——反对 Bernstein 的建议。Hodgkin 与 Katz 意识到——不同离子通透性的不同变化可以解释 \(V\) 的时间过程：\(V\) 将趋近当时膜主要通透的离子的 Nernst 电位，而这种优势可以随时间改变。例如，静息时膜对 K\(^+\) 最通透，故 \(V\) 接近 \(V_K\)；但若 \(g_K\) 下降而 \(g_{\text{Na}}\) 上升，则 \(V\) 将被推向 \(V_{\text{Na}}\)（正值），即细胞去极化 (depolarizing)。通透性变化如何与 \(V\) 动态耦合这一问题直到 1952 年论文中才被完整阐述。事实上，从 1949 年数据采集到 1952 年最终发表之间的显著延迟可归因于数据分析、模型构建与测试所耗的大量时间。计算机停机时间也是一个因素——部分 HH 方程的解是用手摇台式计算器计算的。正如 Hodgkin 所言，"传播的动作电位花了约三周才算完，这想必对 Andrew [Huxley] 而言是巨大的劳动"（Hodgkin 1976, p. 19）。1952 年系列论文的最后一篇是科学艺术的杰作——其中呈现了优雅的实验数据、综合性理论假设、对固定膜电位下实验数据的模型拟合，然后——魔术般地——对传播动作电位时间过程的预测（来自他们的数值计算）。在生物学中，定量预测的理论寥寥无几，这一工作因实验与理论的卓越结合而脱颖而出。
5.1.2 电压与时间依赖的电导 (Voltage and Time Dependence of Conductances)
5.1.2 节展开 HH 如何由电压钳数据推导电导的动态。对电导动态进行梳理的关键一步来自电压钳 (voltage clamp) 的开发：电压钳固定膜电位（通常通过从一个电压快速阶跃到另一个），测量维持该电压所需的电流。由于所提供的电流必须等于跨膜电流，电压钳提供了一种测量由此产生的瞬时跨膜电流的方法。关键之处在于：电压可以从一个恒定水平阶跃到另一个，因此离子电流可以在恒定、已知的电压下测量。于是，即使电导是电压的函数（实际情况就是如此），电压钳也消除了任何电压变化，使电导仅作为时间的函数被测量。Hodgkin 与 Huxley 发现——当电压阶跃升高并保持固定在较高水平时，总离子电流最初是内向的，但稍后外向电流出现（图 5.2）。出于此处不展开讨论的若干理由，他们认为初始的内向电流几乎全部由 Na\(^+\) 携带，之后出现的外向电流主要由 K\(^+\) 携带。基于这些假设，Hodgkin 与 Huxley 用一个巧妙的技巧将总离子电流分解为其组成分量。他们用胆碱 (choline) 替换正常海水浴中 90% 的胞外 Na\(^+\)——胆碱是一种粘稠的液体维生素 B 复合物，存在于许多动物与植物组织中——它使轴突失去兴奋性但仅轻微改变静息电位。由于假设电压阶跃刚结束、离子电流全部由 Na\(^+\) 携带，可以测量电压阶跃下的初始 Na\(^+\) 电流。注意——虽然 Na\(^+\) 电流可以在电压阶跃刚结束后直接测量，但不能在更长时段上直接测量，因为总离子电流会开始包含 K\(^+\) 电流的贡献。记正常胞外 Na\(^+\) 情况下和零胞外 Na\(^+\) 情况下的 Na\(^+\) 电流分别为 \(I_{\text{Na}}^1\) 与 \(I_{\text{Na}}^2\)，则两种电流之比
可以从实验数据中直接测量。接下来 Hodgkin 与 Huxley 又做了两个假设。第一，他们假设 Na\(^+\) 电流之比 \(K\)与时间无关，因而在每次电压钳实验过程中为常数。换言之，低胞外 Na\(^+\) 溶液可能影响 Na\(^+\) 电流的幅度和方向，但不影响其时间过程。第二，他们假设 K\(^+\) 通道不受胞外 Na\(^+\) 浓度变化的影响。有相当多的证据表明 Na\(^+\) 与 K\(^+\) 通道是独立的：河豚毒素 (TTX) 阻断 Na\(^+\) 电流但几乎不影响 K\(^+\) 电流；而四乙铵 (TEA) 具有相反效果——阻断 K\(^+\) 电流但不影响 Na\(^+\) 电流。完成论证——由于 \(I_{\text{ion}} = I_{\text{Na}} + I_K\) 且 \(I_K^1 = I_K^2\)，故 \(I_{\text{ion}}^1 - I_{\text{Na}}^1 = I_{\text{ion}}^2 - I_{\text{Na}}^2\) ，从而
于是，给定两种情况下总离子电流的测量值、给定 Na\(^+\) 电流之比 \(K\)，就可以确定 Na\(^+\) 与 K\(^+\) 电流的完整时间过程。最后，由各电流的测量值得到电导
注意——这一结果依赖于描述 Na\(^+\)、K\(^+\) 通道 I–V 曲线的具体（线性）模型，但如上所述——我们贯穿全章假设 Na\(^+\)、K\(^+\) 通道的瞬时 I–V 曲线是线性的。Hodgkin 与 Huxley 数据的样本在图 5.3 中给出。曲线显示电导作为阶跃增加或阶跃减少膜电位后的时间函数。重要观察是——在电压固定时，电导是时间依赖的。例如，当 \(V\) 阶跃升高并保持在较高水平时，\(g_K\)并非瞬间增加，而是随时间增加到最终稳定水平。增加过程的时间常数与\(g_K\) 的最终值都依赖于阶跃所至的电压水平。此外，\(g_K\) 以 S 形方式 (sigmoidal) 增大，斜率先增加后减少（图 5.3A、B）。跟随 \(V\) 的阶跃下降，\(g_K\) 以简单指数形式下降（图 5.3A）。\(g_K\) 的这一特性——S 形增加与指数下降的耦合——在随后对 \(g_K\) 建模时很重要。\(g_{\text{Na}}\) 的行为更为复杂：跟随电压阶跃升高，\(g_{\text{Na}}\) 首先增加，但随后又下降，所有这一切都在同一固定电压下（图 5.3C）。故 \(g_{\text{Na}}\) 的时间依赖性需要一个比 \(g_K\) 更复杂的模型。
钾电导：由图 5.3A、B 的实验数据，有理由预期 \(g_K\) 服从某个微分方程
其中 \(v = V - V_{\text{eq}}\)，即 \(v\) 是膜电位与静息电位之差（因为 \(V_{\text{eq}}\) 是常数，故 \(\mathrm{d} v / \mathrm{d} t = \mathrm{d} V / \mathrm{d} t\) ）。然而，为使 \(g_K\) 具有所需的 S 形增加与指数下降，Hodgkin 与 Huxley 认识到——把 \(g_K\) 写成另一变量 \(n\) 的某个幂会更容易，于是他们写
\(g_K = \bar{g}_K n^4\)
其中 \(\bar{g}_K\) 为常数。四次方的选择不是出于生理学理由，而是因为它是与实验数据给出可接受吻合度的最小指数。辅助变量 \(n\) 服从一阶微分方程
其中 \(\tau_n(v)\) 与 \(n_\infty(v)\) 是必须以下面描述的方式由实验数据确定的函数。(5.12) 经常被写成形式
其中
在高电位下 \(n(t)\) 单调、指数地增长到静息值，由此打开 (activating) K\(^+\) 电流。由于 Nernst 电位低于静息电位，K\(^+\) 电流在高于静息的电位下是外向的。函数 \(n(t)\) 称为 K\(^+\) 激活变量 (K\(^+\) activation)。详细考察这样关于 \(g_K\) 的形式化如何产生所需的 S 形增加与指数下降是有益的。假设 \(t = 0\) 时 \(v\) 从 \(0\) 阶跃增加到 \(v_0\) 然后保持恒定，并进一步假设 \(t = 0\) 时 \(n\) 处于稳态，即 \(n(0) = n_\infty(0)\)。为简单起见，假设 \(n_\infty(0) = 0\)（虽然此假设对论证并非必要）。求解 (5.12) 得
这是一条递增曲线（斜率单调递减），渐近趋于 \(n_\infty(v_0)\)。将 \(n\) 取四次方给出所需的 S 形递增曲线。更高次方的 \(n\) 会产生在拐点处斜率更大的曲线。然而，响应 \(v\) 的阶跃下降（设从 \(v_0\) 降到 \(0\)），\(n\) 的解为
此时 \(n^4\) 指数下降，无拐点。剩下要描述的是 \(n_\infty\) 与 \(\tau_n\) 如何由实验数据确定。对任意给定的电压阶跃，时间常数 \(\tau_n\) 与 \(n\) 的最终值 \(n_\infty\) 可以通过将 (5.16) 拟合到实验数据上确定。由此程序可以在 \(v\) 的离散值集合（即实验中所用的值）上确定 \(\tau_n\) 与 \(n_\infty\)。\(n_\infty\) 的典型数据点在图 5.4 中以符号显示。为了获得对所有电压（不仅是实验中使用的那些电压）都有效的 \(g_K\) 完整描述，Hodgkin 与 Huxley 在数据点之间拟合了一条光滑曲线。这条光滑曲线的函数形式没有生理学意义，而是为 \(n_\infty\) 提供连续描述的一种方便方式。\(\tau_n\) 采用类似程序。\(n_\infty\) 与 \(\tau_n\) 的连续描述（以 \(\alpha_n\) 与 \(\beta_n\) 表示）在 (5.28)、(5.29) 中给出。
钠电导：Na\(^+\) 电导的时间依赖性更难以理清。从实验数据来看——有两个过程在工作：一个打开 Na\(^+\) 电流，一个关闭它。Hodgkin 与 Huxley 提出——Na\(^+\) 电导具有形式
\(g_{\text{Na}}(v) = \bar{g}_{\text{Na}} m^3 h\)
并将 \(m\) 与 \(h\) 的时间依赖行为拟合为指数，动力学为
其中 \(w\) 代表 \(m\) 或 \(h\)。因为 \(m\) 在静息时很小且首先增加，故称为钠激活变量 (sodium activation variable)；因为 \(h\) 关闭（或使失活）Na\(^+\) 电流，故称为钠失活变量 (sodium inactivation variable)。当 \(h = 0\) 时，Na\(^+\) 电流被完全失活。整个过程与 \(g_K\) 的过程类似。对任意固定的电压阶跃，未知函数 \(\alpha_w\)、\(\beta_w\) 通过拟合实验曲线（图 5.3C）确定，然后对 \(\alpha_w\)、\(\beta_w\) 的数据点拟合光滑曲线（函数形式任意）。
方程总结：总结而言，空间钳轴突的 HH 方程为
Hodgkin 与 Huxley 所提出的具体函数 \(\alpha\) 与 \(\beta\)，以 (ms)\(^{-1}\) 为单位，为
对这些表达式，电位 \(v\) 是偏离静息态的量（\(v = V - V_{\text{eq}}\)），以 mV 为单位，电流密度以 \(\mu\)A/cm\(^2\) 为单位，电导以 mS/cm\(^2\) 为单位，电容以 \(\mu\)F/cm\(^2\) 为单位。其余参数为
（平移的）平衡电位 \(v_{\text{Na}} = 115\)、\(v_K = -12\)、\(v_L = 10.6\)。（敏锐的读者会立即注意到——这些值与表 2.1 中给出的值并不完全一致；实际上它们对应 \(V_{\text{Na}} = 50\) mV、\(V_K = -77\) mV、\(V_L = -54.4\) mV，平衡膜电位 \(V_{\text{eq}} = -65\) mV。这些值与表 2.1 足够接近，不致引起问题。图 5.5 显示了稳态函数与时间常数。第 3 章讨论过 Na\(^+\) 与 K\(^+\) 通道门控的简单模型，展示了如何从全细胞或单通道数据确定简单动力学方案中的速率常数。还展示了——形如 (5.20)–(5.23) 的模型可以通过将离子通道建模为由多个亚基组成来推导，每个亚基服从简单的两态模型。例如，HH Na\(^+\) 门控方程可以从以下假设推导：Na\(^+\) 通道由三个 "m" 门和一个 "h" 门组成，每个门可处于关闭或打开状态。若各门独立工作，则开放 Na\(^+\) 通道的比例为 \(m^3 h\)，其中 \(m\) 与 \(h\) 服从两态通道模型的方程。类似地，若 K\(^+\) 通道有四个 "n" 门，所有门都打开时 K\(^+\) 才能流动，则开放 K\(^+\) 通道的比例为 \(n^4\)。现在面对这些方程最有趣的挑战。在将电压钳实验发现的电导纳入之后，人们会想——这些方程是否重现了一个真实合理的动作电位？若是，通过什么机制产生动作电位？可以用定性语言描述 HH 方程应如何工作。若对细胞短时施加小电流，则 \(v = 0\) 的平衡电位会在电流去除后快速回到静息。平衡电位接近 K\(^+\) Nernst 电位 \(v_K = -12\)——因为静息时 Na\(^+\) 与漏电导很小。三种离子电流一直在竞争，以驱动电位到达各自的反转电位。例如，若 K\(^+\) 与漏电流被阻断或 Na\(^+\) 电导显著增加，则 \(g_{\text{Na}}(V - V_{\text{Na}})\) 这一项将主导 (5.2)，只要 \(v < v_{\text{Na}}\)，内向 Na\(^+\) 电流将驱动电位向 \(v_{\text{Na}}\) 移动。类似地，只要 \(v > v_K\)，K\(^+\) 电流是外向的，试图驱动 \(v\) 向 \(v_K\)。注意——由于 \(v_K < v_L < v_{\text{Na}}\)，\(v\) 必然被限制在范围 \(v_K < v < v_{\text{Na}}\) 内。若 \(g_{\text{Na}}\) 与 \(g_K\) 为常数，这就是故事的结尾。\(v = 0\) 处的平衡将是稳定平衡，任何刺激后电位都指数地回到静息。但由于 \(g_{\text{Na}}\) 与 \(g_K\) 可以变化，不同电流可以施加各自的影响。实际事件序列由 \(m\)、\(n\)、\(h\) 的动力学决定。目前最重要的观察是——\(\tau_m(v)\) 比 \(\tau_n(v)\) 与 \(\tau_h(v)\) 中任一个都小得多，故 \(m(t)\) 对 \(v\) 变化的响应比 \(n\) 或 \(h\) 快得多。现在可以理解 HH 系统为何是兴奋性系统。如上所述——若电位 \(v\) 被小刺激电流略微抬高，则系统回到稳定平衡。然而，在电位 \(v\) 升高的这段时间内，Na\(^+\) 激活 \(m\) 跟随 \(m_\infty(v)\)。若刺激电流足够大，将电位、进而 \(m_\infty(v)\) 抬到足够高的水平（高于其阈值），则在系统能回到静息之前，\(m\) 将充分增加以改变净电流的符号，导致自催化的内向 Na\(^+\) 电流。现在，随着电位上升，\(m\) 继续上升，内向 Na\(^+\) 电流增加，进一步促进电位上升。若不发生进一步的事件，电位将被驱动到 \(v_{\text{Na}}\) 处的新平衡。然而——这里时间常数的差异起着重要作用。当电位处于静息时，Na\(^+\) 失活变量 \(h\) 为正（约 0.6）。当电位增加时，\(h_\infty\) 向零下降，且当 \(h\) 接近零时，Na\(^+\) 电流失活（因 \(g_{\text{Na}} \to 0\)）。然而，由于时间常数 \(\tau_h(v)\) 远大于 \(\tau_m(v)\)，Na\(^+\) 电流的打开（\(m\) 上升）与关闭（\(h\) 下降）之间有相当大的延迟。两个时间尺度的净效应是——Na\(^+\) 电流先打开、后关闭，这表现为电位的初始上升，随后是向静息的下降。大约在 Na\(^+\) 电流失活的同一时间，外向 K\(^+\) 电流被激活。这是因为 \(\tau_n(v)\) 与 \(\tau_h(v)\) 的时间常数相似。K\(^+\) 电流的激活将电位驱动到静息以下、向 \(v_K\) 方向。当 \(v\) 为负时，\(n\) 下降，电位最终回到静息，整个过程可以再次开始。图 5.6A 显示超阈值刺激后 \(v(t)\) 在一个动作电位中的曲线。图 5.6B 显示同一动作电位期间 \(m(t)\)、\(n(t)\)、\(h(t)\) 的曲线。动作电位有四个可识别的相位——上升相 (upstroke)、激发相 (excited)、不应期 (refractory)、恢复相 (recovery)。不应期是激发相之后的时段——此时即使电位低于或接近静息值，额外的刺激也不会引发显著响应。没有响应的原因是Na\(^+\) 通道失活（\(h\) 很小）。当 \(h\) 逐渐回到静息值时，进一步的响应再次成为可能。
HH 方程中的振荡：HH 系统可以通过两种方式成为自治振荡器。第一种是注入足够强度的稳态电流，即增大 \(I_{\text{app}}\)。这样的电流将静息电位抬到动作电位的阈值以上，故轴突从动作电位恢复后，电位上升到超阈值水平，引发另一动作电位。图 5.7A 绘出 \(v\) 的稳态（即 \(V - V_{\text{eq}}\)）作为外加电流 \(I_{\text{app}}\) 的函数。稳定稳态以实线绘出，不稳定稳态以虚线绘出。当 \(I_{\text{app}}\) 增加时，\(v\) 也增加，对 \(I_{\text{app}} < 9.78\) 时稳态是稳定的，在该值处通过亚临界 Hopf 分岔失去稳定性。这一分岔产生不稳定极限环振荡的分支，该分支最初向后弯折。不稳定极限环以虚线绘出，稳定的以实线绘出。图 5.7A 还绘出振荡的最小值与最大值（即 osc min 与 osc max）作为 \(I_{\text{app}}\) 的函数。不稳定极限环的分支终止于极限点（周期鞍-结分岔，SNP）——该处与稳定极限环的分支合并。稳定周期解通过直接数值模拟微分方程观察到。对更大的 \(I_{\text{app}}\)，极限环在另一个 Hopf 分岔处消失——这次是超临界的——留下仅一条稳定稳态解的分支（对应更大的 \(I_{\text{app}}\) 值）。因此，对中间值的 \(I_{\text{app}}\)，稳定振荡存在。两个例子在图 5.7B 中给出。当 \(I_{\text{app}}\) 过高时，模型仅表现出抬高的稳态。此外，对紧靠低 Hopf 分岔以下的 \(I_{\text{app}}\) 窄范围，稳定稳态、不稳定周期轨道与稳定周期轨道共存。将轴突浸于高胞外 K\(^+\) 浴液中通过略微不同的机制具有相同的效果。胞外 K\(^+\) 升高使 K\(^+\) Nernst 电位增加，抬高静息电位（因静息电位接近 K\(^+\) Nernst 电位）。若 K\(^+\) Nernst 电位的这一增加足够大，静息电位变成超阈值，导致自治振荡。这种从正常兴奋但非振荡细胞产生自治振荡的机制对某些心律失常很重要。
5.1.3 定性分析 (Qualitative Analysis)
5.1.3 节回到 FitzHugh (1960, 1961, 1969) 的定性描述——它对 HH 方程提供了一种特别优雅的定性描述，使对模型行为的理解更上一层楼。更详细的分析也已由 Rinzel (1978)、Troy (1978)、Cole 等 (1955)、Sabah 与 Spangler (1970) 给出。FitzHugh 的方法基于以下事实——模型的某些变量具有快动力学，而其它变量慢得多。具体地——\(m\) 与 \(v\) 是快变量（Na\(^+\) 通道快速激活，膜电位快速变化），而 \(n\) 与 \(h\) 是慢变量（Na\(^+\) 通道慢失活，K\(^+\) 通道慢激活）。因此，在动作电位的初始阶段，\(n\) 与 \(h\) 基本保持不变，而 \(m\) 与 \(v\) 在变化。这允许将完整的四维相空间通过固定慢变量、仅将模型视为两个快变量的函数来简化。虽然这一描述只对动作电位的初始阶段准确，但它为研究激发过程提供了有用的方法。
快相平面：基于此动机，固定慢变量 \(n\) 与 \(h\) 在其各自的静息态（记为 \(n_0\) 与 \(h_0\)），考察 \(m\) 与 \(v\) 如何响应刺激。快相平面的微分方程为
或等价地
这是二维系统，可以在 \((m, v)\) 相平面中研究（图 5.8）。由 \(\mathrm{d} v / \mathrm{d} t = 0\) 与 \(\mathrm{d} m / \mathrm{d} t = 0\) 定义的曲线分别是 \(v\) 零斜线与 \(m\) 零斜线。\(m\) 零斜线是曲线 \(m = m_\infty(v)\)（之前在图 5.5 中见过），而 \(v\) 零斜线是曲线
对 HH 方程的参数，\(m\) 与 \(v\) 零斜线相交于三处，对应快方程的三个稳态。注意——这三个交点不是完整模型的稳态，只是快子系统的稳态；严格来说应称为准稳态。然而，在快相平面语境下继续称它们为稳态。将三个稳态记为 \(v_r\)、\(v_s\)、\(v_e\)（分别代表静息、鞍、激发）。作为练习，需证明 \(v_r\) 与 \(v_e\) 是快子系统的稳定稳态，而 \(v_s\) 是鞍点。由于 \(v_s\) 是鞍点，它具有一维稳定流形（图 5.8 中点划线所示）。这条稳定流形将 \((m, v)\) 平面分为两个区域：从稳定流形左侧开始的任何轨迹被阻止到达 \(v_e\) 且最终必须回到静息态 \(v_r\)；然而，从稳定流形右侧开始的任何轨迹被阻止回到静息态且必须最终到达激发态 \(v_e\)。因此，稳定流形结合两个稳定稳态，产生了阈值现象。任何不足以越过稳定流形的静息态扰动最终衰减，但越过稳定流形的扰动则导致电压到激发态的大幅度偏离。样本轨迹在图 5.8 中示意。若 \(m\) 与 \(v\) 是模型中仅有的变量，则 \(v\) 将无限期停留在 \(v_e\)。然而，如前所述，\(v_e\) 不是完整模型的稳态。因此，要看到更长时标上发生的事，必须考虑 \(n\) 与 \(h\) 的慢变化如何影响快相平面。首先注意——由于 \(v_e > v_r\)，可推出 \(h_\infty(v_e) < h_\infty(v_r)\) 与 \(n_\infty(v_e) > n_\infty(v_r)\)。因此，当 \(v\) 处于激发态时，\(h\) 开始下降，从而失活 Na\(^+\) 电导，\(n\) 开始上升，从而激活 K\(^+\) 电导。接下来注意——虽然快相平面中的 \(m\) 零斜线与 \(n\)、\(h\) 无关，\(v\) 零斜线不是。图 5.8 中零斜线是用 \(n\)、\(h\) 的稳态值画出的；\(n\)、\(h\) 的不同值会改变 \(v\) 零斜线的形状。当 \(n\) 上升、\(h\) 下降时，\(v\) 零斜线向左、向上移动（图 5.9 所示）。当 \(v\) 零斜线向上、向左移动时，\(v_e\) 与 \(v_s\) 相互靠近，而 \(v_r\) 向左移动。在此阶段电压处于 \(v_e\)，因此缓慢下降。最终，\(v_e\) 与 \(v_s\) 合并并在鞍-结分岔处消失。当这发生时，\(v_r\) 是唯一剩下的稳态，故解必须回到静息态。注意——由于 \(v\) 零斜线已经向上、向左移动，\(v_r\) 不是完整系统的稳态。然而，当 \(v\) 下降到 \(v_r\) 时，\(n\) 与 \(h\) 都回到各自的稳态，随着它们回到稳态，\(v_r\) 缓慢上升，直到完整四维系统的稳态被达到，动作电位完成。完整动作电位的示意在图 5.10 中给出。
快-慢相平面：在上述分析中，四维相空间通过取一系列二维截面（具有不同固定 \(n\)、\(h\) 值的截面）被简化。然而，取不同的截面可以突出动作电位的其它方面。具体地，取一个快变量与一个慢变量的截面，得到一种已被证明极其有用的 HH 方程描述。通过假设 \(m\) 始终处于瞬时平衡（故 \(m = m_\infty(v)\)）来提取一个快变量。这对应于假设 Na\(^+\) 电导的激活在比电压更快的时标上。接下来——FitzHugh 注意到——在动作电位过程中，\(h + n \approx 0.8\)（注意 \(n(t)\) 与 \(h(t)\) 在图 5.6 中的近似对称性），故可以通过设 \(h = 0.8 - n\) 消去 \(h\)。在这些简化下，HH 方程包含一个快变量 \(v\) 与一个慢变量 \(n\)，且可以写成
为方便起见，记 \(f(v, n)\) 为 (5.35) 的右端，即
快-慢子系统的零斜线在图 5.11A 中给出。\(v\) 零斜线由 \(f(v, n) = 0\) 定义且为三次曲线 (cubic) 形状，而 \(n\) 零斜线为 \(n_\infty(v)\) 且单调递增。只有一个交点（至少对给定参数值而言），故只有一个稳态。因为 \(v\) 是快变量而 \(n\) 是慢变量，解的轨迹几乎是水平的，除了在 \(f(v, n) \approx 0\) 处。曲线 \(f(v, n) = 0\) 称为慢流形 (slow manifold)。沿慢流形，解缓慢沿 \(\mathrm{d} n / \mathrm{d} t\) 符号所决定的方向移动；远离慢流形，解快速沿水平方向移动。由 \(\mathrm{d} v / \mathrm{d} t\) 的符号，解的轨迹远离慢流形的中分支、向左右分支移动。因此，中分支称为慢流形的不稳定分支。这一不稳定分支起到阈值的作用。若来自稳态的扰动足够小，\(v\) 不越过不稳定流形，则轨迹水平向左移动、回到稳态。然而，若扰动足够大、\(v\) 越过不稳定流形，则轨迹向右移动、直到到达慢流形的右分支——对应激发态。在这一右分支上 \(\mathrm{d} n / \mathrm{d} t > 0\)，故解沿慢流形缓慢上升，直到到达转折点。在转折点，\(n\) 不能继续增加（因慢流形的右分支不再存在），故解移动到慢流形的左分支。在这一左分支上 \(\mathrm{d} n / \mathrm{d} t < 0\)，故解沿左分支下降，直到稳态被达到，动作电位完成（图 5.11A）。电位作为时间函数的曲线在图 5.11B 中给出。变量 \(v\) 与 \(n\) 通常分别称为激发变量 (excitation) 与恢复变量 (recovery)——激发是因为 \(v\) 主导了向激发态的上升，恢复是因为 \(n\) 导致回到稳态。在缺少 \(n\) 的情况下，解会无限期停留在激发态。快相平面与快-慢相平面之间有密切关系。回顾——在快相平面中，当 \(n = n_0\) 与 \(h = h_0\) 时，\(v\) 与 \(m\) 零斜线有三个交点。这三个交点对应 \(f(v, n_0) = 0\) 曲线的三个分支。换言之，当 \(n\) 固定为 \(n_0\) 时，方程 \(f(v, n_0) = 0\) 有三个可能解，对应快相平面中的 \(v_r\)、\(v_s\)、\(v_e\)。然而，考察图 5.11——当 \(n\) 增加时，慢流形的最右两个分支（即虚线）合并并消失。这类似于快相平面中 \(v_e\) 与 \(v_s\) 的合并与消失（图 5.9）。快-慢相平面是一种方便的方式——总结 \(v_r\)、\(v_s\)、\(v_e\) 如何依赖于慢变量。将 HH 方程表示为两个变量（一个快、一个慢）的方式是FitzHugh-Nagumo 兴奋性模型的基础——这种通用类型的模型将在本书中详细讨论。
快-慢相平面中的振荡：与完整 HH 方程一致——向快-慢相平面加入外加电流会产生振荡。原因可以在图 5.12 中看到。当 \(I_{\text{app}}\) 增加时，三次零斜线穿过并向上移动，直到两个零斜线相交于三次曲线的中分支。轨迹永远不能接近该稳态，总是从三次曲线的各分支掉下，在两个稳定分支之间周期性交替——所谓的弛豫极限环 (relaxation limit cycle)。在图中，振荡的弛豫性质并不非常明显；然而——当 \(\epsilon\) 减小时，跳跃变得更快。对小的 \(\epsilon\)，振荡的周期近似为
该值是有限的——因为 \(G^+(w) > 0\) 且 \(G^-(w) < 0\) 对所有适当的 \(w\) 成立。与 HH 方程一致——周期轨道随 \(I_{\text{app}}\) 变化的行为可以在分岔图中总结。对每个 \(I_{\text{app}}\) 值，绘出稳态下 \(v\) 的值、以及（若适用）周期轨道上 \(v\) 的最大值与最小值。当 \(I_{\text{app}}\) 增加时，周期轨道的分支在 \(I_{\text{app}} = 0.1\) 的 Hopf 分岔处出现，在 \(I_{\text{app}} = 1.24\) 的另一个 Hopf 分岔处再次消失。在这两个点之间存在稳定周期轨道的分支。分岔图在图 5.17 中给出。
5.2 FitzHugh–Nagumo 方程 (The FitzHugh–Nagumo Equations)
5.2 节引入比 HH 方程更简单、但保留其许多定性特征的方程——这正是研究 FitzHugh–Nagumo 方程及其变体的动机。基本上——FitzHugh–Nagumo 方程提取了 HH 快-慢相平面的本质行为，并以简化形式呈现。因此，FitzHugh–Nagumo 方程有两个变量——一个快（\(v\)）与一个慢（\(w\)）。快变量具有三次零斜线，称为激发变量；慢变量称为恢复变量，其零斜线单调递增。零斜线有单个交点，不失一般性——假设交点位于原点。相平面的示意在图 5.13 中给出——图中引入了本节后续使用的若干记号。传统的 FitzHugh–Nagumo 方程通过假设 \(v\) 的零斜线为三次、\(w\) 的零斜线为线性得到。即
其中
\(f(v) = v(1 - v)(v - \alpha),\quad \text{对}\ 0 < \alpha < 1,\ \epsilon \ll 1\)
\(I_{\text{app}}\) 是外加电流。典型值为 \(\alpha = 0.1\)、\(\gamma = 0.5\)、\(\epsilon = 0.01\)。\(f(v)\) 的其它选择包括 McKean 模型（McKean 1970）——其中
\(f(v) = H(v - \alpha) - v\)
\(H\) 是 Heaviside 函数。这一选择值得推荐——因为模型分段线性，允许对许多有趣问题求显式解。另一个分段线性模型（也由 McKean (1970) 提出）有
第三个得到广泛使用的分段线性模型是 Pushchino 模型——以（距莫斯科约 70 英里南方的）Pushchino 的研究工作而命名，由 Krinsky、Panfilov、Pertsov、Zykov 及其合作者开发。Pushchino 模型的细节在习题 13 中描述。FitzHugh–Nagumo 方程可以从一个简化的细胞膜模型推导（图 5.14）。这里——细胞（或膜斑块）由三个组件组成——一个电容（代表膜电容）、一个非线性电流-电压装置（代表快电流）、以及一个串联的电阻、电感与电池（代表恢复电流）。1960 年代 Nagumo（一位日本电气工程师）使用隧道二极管作为非线性元件构建了这一电路（Nagumo et al. 1964），从而将他的名字附加于该系统。使用 Kirchhoff 定律——可以写下该膜电路图行为的方程。得到
其中 \(I_0\) 是外加外部电流，\(i\) 是通过电阻-电感的电流，\(V = V_i - V_e\) 是膜电位，\(V_0\) 是电池两端的电位增益。这里 \(\tau\) 用来表示有因次时间——因为稍后引入 \(t\) 作为无因次时间变量。函数 \(F(V)\) 假设为三次形状，有三个零点——其中最小 \(V = 0\) 与最大 \(V = V_1\) 是微分方程 \(\mathrm{d} V / \mathrm{d} \tau = -F(V)\) 的稳定解。取 \(R_1\) 为非线性元件的被动电阻，\(R_1 = 1 / F'(0)\)。现在引入无因次变量 \(v = V / V_1\)、\(w = R_1 i / V_1\)、\(f(v) = -R_1 F(V_1 v) / V_1\) 与 \(t = L \tau / R_1\)。则 (5.43) 与 (5.44) 变为
其中 \(\epsilon = R_1^2 C_m / L\)、\(w_0 = R_1 I_0 / V_1\)、\(v_0 = V_0 / V_1\)、\(\gamma = R / R_1\)。FitzHugh–Nagumo 方程的一个重要变体是 van der Pol 振荡器。电气工程师 van der Pol 使用三极管构建了电路——因为它表现出稳定振荡。当时对振荡电路兴趣不大，他将自己的电路作为振荡心脏起搏器的模型提出（van der Pol 与 van der Mark 1928）。此后——它已成为具有极限环行为与弛豫振荡的系统的经典例子——被纳入几乎所有振荡教材（例如 Stoker 1950、Minorsky 1962）。若从图 5.14 的电路中消去电阻 \(R\)、对 (5.43) 求导、消去电流 \(i\)——得到二阶微分方程
重新缩放后，取 \(F(v) = A(v^3 / 3 - v)\)，得到 van der Pol 方程
\(v'' + a(v^2 - 1) v' + v = 0\)
5.2.1 广义 FitzHugh–Nagumo 方程 (The Generalized FitzHugh–Nagumo Equations)
5.2.1 节引入广义 FitzHugh–Nagumo 方程——从现在起，广义 FitzHugh–Nagumo 方程指方程组
其中零斜线 \(f(v, w) = 0\) 为"三次"形状。这意味着——对 \(w\) 的有限范围值，方程 \(f(v, w) = 0\) 有三个解 \(v = v(w)\)。记为 \(v = V^-(w)\)、\(v = V^0(w)\)、\(v = V^+(w)\)，且在可比较处（因这些函数不必对相同的 \(w\) 范围都存在）
\(V^-(w) \le V^0(w) \le V^+(w)\)
记 \(V^-(w)\) 存在的 \(w\) 最小值为 \(W_*\)，记 \(V^+(w)\) 存在的 \(w\) 最大值为 \(W^*\)。对零斜线 \(f(v, w) = 0\) 以上的值 \(w\) ——\(f(v, w) < 0\)；对以下的值 \(w\) ——\(f(v, w) > 0\)（即 \(f_w(v, w) < 0\)）。假设零斜线 \(g(v, w) = 0\) 与曲线 \(f(v, w) = 0\) 恰好有一个交点。越过曲线 \(g(v, w) = 0\) 增大 \(v\) 使 \(g(v, w)\) 为正（即 \(g_v(v, w) > 0\)），而减小 \(w\) 到曲线 \(g(v, w) = 0\) 以下 增加 \(g(v, w)\)（故 \(g_w(v, w) < 0\)）。零斜线 \(f\) 与 \(g\) 在图 5.13 中示意。
5.2.2 相平面行为 (Phase-Plane Behavior)
5.2.2 节研究 FitzHugh–Nagumo 方程的相平面。FitzHugh–Nagumo 方程一个吸引人的特性是——由于它们构成二变量系统，可以用相平面技术研究。（不同方法的一个例子——参见 Troy 1976）。有两种可能的特征相图（在图 5.15 与 5.16 中给出）。由假设——只有一个稳态——\(v = v^*\)、\(w = w^*\)——且 \(f(v^*, w^*) = g(v^*, w^*) = 0\)。不失一般性——假设该稳态在原点——这仅涉及变量的平移。此外——典型地——参数 \(\epsilon\) 是个小数。对小 \(\epsilon\)——若稳态位于 \(f(v, w) = 0\) 的左或右解分支（即曲线 \(v = V^\pm(w)\)），则线性稳定。在中间解分支 \(v = V^0(w)\) 的某处——在曲线 \(f(v, w) = 0\) 的极值附近——存在 Hopf 分岔点。若参数变化使稳态解通过该点——周期轨道作为连续解分支出现，分岔成稳定极限环振荡。当稳态位于最左分支但接近最小值时（图 5.15），系统是兴奋性的。这是因为——即使稳态线性稳定——来自稳态的足够大的扰动会使状态变量沿一条轨迹运行——先远离稳态，之后最终回到静息。这样的轨迹迅速到达最右分支，沿该分支逐渐向上爬升，到达最大值时——迅速跳到最左分支，然后沿该分支逐渐回到静息。\(v\) 与 \(w\) 作为时间函数的曲线在图 5.15 中给出。这些事件的数学描述由奇异摄动理论得出。当 \(\epsilon \ll 1\) 时——\(v\) 是快变量，\(w\) 是慢变量。这意味着——若可能——\(v\) 被快速调整以维持在 \(f(v, w) = 0\) 处的准平衡。换言之——若可能——\(v\) 紧贴 \(f(v, w) = 0\) 的稳定分支——即 \(v = V^\pm(w)\)。沿这些分支——\(w\) 的动力学由归约动力学
支配。当 \(v\) 不可能处于准平衡时——运动近似由微分方程
支配——通过对快时标 \(t = \epsilon \tau\) 作变量变换、然后设 \(\epsilon = 0\) 得到。在该时标上——\(w\) 为常数——而 \(v\) 平衡到 \(f(v, w) = 0\) 的稳定解。现在可以描述——\(v\) 与 \(w\) 从指定初值 \(v_0\) 与 \(w_0\) 开始的演化。假设 \(v_0\) 大于静息值 \(v^*\)。若 \(v_0 < V^0(w)\)，则 \(v\) 直接回到稳态。若 \(v_0 > V^0(w)\)，则 \(v\) 迅速到达上分支 \(V^+(w)\)，且 \(w\) 几乎保持为 \(w_0\)。曲线 \(v = V^0(w)\) 是阈值曲线。当 \(v\) 处于上分支时——\(w\) 根据
增加——尽可能长地。然而——在有限时间
内——\(w\) 到达零斜线 \(f(v, w) = 0\) 的"膝 (knee)"。这一时段构成动作电位的激发相。当 \(w\) 到达 \(W^*\) ——\(v\) 不再可能停留在激发分支，故必须回到下分支 \(V^-(w)\)。一旦处于该分支——\(w\) 根据动力学
下降。若静息点位于下分支——则 \(G^-(w^*) = 0\)，且 \(w\) 在下分支上逐渐回到静息。
外加电流与振荡：当电流被外加到广义 FitzHugh–Nagumo 方程——它们变为
与 HH 方程的快-慢相平面一致——当 \(I_{\text{app}}\) 增加时，三次零斜线向上移动。因此——当 \(I_{\text{app}}\) 取某些中间范围的值——稳态位于中分支 \(V^0(w)\) 上，且不稳定。在激发分支上一次偏离后，轨迹不回到静息，而在上分支与下分支之间周期性交替——\(w\) 在 \(W_*\) 与 \(W^*\) 之间变化（图 5.16）。这种极限环行为——解在运动更慢的区域之间有快速跳跃——称为弛豫振荡 (relaxation oscillation)。在该图中，振荡的弛豫性质并不非常明显；然而——当 \(\epsilon\) 减小时，跳跃变得更快。对小 \(\epsilon\)——振荡的周期近似为
该值是有限的——因为 \(G^+(w) > 0\) 且 \(G^-(w) < 0\) 对所有适当的 \(w\) 成立。与 HH 方程一致——周期轨道随 \(I_{\text{app}}\) 变化的行为可以在分岔图中总结。对每个 \(I_{\text{app}}\) 值，绘出稳态下 \(v\) 的值、以及（若适用）周期轨道上 \(v\) 的最大值与最小值。当 \(I_{\text{app}}\) 增加时，周期轨道的分支在 \(I_{\text{app}} = 0.1\) 的 Hopf 分岔处出现，在 \(I_{\text{app}} = 1.24\) 的另一个 Hopf 分岔处再次消失。在这两个点之间存在稳定周期轨道的分支。分岔图在图 5.17 中给出。
本章个人批注
第 5 章是"建模思想最优雅"的一章之一——它的主线是用两段历史（HH 的电压钳实验、FitzHugh 的简化提炼）将"动作电位"这一生理现象凝结为可分析的 ODE 系统。一个值得注意的细节是——5.1 节从 (5.2) 跳到 (5.3) 的推导并不平凡：把 (5.2) 改写为 (5.3) 实际上承认了一个事实——在固定电导假设下，\(g_{\text{eff}}\) 与 \(V_{\text{eq}}\) 都是常数，故 (5.3) 是线性一阶 ODE，其解必指数地平衡到 \(V = V_{\text{eq}} + R_m I_{\text{app}}\)；而 (5.2) 与 (5.3) 形式上的等价——是在"若电导是常数"这一假设下才成立。当假设破坏时——电导变成电压的函数——则 \(g_{\text{eff}}\)、\(V_{\text{eq}}\) 不再为常数，非线性出现了。这种"以线性版本为出发点，逐步揭示其局限"的写法在物理教材中很常见——它让读者看到 5.1 节的"小电流"与"大电流" 的对比不是凭空而来——而是 (5.3) 的失败。5.1.1 节 Rinzel (1990) 的那段史料在 Keener-Sneyd 全文中几乎原封不动地保留——它读起来更像"对 Hodgkin 个人轨迹的传记式回顾"而不是建模分析，但它揭示了一个对建模者重要的元事实——一个"伟大模型"的诞生——是十几年实验技术积累（电压钳、空间钳）+ 一个人独自手工计算（"three weeks for Andrew"）的结果。5.1.2 节两次用胆碱替换 Na\(^+\) 的关键技巧——以及 "K 与时间无关" 的关键假设——是"用一个独立假设把一个不可分变量变成可分变量"的经典案例。5.1.2 末尾"钠电导需要 \(m^3 h\)" 的双重变量引入——在工程上经常被批评为"凑数据"（事实上 HH 自己就承认四次方是最小可接受指数，不是生理学理由），但它的生物学价值在于为后续第 6 章的空间模型——特别是钙激活与Bárány 方程——提供了模板："用一个或两个辅助变量 + 简单两态动力学" 即可捕捉一大类门控通道。5.1.3 节 FitzHugh 的两步简化——先固定 \((n, h)\) 看快 \((m, v)\) 子系统、再设 \(m = m_\infty(v)\)、\(h = 0.8 - n\)——是对四维 ODE 降维的标准技巧。降维后的快-慢相平面——三次零斜线与单调零斜线——是几乎所有二变量兴奋性模型（FitzHugh-Nagumo、Morris-Lecar、Hindmarsh-Rose）的几何骨架。这一骨架的几何结构——阈值（不稳定中分支）+ 恢复（沿右分支爬升后跳到左分支）——在第 6 章的"波传播"中会直接被借用——一个行进波正是"在空间上" 把这个局部阈值 + 局部恢复机制串起来。5.2 节对电路的 Kirchhoff 推导——以及 (5.45)–(5.46) 与 (5.38)–(5.39) 之间的对应——是"无量纲化"的标准案例——即对带量纲方程组做四个无量纲变量替换使方程变得更简洁——\(\epsilon\) 显式地变成小参数，\(\gamma\) 显式地变成无量纲电阻比——为后续奇异摄动分析（\(\epsilon \ll 1\)）做准备。5.2.2 节末尾"\(\int (1/G^+ - 1/G^-)\) 给出周期"——的物理意义是——轨迹在上、下分支上爬升/下降所用的时间之和——这是对所有"两分支极限环"的通用周期公式。对实际仿真——这个公式常常给出比直接积分更精确的结果——特别是当 \(\epsilon\) 极小、轨迹"贴着"慢流形时。我自己的 FEniCS SMC G&R 项目里没有直接用过 FitzHugh-Nagumo 模型，但 \(\int (1/G^+ - 1/G^-)\) 这种"分段积分"思想在钙振荡周期估计与子宫平滑肌收缩间期研究中反复用到——对应"快钙瞬变 + 慢恢复"机制**。
与上下章的衔接（一段话）
第 4 章讨论了被动电缆——膜电位满足漏电电缆方程——其核心假设是"无门控、无主动响应"，故膜电位对刺激只作指数衰减。第 5 章则在第 4 章的基础上把"被动"变为"主动"——讨论可兴奋膜——即膜上具有电压门控离子通道时的非线性动力学——这是 Hodgkin-Huxley 动作电位模型的内容。章首引言把"兴奋性"概念做一次综述——给出了"兴奋性"在 HH 之前的物理直觉（火柴、雷管、干草地）与Hodgkin-Huxley 理论的历史地位。5.1 节由电容+离子电流的并联出发、推导出 HH 模型的具体方程——4 个 ODE（一个 \(V\)、三个门控变量 \(m\)、\(n\)、\(h\)）——并给出了由电压钳数据推导电导动态的具体步骤。5.1.1 节是HH 方程的史料——从 1939 年前的状态到 1952 年论文的发表。5.1.2 节是 HH 模型最关键的内容——电压钳数据的处理、Na\(^+\) 与 K\(^+\) 电流的分离、\(g_K\) 的 \(n^4\) 形式化、\(g_{\text{Na}}\) 的 \(m^3 h\) 形式化、总结的方程与具体函数。5.1.3 节是FitzHugh 的定性分析——快相平面与快-慢相平面——后者是整个 5.2 节 FitzHugh-Nagumo 模型的几何模板。5.2 节是FitzHugh-Nagumo 方程——二变量、一个快一个慢、三次零斜线——以及从膜电路（电容 + 非线性电流 + R-L 电池）通过 Kirchhoff 定律推导——以及 van der Pol 振荡器——作为 FitzHugh-Nagumo 的一个特例。5.2.1 节给出广义 FitzHugh-Nagumo 方程——对 \(f(v, w)\) 的具体形式仅假设"三次形状"。5.2.2 节用相平面方法研究 FitzHugh-Nagumo 的两类特征相图——静息态稳定时的兴奋性相图（图 5.15）与静息态不稳定时的极限环相图（图 5.16）——以及外加电流对稳态的影响——周期分岔图（图 5.17）。5.3 节是 Exercises——本章末尾的练习——包含 15 个题目——有 Hodgkin-Huxley 数值仿真、Morris-Lecar 模型、Pushchino 模型、Belousov-Zhabotinsky 反应、FitzHugh-Nagumo 电路的 op-amp 实现等——这些都是对第 6 章波传播的直接预备**。