第 10 章：真皮创伤愈合（Dermal Wound Healing）

10.1 背景与动机——一般性与生物学（Background and Motivation—General and Biological）

与上一章讨论的表皮创伤不同，真皮创伤是涉及皮肤深层的伤口，其愈合对组织缺损后维持器官完整性至关重要。这类伤口常常导致严重的瘢痕，肉眼可见地说明：哺乳动物出生后的伤口愈合本质上是一种"修复"而非"再生"。在初始伤口愈合反应期间以及之后数月甚至数年内，伤口内的组织不断重塑，而成熟瘢痕在外观和力学性质上始终与周围皮肤明显不同。此外，伤口愈合常伴随显著的收缩，即伤口面积的缩小，这会加重瘢痕的视觉不雅并造成功能丧失。在迄今的数学建模中，焦点主要集中于收缩与瘢痕形成这两方面。即便与表皮伤口愈合相比，真皮愈合所涉及的生物学过程多样性更大，而人们的理解反而更少。深度伤口不仅涉及真皮愈合，还涉及再上皮化。以下许多一般性评论同样适用于表皮伤口愈合。

伤口愈合的重要性不言而喻。例如严重烧伤即为真皮伤口；仅在美国每年就有超过两百万人遭受热损伤。然而，伤口愈合的意义远不止于此。例如有证据表明瘢痕形成与成纤维细胞性疾病如 Dupuytren 挛缩（Gabbiani and Majno 1972）相关；妊娠过程中形成的妊娠纹（Shuster 1979）则是组织拉伸后残余形变的另一例。真皮伤口与角膜伤口（对放射状角膜切开术至关重要，Jester et al. 1992, Petroll et al. 1993）有许多共性。经皮腔内血管成形术治疗动脉粥样硬化后的再狭窄（动脉再阻塞）涉及纤维化性伤口愈合反应（Forrester et al. 1993）。其他涉及细胞介导组织收缩的疾病包括肝硬化、肺纤维化、硬皮病以及导致视网膜牵引性脱离的疾病。伤口愈合的研究价值还可置于更广阔的背景中评估：伤口愈合独特地处于医学与发育生物学的交汇点，涉及细胞分化、迁移、增殖、新组织生成以及细胞对组织施加的机械形变。这些过程在发育中均有对应，即便组织修复的结果本身不那么重要，伤口愈合研究因其对相关发育过程的洞见也值得开展。这些相关过程包括骨发育、体节形成、皮肤原基、肾中的肾单位形成、血管生成等。

如上一章开头简史所述，伤口愈合研究历史悠久，是最古老的学科之一（Majno 1975）。因此，文献极其丰富，记录了通过炎症反应、肉芽组织形成与瘢痕重塑来愈合深度真皮伤口的过程。除严格科学研究外，伤口管理也发展出极为成熟的技艺，尤其在控制感染、故意造伤、植皮等方面。然而早期研究者关心的许多原始问题至今仍未解答。例如为什么圆形伤口似乎愈合更慢且效果更差？我们仍不知道病理性瘢痕（增生性瘢痕与瘢痕疙瘩）的成因；前者几乎必然出现在严重烧伤后。

伤口愈合进程已通过多种方式量化，包括测量伤口面积、收缩率、伤口强度。瘢痕质量主要反映细胞外基质中胶原的排列组织。动物实验与人类观察产生了若干经验法则，如沿皮肤张力线方向的伤口愈合效果更好。然而，随着我们对自然过程的可干预手段持续增加，理解真皮愈合机制并能预测不同结局的需求变得愈加迫切。我们必须承认，虽然细节知识增长迅速，但现有认知规模难以与临床上重要的瘢痕宏观性质相关联。而这正是数学建模大有可为之处。

伤口愈合研究如今比以往任何时候都更为活跃。这部分源于多领域进展，也得益于伤口愈合在发育生物学与医学之间的边界位置。几个特别事件推动了当前的兴奋点：首先，1980 年代初发现哺乳动物胎儿伤口能够无瘢痕愈合（上一章详细讨论了 Sherratt 的工作 Sherratt 1991, 1993; Sherratt et al. 1992），这让许多研究者希望"让时钟倒转"诱导成年伤口无瘢痕愈合；其次，大量研究聚焦于生长因子，这些化学物质参与调控伤口愈合多个最重要过程，临床试验正在评估促进或抑制生长因子的效果；最后，人工皮肤在移植中的开发具有重大前景。

以下各节将讨论一些真皮伤口愈合的数学模型，部分参考 Murray et al. (1998)、Tranquillo and Murray (1992, 1993)、Tracqui et al. (1993) 与 Cook (1995) 的阐述。Cook 的论文虽大部分未发表，但内容详尽、原创且深入，论题上是最全面、最具决定意义的处理。在给出生物医学背景后，本章将简要评述已发表的若干数学模型；不可能对现有文献做全面综述。重点关注与组织结构随时间演化的生物力学建模相关的方面，这也把伤口愈合置于更广阔背景中。本章还讨论未来研究的其他方向，并以关于数学模型对真皮伤口愈合特定价值的一般性评论作结。

Observations and Questions from Biomedicine（生物医学观察与问题） 真皮伤口愈合的大体时间进程如下（Clark 1991）：伤后即刻伤口边缘因皮肤自然张力而回缩；接着发生炎症反应，诱导称为成纤维细胞的特化细胞增殖、迁入伤口并铺下组织基质，对基质施加收缩力从而填充闭合伤口。血管生成同时发生，填充伤口的鲜红组织称为肉芽组织。伤口逐渐被侵入的上皮覆盖，但真皮与表皮过程本质上是独立的（Peacock 1984）。细胞外基质（ECM）持续重塑，初期快速、随后数月以较低速率持续进行。在多数情况下结果是外观与周围皮肤不同的瘢痕。

Wound Area（伤口面积） 许多作者测量了伤口面积与周长随时间的变化，或记录伤口回缩与收缩的最大范围，特别是 McGrath and Simon (1983) 的数据用于与本章理论结果作定量比较（图 10.5）。典型过程是：伤后即刻伤口边缘因皮肤张力回缩；经过 5 至 10 天的潜伏期，伤口面积因伤口内收缩活动而快速缩小（每天 5% 至 10%）；收缩曲线最终平缓下来，面积在长期内变化很小。最终收缩面积可能约为原始面积的 1/5（因物种与伤口而异）。有时伤口边缘会出现晚期回缩（瘢痕轻微扩展）。

Wound Shape（伤口形状） 关于伤口形状对收缩率的影响存在一些争议（McGrath and Simon 1983, Cook 1995）。伤口收缩伴随的形状变化高度依赖于初始形状、伤口相对皮肤张力线的方向，并在较小程度上依赖于周围组织的松弛度（Cook 1995 有详尽讨论）。圆形伤口通过缩小周长来愈合（呈现椭圆或卵形），而多边形伤口周长变化很小，边缘向内塌陷形成星形瘢痕。Bertolami et al. (1991) 通过追踪皮肤上纹身标记的移动来研究皮肤移植后的组织收缩。

Tension（张力） 普遍认同平行于皮肤张力线的伤口愈合效果更好，外科医生采用多种技术来最小化伤口上的张力（Hinderer 1977 讨论了防止显著瘢痕的手术措施）。皮肤张力影响收缩的程度与进程以及回缩，并被认为与病理性瘢痕形成相关。过度张力导致宽瘢痕，但适度张力可改善瘢痕强度（Timmenga et al. 1991）。

Mechanical Properties（力学性质） 伤口在愈合过程中变得更硬、更强、更具延展性，应力-应变曲线的形状随时间变化。决定这些变化的因素尚不明确，尽管已观察到与基质组织（特别是胶原）相关的若干相关性。

Pathological Scars（病理性瘢痕） 病理性瘢痕（增生性瘢痕或瘢痕疙瘩）成熟极慢或根本不成熟（Kischer et al. 1990）。前者几乎必然出现在严重烧伤中（Kischer et al. 1982）。两者都以异常胶原组织为特征，常涉及"结节"、异常纤维取向和异常力学性质。伤口上的张力似乎对 ECM 结构起一定作用。

Theories（理论） Cook (1995) 对当时各种伤口收缩与瘢痕形成理论给出了详尽的批判性评述。多数近期作者认为收缩力来自肌成纤维细胞，尽管相当数量研究者认为普通成纤维细胞同样重要甚至更重要（Ehrlich 1989, Grierson et al. 1988）。瘢痕组织与正常皮肤在组织结构（包括纤维取向）上存在明显差异，但病理性瘢痕形成的原因仍不清楚。

10.2 伤口愈合的逻辑与初始模型（Logic of Wound Healing and Initial Models）

据本章作者所知，真皮伤口收缩可能机制的首批数学模型来自 Murray 与 Tranquillo（Murray et al. 1988, Tranquillo and Murray 1992, 1993）。这些模型基于第 6 章详细讨论的 Murray–Oster 力学理论，并在本书其他处有应用。尽管该理论最初是在发育模式形成的背景下提出的，但它相当自然地延伸到伤口愈合，因为两者中细胞与其所栖居并在其中移动的黏弹性细胞外基质（ECM）之间的机械相互作用都起关键作用。基本模型的多种变体允许细胞运动（扩散、化学趋化、趋触性、接触诱导趋化）、ECM 转化、细胞增殖与死亡、渗透力以及组织层之间的机械相互作用。

迄今为止数学建模的成就之一是分离出伤口收缩与瘢痕形成的关键组成过程；Sherratt (1991, 1993) 对后者的开创性贡献（上一章已讨论）即为一例。伤口收缩与瘢痕形成逻辑的示意概要见图 10.1（Murray et al. 1998）。称为成纤维细胞的特化细胞迁入伤口，能够使其穿行的细胞外基质发生形变（收缩）。这种入侵可由化学趋化、趋触性或接触引导所增强（接触引导是血管生成与血管发生的关键方面，第 8 章有讨论）。成纤维细胞还在重塑（生成与降解）ECM 方面起重要作用。皮下附着与 ECM 本身抵抗成纤维细胞（或其特化表型变体肌成纤维细胞）产生的收缩应力。

下面将各种关键过程翻译为数学形式。由于最终方程很复杂，先给出"词方程"以展示各部分如何组合。在处理 ECM 结构的模型中，还需要进一步的方程（特别是 10.6 节，随后四节也涉及）：

• 细胞密度变化率 =（被动）ECM 形变导致的运动 +（主动）相对 ECM 的运动 + 增殖/分化
• ECM 密度变化率 = 形变导致的运动 + 合成 − 降解
• 体力 = 牵引力 + ECM 抵抗力

在最后一个方程中，右端的力通常以应力的散度形式表示，即牵引应力加上 ECM 应力。

作为此类模型的代表，并突出为何需要发展更复杂模型，下面给出 Murray et al. (1988) 核心方程。基模型的方程分别从细胞守恒、ECM 守恒与组合连续介质的动量（相对于固定（Euler）坐标）导出，对应于上述词方程。细胞被对流、扩散、增殖；ECM 被对流。连续介质受主动牵引力与弹性附着于皮下层的体力。ECM 响应取为线性黏弹性。鉴于相关时间尺度，忽略惯性效应。细胞守恒方程为

\[ \frac{\partial n}{\partial t} + \nabla \cdot (n \mathbf{u}_t) = \nabla \cdot (D \nabla n) + r n (n_0 - n), \tag{10.1} \]

ECM 守恒方程为

\[ \frac{\partial \rho}{\partial t} + \nabla \cdot (\rho \mathbf{u}_t) = 0, \tag{10.2} \]

力平衡为

\[ \nabla \cdot \left[ \mu_1 \dot{\epsilon}_t + \mu_2 \dot{\theta}_t I + E'(\epsilon + \nu' \theta I) + \frac{\tau \rho n}{1 + \lambda n^2} I \right] = s \rho \mathbf{u}. \tag{10.3} \]

其中 \(n\) 为细胞密度，\(n_0\) 为未受伤稳态值，\(\rho\) 为基质密度，\(\mathbf{u}\) 为 ECM 位移向量，\(\epsilon = (1/2)(\nabla \mathbf{u} + \nabla \mathbf{u}^T)\) 为应变张量，\(\theta = \nabla \cdot \mathbf{u}\) 为膨胀，\(I\) 为单位张量，\(E' = E/(1+\nu)\)（\(E\) 为杨氏模量，\(\nu\) 为泊松比），\(\nu' = \nu/(1-2\nu)\)，\(\mu_1, \mu_2\) 为剪切与体积黏度，\(D\) 为细胞运动系数，\(r\) 为最大有丝分裂率，\(s\) 为附着弹性系数，\(\lambda\) 为细胞牵引力对 \(n\) 依赖性的参数。方程左侧最后一项是主动细胞牵引项，右侧项是皮下附着的体力。注意这些方程中不包含 ECM 的转化。

如何量化细胞牵引力是当前实验研究中重要的开放问题。本章所选的形式在定性上合理，仅作为示例。Ferrenq et al. (1997) 给出了基于生物参数的力的具体形式。Barocas and Tranquillo (1997a,b) 与 Barocas et al. (1995) 的开创性工作涉及细胞牵引与纤维网络形变之间相互作用的多个方面。Cook (1995) 的细胞-ECM 相互作用建模方法也与之高度相关。

引入以下无量纲量：\(n^*= n/n_0\), \(\rho^*= \rho/\rho_0\), \(\mathbf{u}^*= \mathbf{u}/L\), 等（(10.4)），其中 \(L\) 与 \(T\) 为所选最具代表性的长度与时间尺度。方程变为

\[ \frac{\partial n}{\partial t} + \nabla \cdot (n \mathbf{u}_t) = \nabla \cdot (D \nabla n) + r n (1 - n), \]

\[ \frac{\partial \rho}{\partial t} + \nabla \cdot (\rho \mathbf{u}_t) = 0, \]

\[ \nabla \cdot \left[ \mu_1 \dot{\epsilon}_t + \mu_2 \dot{\theta}_t I + (\epsilon + \nu' \theta I) + \frac{\tau \rho n}{1 + \lambda n^2} I \right] = s \rho \mathbf{u}. \tag{10.5} \]

此处为简洁起见省略了星号。

该系统的相关初始条件为：原始伤口边界外 \(u = 0, n = 1, \rho = 1\)；伤口内 \(n = 0\)。由于无 ECM 生成，必须假设伤口内 \(\rho(r, 0) = 1\)，因为实际上假定（纤维蛋白）血凝块相对收缩阶段瞬时形成；这并非不合理（Clark 1985）。此外 Murray et al. (1988) 假设伤口基质的力学性质与周围基质相同，并在细胞生物合成修饰后保持不变。

参数值对所有模型都至关重要。对于该基模型，参数集必须满足一定约束。特别是关于均匀稳态必须对因变量扰动稳定。对 (10.5) 在均匀（未受伤）稳态 \(n=1, \rho=1, u=0\) 处作线性分析（这在本书中已成例行程序）可得稳定性必要充分条件为

\[ s + r\left(1 - \frac{\tau}{1 + \lambda}\right) < 0 \quad \text{或} \quad 1 + \mu r - \frac{2\tau}{(1 + \lambda)^2} < 0. \]

多数伤口愈合的定量研究是在动物上进行的。动物与人类伤口愈合有一个基本差异：动物在真皮下拥有皮肤器官（panniculus carnosus），人类则没有。它使动物皮肤对应力的反应具有更大活动度。动物伤口面积可由收缩闭合高达 100%；人类则通常为 20% 至 40%。但人们相信愈合机制是相似的。研究动物伤口也试图确定何种伤口几何形状闭合最快且瘢痕最少。这通常通过测量切除伤口后的面积来完成，典型方法是用纹身标记划定伤口边界以区分收缩与上皮化（如 Bertolami et al. 1991）。用于与本章结果比较的最佳定量研究之一是 McGrath and Simon (1983) 对大鼠真皮伤口的研究。他们发现快速回缩期、平台期与收缩期可由一个简单的指数时间关系描述

\[ A(t) = A_f + (A_0 - A_f) \exp(-k_c t), \tag{10.6} \]

其中 \(A_0\) 为收缩开始时的伤口面积，\(A_f\) 为收缩完成后的剩余面积，二者均按切除面积缩放，\(k_c\) 为收缩率常数。图 10.2 展示了 McGrath and Simon (1983) 的实验结果。

Murray et al. (1988) 证明该基模型可从初始受伤状态演化出稳定的非均匀稳态解。然而，对所考察的参数范围，特别是图 10.2 的数据，它在定性上与收缩伤口的现有数据不一致。典型地，他们发现伤口边界瞬时向外回缩（即一维情况下 \(u > 0\)），然后向内松弛至未扰动态 \(u = 0\)，而没有任何向内收缩（\(u < 0\)）；这显然是一个关键缺陷。因此看来，对真皮伤口愈合所认为的最小性质集合不足以模拟伤口收缩。

在推导 (10.5) 模型时当然做了一些粗糙假设，如小应变近似、无 ECM 生成等。Tranquillo and Murray (1992) 更详细讨论了该模型的缺陷并考察了修正版本；Tranquillo and Murray (1993) 讨论了建模的临床意义。Murray et al. (1988) 所处理的问题是如何修正上述模型以使生物学上更现实。所有修正都加到细胞功能与 ECM 性质上。除 ECM 生物合成项外，它们都受到炎症源性生化介质对成纤维细胞功能影响的合理驱动。这些可能极其复杂，仍有许多未知。一种做法是包含一个描述这些生化介质的通用方程。基于实验证据，Murray et al. (1988) 与 Tranquillo and Murray (1992, 1993) 通过设定将介质依赖引入细胞牵引项：

\[ \tau = \tau_0 \left(1 + \frac{\tau_f c}{1 + c}\right), \]

其中 \(\tau_f\) 为牵引增强参数，\(\tau_0\) 为基础细胞牵引。他们将生化介质取为给定函数

\[ c = c_0 \exp(-x^2/\sigma), \]

其中 \(c_0\) 为伤口中心浓度，\(x\) 为距伤口中心距离，\(\sigma\) 为介质空间影响范围参数。Tranquillo and Murray (1992) 详细研究了修改后的系统并发现对合适参数范围，组织位移的解与实验相当吻合。他们进一步讨论了其他可能变化如加入化学趋化、ECM 生物合成、细胞生长变化等。

这些模型的一个主要批评是介质浓度梯度是预设的而非从炎症模型中自治确定。这使得结果与实验数据的比较有失说服力。它也回避了伤口收缩的因果因素与最终调控问题。然而它表明，成纤维细胞功能被炎症介质调节如何能够产生上述伤口愈合情形。Tranquillo and Murray (1992) 在该建模框架内研究了细胞牵引力的影响。

除与炎症响应相关的问题外，上述公式还有若干明显缺陷，如未包含细胞与 ECM 生物合成、采用小应变黏弹性公式而体内伤口收缩涉及有限应变等。因此需要更现实的应力-应变本构关系，特别是考虑各向异性纤维取向（这在胚胎表皮伤口愈合一章中已讨论），在全层伤口中更为复杂。尽管有这些困难，该框架内讨论的简单模型提供了一种手段来分别或综合考虑已知与推测的细胞增殖、迁移、牵引响应以及 ECM 流变性质的影响。后续章节将描述一些基于上述建模概念所提出的更现实模型。

10.3 后续发展的简要回顾（Brief Review of Subsequent Developments）

Murray et al. (1998) 综述之后，数学建模大幅增加。更复杂版本包括多细胞类型（带类型间分化）以及多类型或多相 ECM（相互作用并具有不同力学性质、对细胞的不同影响）。其他模型还包含调控细胞增殖、运动与收缩行为的化学物质（如生长因子）的方程。当演变中 ECM 的力学性质被更现实地建模时，需要更多方程。

Maini、Sherratt 及其合作者已给出若干非常有趣的结果。Olsen et al. (1995) 扩展了 Murray–Tranquillo 模型以同时包含成纤维细胞与牵引增强型肌成纤维细胞之间的显式相互转化以及更复杂的炎症介质动力学。该模型捕捉到了肌成纤维细胞与生长因子密度的实验观察时序变化。当 ECM 重塑（缓慢）进行时，伤口保持短暂收缩。Olsen et al. (1996) 用一个力学模型与较简的简化形式将病理性瘢痕与替代稳态的存在联系起来。例如高生长因子生产率可导致病理状态跨伤口扩散至周围组织。互补地，Dale et al. (1996) 用非力学模型研究瘢痕组织中 I 型与 III 型胶原的比例（已知该比例与纤维厚度与瘢痕质量相关），聚焦于 TGF 异构体的调节（该生长因子可局部施用）。

Maini–Sherratt 组的近期工作（Dallon et al. 1999）关于细胞外基质动力学是对组织再生与重组织、瘢痕形成一般研究的重要贡献。他们将细胞视为离散的而基质视为连续的；细胞与纤维取向主导过程。Edelstein-Keshet 及其同事的工作（Edelstein-Keshet and Ermentrout 1990, Mogilner and Edelstein-Keshet 1996 等）与细胞取向问题尤为切合。Dallon et al. (1999; 以及其他参考文献) 展示了细胞运动如何被基质底物导向又如何反向重取向 ECM。通过在不同生物学假设下大量数值模拟，他们能量化多种效应，如细胞运动速率、细胞接触引导的影响、基质纤维原始取向、纤维生成与降解等。他们以可视化图像展示了不同因素对最终纤维对齐模式的影响。结论是伤口愈合中细胞通量是组织排列的一个特别重要因素。

Tracqui et al. (1995) 扩展了 Murray–Oster 力学公式以包含两种不同类型的细胞外基质：早期临时性基质被成熟瘢痕特有的胶原性基质所取代。该模型的一个关键特征是 ECM 转化导致塑性行为：炎症响应消退后伤口保持永久收缩。Barocas and Tranquillo (1994, 1997a) 单独考虑了组成 ECM 的间质液与纤维网络（这在胶原凝胶实验中可能重要，胶原凝胶可比伤口收缩快得多）。在他们的伤口愈合模型中采用零阻力极限，这实际上将系统还原为单相模型。但一个重要扩展是：他们能够通过基于应变张量的取向张量解释基质各向异性。纤维取向张量控制细胞运动（接触引导）与牵引（在纤维最对齐方向上牵引最大）。在圆形伤口中，接触引导可因细胞周向对齐（与牵拉）而减小收缩程度（Barocas and Tranquillo 1997）。

Cook (1995) 主要通过引入更现实的力学与演变中各向异性 ECM 的结构、有效应变以及与之相关的纤维取向张量扩展了 Murray et al. (1988) 与 Tranquillo and Murray (1992) 的模型。除提供瘢痕质量度量外，纤维取向反馈影响 (i) 细胞运动（接触引导产生的细胞通量依赖于有效应变，方式类似于 Barocas and Tranquillo 1997a 模型，但 Cook 的推导基于偏置随机游走）以及 (ii) 细胞牵引（纤维取向方向上收缩力最大）。Cook (1995) 还允许正交各向异性皮肤张力（与伤口相对皮肤张力线的取向）。与先前模型不同，假设收缩力在伤口外与瘢痕形成后期为零。最后，这是首次尝试在二维中数值求解方程（径向对称解很不同）。

Cook (1995) 的结果包括：(i) 伤口形状、收缩率、纤维对齐的变化研究（伤口取向被证明重要）；(ii) 真正的塑性：在无炎症介质或任何外部强加的皮肤与成熟瘢痕差异情况下，伤口保持收缩（且纤维取向为各向异性）；(iii) 强接触引导：这可产生不稳定性（模式形成）暗示病理性瘢痕中胶原纤维的结节。最后，一个基于线性弹性的大为简化的模型表明圆形伤口应收缩最慢（与实验一致）。伤口形状在完整模型中的作用仍有待充分处理。

Biomechanics of Evolving Tissues（演变组织的生物力学） 早期伤口愈合模型来源于第 6 章针对发育过程（如皮肤原基（毛发、羽毛、鳞片）的定位与发育肢体中前软骨模式形成）的 Murray–Oster 力学模型。伤口愈合可视为涉及组织生长与重塑的众多形态发生过程之一，无论在发育还是成体中。Taber (1995) 在一篇综合性综述中描述了相关过程如何在骨、骨骼肌、心脏与动脉中发生。他还描述了若干理论进展，使生长与重塑的生物力学能被纳入连续介质力学框架。

在经典弹性理论中，应变场刻画了参考态物质点与变形态位置之间的映射。材料的力学性质被纳入本构方程，即应力与应变关系。最后，施加的体力与边界力通过平衡方程约束材料中的应力而决定整体形变。尽管有限应变与非线性本构方程带来复杂性，对生物材料应用经典黏弹性理论与对非生命材料并无不同。一旦实验设计确定每个力学上不同组分的适当本构方程（一项高度非平凡的任务），便能解决一系列生物力学问题（Fung 1993 给出许多例子）。

然而活组织有两个特性要求扩展经典连续介质力学。首先生物材料能承受残余应力：即使所有外力被移除，组织内仍可能存在应力。残余应力可通过切出组织切片并记录形变来间接观察（如 Fung and Liu 1989）。残余应力的存在违反了经典弹性理论假设参考态全局无应力。第二个问题是活组织能改变其形态、结构乃至材料性质，既是自然发育过程的一部分（生长即一例）也是对其他信号（如损伤或施加应力）的响应。因此经典力学必须扩展以容纳组织生长与组织重塑。

包括 Cook (1995) 在内的若干科学家针对这些问题开展工作。Rodriguez et al. (1994) 用张量语言描述了一种用于弹性生物材料的一般有限应变理论，它同时包含残余应力与体积性组织生长与重塑（表面生长如骨中发生由 Skalak et al. 1982 描述；其他参考文献见 Taber 1995）。Rodriguez 理论对包括真皮伤口愈合在内的广泛重要生物医学过程有应用价值。

不可能讨论伤口愈合建模的所有有趣进展。对任何认真希望建模伤口愈合的人来说上述文章是必读文献。本章将讨论主要限于 Tracqui et al. (1995) 特别是 Cook (1995) 的工作，因为大部分尚未发表。

10.4 成纤维细胞驱动的伤口愈合模型：残余应变与组织重塑（Model for Fibroblast-Driven Wound Healing: Residual Strain and Tissue Remodelling）

本节讨论 Tracqui et al. (1993) 伤口收缩与愈合松弛阶段的力学模型，其基础是迁移性成纤维细胞所施加牵引力的细胞外控制。模型假设这些细胞-细胞外介质相互作用由伤口初期形成的临时性基质与新合成的胶原性基质的黏弹性性质共同控制。此外，模型重要地纳入了胶原性基质对细胞牵引的塑性响应。该力学模型能够解释伤口边界运动的不同实验阶段。它还提供了由细胞外基质的塑性响应与重塑所产生的残余应变与应力的量化方法，这有助于刻画伤口愈合中的瘢痕组织形成。

本节模型聚焦于伤口收缩及伤口边缘位移的时序。模型试图刻画若干主要生物因素，这些因素通过相互作用至少能定性上解释伤口边缘的动态。本节只考虑一维版本。

伤口愈合过程的简要总结如下（进一步生物学细节见后）。原始伤口边界向病变中心运动（伤口收缩）源于成纤维细胞（成纤维细胞与肌成纤维细胞）与周围细胞外基质之间的机械相互作用（Jennings et al. 1992 给出良好综述）。在皮肤伤口中，这种伤口面积缩小发生在伤口边界初始回缩（因皮肤固有张力）之后。接着是潜伏期，期间无明显运动。收缩阶段以伤口面积指数衰减为特征（图 10.2）。随后是不完全松弛期，导致伤口持续收缩。图 10.2（取自 McGrath and Simon 1983 数据）展示了各阶段。潜伏期约持续 1 周，指数期持续到第 6 周初。上皮化始于第 3 周初，最终在第 8 周左右与真皮曲线合并。

我们已经讨论过若干假设来解释伤口边界向内运动（见 Welch et al. 1990）。实验结果似乎支持"拉力理论"：伤口边缘向内运动由伤口床内再生组织中的力产生。本节描述的伤口收缩模型基于通过不同伤口 ECM 性质差异来调节成纤维细胞所施加的牵引力。

各种实验数据支持这一概念框架。首先 Harris et al. (1981) 经典论文中关于成纤维细胞牵引对各种基底（包括胶原）造成形变的记录已在本书多次引用（另见 Guidry 1992）。其次 Guidry and Grinnell (1986) 表征了伤口愈合早期细胞外介质重组织的若干步骤。凝血激活纤维蛋白，纤维蛋白交联形成初始基质即纤维蛋白血凝块。多种血浆蛋白被困于该多孔凝胶状网络中。纤连蛋白（最初以可溶形式由血浆沉积、随后由成纤维细胞局部提供）能与纤维蛋白、胶原、透明质酸（HA）以及成纤维细胞表面受体结合，从而为成纤维细胞运动与牵引提供某些锚定（例如 Jennings et al. 1992）。HA 与纤维蛋白的结合稳定并增加纤维蛋白凝胶的体积，形成 Stern et al. (1992) 与 Tranquillo and Murray (1992) 所提示的更多孔介质。构成的 HA-纤维蛋白基质在伤口内提供了成纤维细胞与肌成纤维细胞能迁移增殖的黏弹性可变形的介质。同时这些细胞降解该临时性基质并分泌具有不同性质的新胶原性基质（Welch et al. 1990）。

正是上述生物学情形被纳入第 6 章针对可变细胞外介质中细胞凝聚的建模框架，并在 10.1 节应用。我们指出了该公式的一些缺点，首要的是外部施加的生化梯度。本节研究伤口收缩动态如何源于伤口细胞外基质的非线性内在力学性质。

Plastic Response of ECM to Cell Traction Forces（ECM 对细胞牵引力的塑性响应） 该模型同样考虑了细胞迁移、有丝分裂与 ECM 上的细胞牵引力。然而与之前讨论的模型存在若干根本差异。这里有四个因变量：成纤维细胞浓度 \(n(x,t)\)、胶原性 ECM 浓度 \(\rho(x,t)\)、伤口内临时性基质浓度 \(m(x,t)\)、位置 \(x\) 处 ECM 在 \(t\) 时刻的位移 \(u(x,t)\)。考虑沿 \(x\) 轴一维伤口，其中 \(x=0\) 为伤口中心，\(x=1\) 在半尺寸为 \(L\) 的域内定义原始伤口边缘。

模型假设通常的守恒与力平衡方程。对成纤维细胞假设有随机迁移、被动对流与逻辑斯谛型有丝分裂增长。临时性基质方程的加入基于上述讨论与实验文献。对它假设其被降解、为各向同性黏弹性介质、带有分布式细胞牵引应力且无皮下附着。对胶原性基质（早期模型的 ECM）考虑生物合成，假设其为各向同性、非线性弹塑性黏性介质，带有分布式细胞牵引应力与弹性皮下附着。

胶原性基质对细胞牵引力产生弹塑性响应的关键纳入主要得到以下实验支持：成纤维细胞收缩水合胶原凝胶。Guidry and Grinnell (1986) 表明从收缩凝胶中去除细胞时，围绕细胞间组织的胶原纤维束框架被保持就位。无细胞时通过离心凝胶也可观察到同样行为。建模这种行为是与上述力平衡方程相当不同的。

Cell–ECM Mechanical Interactions（细胞-ECM 机械相互作用） 基质的一般力平衡方程再次由应力散度等于外力给出，即

\[ \nabla \cdot [\sigma^{\text{ECM}}(x,t) + \sigma^{\text{cell}}(x,t)] = s \rho \mathbf{u}(x,t), \tag{10.7} \]

其中 \(\sigma^{\text{ECM}}(x,t)\) 表示 ECM 应力张量，\(\sigma^{\text{cell}}(x,t)\) 为细胞对 ECM 施加的牵引应力。项 \(s \rho \mathbf{u}(x,t)\) 模拟胶原性基质通过皮下附着与外部基质相连的限制（本质上像简单弹簧）：形式与 (10.5) 类似，正参数 \(s\) 反映附着强度。

应力 \(\sigma^{\text{ECM}}\) 由弹塑性部分与黏性部分组成：

\[ \sigma^{\text{ECM}} = \sigma^{\text{elastoplastic}} + \sigma^{\text{viscous}}. \tag{10.8} \]

关键差异在于张量 \(\sigma^{\text{elastoplastic}}\) 的建模。该应力归因于临时性基质的被动弹性性质与胶原性基质的非线性弹性与塑性特征。为描述基质的非线性弹性行为，使用基于增量形式应力-应变关系的亚弹性公式。在该公式中应力状态依赖于当前应变状态以及达到该状态所经历的应力路径。张量记法下本构方程的一般形式由 Chen and Mizuno (1990) 给出

\[ d\sigma_{ij} = C_{ijkl}(\epsilon_{pq}) d\epsilon_{kl}, \tag{10.9} \]

其中 \(C_{ijkl}\) 通常称为材料的切线刚度张量。

本章使用最简单类别的亚弹性模型：增量应力-应变关系被直接公式化为各向同性线弹性模型的扩展，将弹性常数替换为随应变不变量的可变切线模量。考虑应力 \(\sigma\) 与应变 \(\epsilon\) 之间增量（一维）关系为

\[ d\sigma(x,t) = E_T(\epsilon, \rho, m) d\epsilon(x,t), \tag{10.10} \]

其中切线刚度模量 \(E_T(\epsilon, \rho, m)\) 是应变 \(\epsilon\) 与时变 ECM 密度的函数。此外胶原凝胶实验（Guidry and Grinnell 1986）表明胶原性基质的塑性效应依赖于基质密度 \(\rho\) 与临时性基质 \(m\)。因此描述切线刚度模量 \(E_T(\epsilon, \rho, m)\) 的时空变化由以下关系给出

\[ \frac{\partial E_T}{\partial t} = (S - P) E_0^\rho - Q E_0^m + \alpha \left( \rho \frac{\partial |\epsilon|}{\partial t} + S|\epsilon| \right). \tag{10.11} \]

常数 \(E_0^\rho\) 与 \(E_0^m\) 分别为胶原性基质与临时性基质的特征弹性模量。它们可与归一化密度下各材料的 Lamé 系数 \(\lambda\) 与 \(\mu\) 相关（参见 Chen and Mizuno 1990 或 Landau and Lifshitz 1970）。项 \(S(n, \rho, m)\) 与 \(P(n, \rho, m)\) 对应胶原性基质分泌与降解量的变化，\(Q(n, \rho, m)\) 为临时性基质降解量。系数 \(\alpha\) 为正常数，定义胶原性基质在拉伸或压缩增大（加载）时的塑性响应幅度。当拉伸或压缩减小（卸载）时 \(\alpha = 0\)。

在这些假设下，应力 \(\sigma^{\text{elastoplastic}}\) 的表达式为

\[ \sigma^{\text{elastoplastic}}(x,t) = \int_0^t E_T(\epsilon, \rho, m) \frac{\partial \epsilon(x,t')}{\partial t'} dt' - \sigma_R(x,t). \tag{10.12} \]

刚度模量 \(E_T(\epsilon, \rho, m)\) 的增加在 ECM 内产生残余应力 \(\sigma_R(x,t)\)，可由 (10.10) 在卸载阶段开始时求得。

黏性应力张量 \(\sigma^{\text{viscous}}\) 由前述一般形式给出（如 (10.3)）：

\[ \sigma = \mu_1 \frac{\partial \epsilon}{\partial t} + \mu_2 \frac{\partial \theta}{\partial t}, \tag{10.13} \]

其中 \(\mu_1\) 与 \(\mu_2\) 分别为剪切与体积黏度，\(\theta\) 为膨胀。黏度系数 \(\mu_1, \mu_2\) 依赖于 ECM 密度与应变 \(\epsilon\)。为简单起见假设这些系数通过单一参数与弹性系数成比例。这一近似常被使用，它利用了弹性应力与黏性应力在 \(\epsilon\) 与 \(\partial \epsilon/\partial t\) 上的对称结构（Landau and Lifshitz 1970）。

将细胞对基质施加的牵引力建模为与伤口基质密度 \(\rho(x,t)\) 与 \(m(x,t)\) 成比例，关系为

\[ \sigma^{\text{cell}} = \tau^{\text{cell}} = \frac{n}{1 + \gamma n^2} (\tau_0 \rho + \tau_1 m), \tag{10.14} \]

其中常数 \(\tau_0\) 与 \(\tau_1\) 控制牵引强度，\(\gamma\) 度量细胞密度增大时牵引应力的饱和。

Matrix and Cell Conservation Equations（基质与细胞守恒方程） 胶原性基质密度守恒建模为

\[ \frac{\partial \rho}{\partial t} + \frac{\partial}{\partial x} \left( \rho \frac{\partial u}{\partial t} \right) = b n (\rho_0 - \rho), \tag{10.15} \]

其中考虑胶原性基质被细胞生物合成的速率通过正增长率 \(b\) 在饱和阈值 \(\rho_0\) 附近自调节。

伤口内初始存在的临时性基质方程为对流并被细胞按一阶去除所降解：

\[ \frac{\partial m}{\partial t} + \frac{\partial}{\partial x} \left( m \frac{\partial u}{\partial t} \right) = -\omega n m, \tag{10.16} \]

其中 \(\omega\) 为正衰减常数。假设临时性基质无持续生成；它只在伤口损伤后最初阶段形成。

细胞守恒包括通常各项：扩散系数 \(D\) 的扩散、随 ECM 以速度 \(\partial u/\partial t\) 的对流以及对高细胞密度抑制有丝分裂（定性上仍由逻辑斯谛型 \(r n (n_0 - n)\) 建模，\(r\) 为有丝分裂率）。速度 \(\partial u/\partial t\) 是对流速度的近似（讨论见下）。方程为

\[ \frac{\partial n}{\partial t} + \frac{\partial}{\partial x} \left( \frac{\partial u}{\partial t} \right) = D \frac{\partial^2 n}{\partial x^2} + r n (n_0 - n). \tag{10.17} \]

模型机制由四个方程 (10.7), (10.15)–(10.17) 给出，四个因变量 \(n, \rho, m, u\) 的 (10.7) 中各项由 (10.8)–(10.14) 给出。

10.5 模型方程的解与实验比较（Solutions of the Model Equations and Comparison with Experiment）

照例首先需要对方程进行无量纲化并决定适当的边界与初始条件。无量纲化留作练习；它是相当标准的。取伤口初始状态（\(0 \le x \le 1\)）被临时性基质填充且无成纤维细胞：这是临时性基质方程 (10.16) 中无生成项的原因。周围真皮近似为尺寸 \(L > 1\) 的介质。假设初始时细胞与胶原性基质只在伤口外。作为边界条件取

\[ u(0,t) = 0, \quad \frac{\partial n(0,t)}{\partial x} = 0, \quad \frac{\partial \rho(0,t)}{\partial x} = 0, \quad \frac{\partial m(0,t)}{\partial x} = 0, \]

\[ u(L,t) = 0, \quad \frac{\partial n(L,t)}{\partial x} = 0, \quad \frac{\partial \rho(L,t)}{\partial x} = 0, \quad \frac{\partial m(L,t)}{\partial x} = 0. \]

目前可用来指定模型参数值的数据很少。沿用 Tranquillo and Murray (1992)，选择与 McGrath and Simon (1983) 实验曲线定性一致的参数值（图 10.2）。如上所述，大鼠全层切除伤口的收缩期可用 (10.6) 给出伤口面积 \(A(t)\) 的简单指数时间依赖描述。在缺乏临时性基质流变性质充分信息的情况下，Tracqui et al. (1995) 在数值解中对 (10.11) 中的弹性模量 \(E_0^\rho\) 与 \(E_0^m\) 取相同值。他们对参数 \(\alpha\) 取不同值以考察胶原性基质塑性对伤口收缩动态的影响。下面展示他们的结果。

首先考虑无塑性情形即 (10.11) 中 \(\alpha = 0\)。当成纤维细胞重新填充伤口（图 10.3(a)）时，它们降解过渡期伤口基质（图 10.3(d)）并分泌新的胶原性基质（图 10.3(c)）。图 10.3(b) 展示伤口边缘运动随时间的曲线。初始扩张后是滞后相，然后是指数收缩相，可由 (10.6) 关系描述。该模型如所预期的一个关键缺陷是它未表现出实验观察到的持续收缩 \(u(1,\infty) < 0\)，伤口面积弛豫至其初始值。这种情形下伤口边缘的应力-应变曲线正如预期几乎为直线。

在更有趣且生物学上更相关的非线性弹塑性情形 \(\alpha \ne 0\) 下，新分泌基质在主动收缩松弛时并不完全弛豫至无应力状态。图 10.4(a) 中伤口面积随时间变化的最初阶段仍与图 10.2 实验曲线定性一致。更引人关注的是整体模拟的伤口面积时序演化，包括最终扩张，对应于若干实验情形中观察到的行为（如 McGrath and Simon 1983 与 Madison and Gronwall 1992）。当伤口被迁移细胞占据且临时性基质被胶原性基质替代后，ECM 复合物的收缩得到保持。这源于切线模量 \(E_T\) 的变化（图 10.4(c)）及相应残余应力 \(\sigma_R\) 的建立（图 10.4(d)）。图 10.4(b) 展示伤口边界处相关的非线性应力-应变曲线；注意时间方向。

图 10.4(a) 的解与图 10.5 中 McGrath and Simon (1983) 的实验数据相比较。本节讨论的模型关键性地包含了一些黏塑性效应，这些效应已被证明对于在伤口愈合后获得皮肤最终稳态形变是必不可少的。该模型还模拟了皮肤伤口愈合中观察到的扩张、时滞、收缩与松弛阶段。

残余应力与应变的确定（与伤口面积的时变相关联）提供了伤口收缩导致的牵引力与可阻止组织功能性质完全恢复的张力之间的平衡度量（Dunn et al. 1985）。本章作者建议成纤维细胞相完成后胶原性基质中保留的应变给出瘢痕严重程度的度量。图 10.6 展示了伤口后线性弹性响应与产生组织残余位移的非线性塑性响应之间的差异。如果这类模型能成为研究各种假设的通用基础并结合体内与体外数据估计模型参数，那将极为有用。模型进一步精细化确实可能导致设计新的治疗策略用于管理伤口收缩。在下面 10.6–10.10 节中讨论另一种方法（带有部分相似概念）来确定组织基质中的残余应变。它也涉及本节模型讨论中的若干缺陷。

10.6 Cook 1995 的伤口愈合模型（Wound Healing Model of Cook (1995)）

大多数真皮伤口模型从 Murray et al. (1988) 起采用以下简化假设，其中部分我们已提及：(1) 小应变、线性黏弹性（基于 Voigt 模型，不能塑性形变）；(2) ECM 的各向同性材料性质；(3) 各向同性收缩应力；(4) 未能将 ECM 转化与重塑与力学性质变化（包括零应力状态与残余应力和应变）相关联。上一节讨论的模型在 (4) 方面以及更复杂应力-应变本构关系上是一个例外。通过考虑残余应变与纤维取向并考虑有限形变，Cook (1995) 首次解决了所有这些局限。下面讨论其部分建模。本节所述工作是二维的，这使它显著更复杂但能直接用于量化伤口愈合几何对瘢痕的影响。本节内容是对 Murray et al. (1998) 中所报伤口愈合工作更详尽的讨论。

概述：空间中每点关联一个基质密度、一个残余应变与一个纤维取向分布。在 Cook (1995) 模型中这些刻画了瘢痕，决定了 ECM 的力学性质（通过基于微观结构的本构律），决定了各向异性收缩应力张量，并最终决定细胞运动。原则上需要 ECM 密度、取向与残余应变的演化方程以容纳重塑与生长。一种简化是近似取向分布在零应力状态下均匀：唯一新增方程是残余应变方程。为简化阐述，将在小应变近似下（Euler 框架）推导方程但会涉及有限应变情形。在此之前需要推导若干预备结果。

Preliminary Matrix Deformation Results（预备矩阵形变结果） 在将点 \(x_i\) 映射为 \(y_i = x_i + u_i\) 的一般形变下（\(u_i\) 为位移），一点的邻域按

\[ \begin{pmatrix} dx_1 \\ dx_2 \end{pmatrix} \to \begin{bmatrix} 1 + \frac{\partial u_1}{\partial x_1} & \frac{\partial u_1}{\partial x_2} \\ \frac{\partial u_2}{\partial x_1} & 1 + \frac{\partial u_2}{\partial x_2} \end{bmatrix} \begin{pmatrix} dx_1 \\ dx_2 \end{pmatrix} = (I + \nabla \mathbf{u}) d\mathbf{x} = d\mathbf{y} \tag{10.18} \]

变换，其中 \(I\) 为单位矩阵。可用变形态表示为 \(d\mathbf{x} = (I - \nabla_\mathbf{y} \mathbf{u}) d\mathbf{y} = M d\mathbf{y}\)，其中矩阵 \(M\) 由

\[ M = (I - \nabla_\mathbf{y} \mathbf{u}) = \begin{bmatrix} 1 - \frac{\partial u_1}{\partial y_1} & -\frac{\partial u_1}{\partial y_2} \\ -\frac{\partial u_2}{\partial y_1} & 1 - \frac{\partial u_2}{\partial y_2} \end{bmatrix} = \frac{\partial x_i}{\partial y_j} \tag{10.19} \]

给出。

例如在此变换下圆 \(d\mathbf{x}^T I d\mathbf{x} = 1\) 被映射（形变）成椭圆 \(d\mathbf{y}^T M^T M d\mathbf{y} = 1\)。可进一步找到满足 \(P^T P = I\) 的旋转矩阵 \(P\) 使对称矩阵 \(M^T M\)（"应变"矩阵）成为对角。若令 \(d\mathbf{z} = P^T d\mathbf{y}\) 则有 \((d\mathbf{z})^T P^T M^T M P d\mathbf{z} = d\mathbf{z}^T \Lambda d\mathbf{z} = 1\)，其中 \(\Lambda = \text{diag}(\lambda_1, \lambda_2)\) 是 \(M^T M\) 特征值 \(\lambda_i\) 构成的对角矩阵，\(P\) 由归一化特征向量组成。

Cook (1995) 通过初始均匀分布的松弛纤维推导了一般形变下的取向与拉伸分布。继而基于（Lagrangian）速度 \(\nu = D\mathbf{u}/Dt\)（\(u\) 的全导数，即物质速度）的线性近似 \(\nu = \partial \mathbf{u}/\partial t\) 推导纤维密度、纤维取向分布与拉伸分布的演化方程。

Plasticity, Zero Stress State and Effective Strain（塑性、零应力状态与有效应变） 真皮伤口愈合现实建模的问题（如前述）是必须包含 ECM 的塑性。机械塑性涉及形变过程中化学键的形成与断裂，使组织不能回到形变前的原始状态。然而对伤口愈合更相关的是重塑性，它源于细胞不仅在形变期间而且在之后对组织的重塑。上一节模型中有新基质形成而临时性基质（最初填充伤口区域）不断被降解。已知人体上存在皮肤张力线（被整形外科医生所利用）所以皮肤在伤口愈合完成后并不完全松弛。伤口愈合模型因此必须允许在平衡态下存在应力与纤维的非均匀分布。在当前对体内与体外组织塑性认识阶段，有必要依赖诸多简化近似来推导 ECM 结构变量的演化方程。拉伸与取向分布的细节不直接包含在内而是通过有效应变与塑性效应（通过零应力状态的演化）隐含。

可以局部形变基质使之无应力，这意味着零应力状态是局部基质无应力的形变状态。这对每一点成立；并不意味可以构造使整个组织回到无应力状态的形变。在伤口区域重建中有基质生成与基质降解，因此一段时间后与原始参考状态只有很少联系。引入有效应变概念，它是相对零应力状态的应变。进一步引入残余应变，它是相对原始构型的零应力状态。有效应变由残余应变与相对原始参考态的实际形变共同计算，示意如图 10.7。

与其处理纤维密度，不如作进一步近似：合理地假设纤维在零应力状态下均匀分布且无拉伸。Cook (1995) 讨论了放宽该假设的更精细方法。参见图 10.7，令参考构型中的点坐标为 \(x_i\)，零应力状态中的点为 \(z_i\)，当前变形态中的点为 \(y_i\)。考虑参考态中某点处的小元素 \(d\mathbf{x}\)，零应力与变形态中对应元素分别为 \(d\mathbf{z}\) 与 \(d\mathbf{y}\)，如图 10.7 所示。线性变换写为

\[ d\mathbf{z} = N d\mathbf{x}, \quad d\mathbf{x} = M d\mathbf{y}, \tag{10.20} \]

其中若 \(y_i = x_i + u_i\) 且 \(x_i = z_i + \nu_i\)，矩阵 \(M\) 与 \(N\) 由 (cf. (10.19))

\[ M = (I - \nabla_\mathbf{y} \mathbf{u}) = \begin{bmatrix} 1 - \frac{\partial u_1}{\partial y_1} & -\frac{\partial u_1}{\partial y_2} \\ -\frac{\partial u_2}{\partial y_1} & 1 - \frac{\partial u_2}{\partial y_2} \end{bmatrix}, \quad N = (I - \nabla_\mathbf{x} \boldsymbol{\nu}) = \begin{bmatrix} 1 - \frac{\partial \nu_1}{\partial x_1} & -\frac{\partial \nu_1}{\partial x_2} \\ -\frac{\partial \nu_2}{\partial x_1} & 1 - \frac{\partial \nu_2}{\partial x_2} \end{bmatrix}. \tag{10.21} \]

给出。

现在从零应力状态到当前状态的有效形变必须满足

\[ d\mathbf{z} = N M d\mathbf{y}, \tag{10.22} \]

从而给出有效应变矩阵

\[ M^T N^T N M = M^T Z M, \tag{10.23} \]

其中 \(Z = N^T N\) 定义残余应变矩阵并把零应力状态与参考态联系起来；残余应变 \(Z\) 即我们所要计算的。

Small Strain Approximation（小应变近似） 现在计算小应变的表达式。令

\[ Z = \delta_{ij} + 2z_{ij}, \quad M = \delta_{ij} - u_{i,j}, \quad |z_{ij}|, |u_{i,j}| \ll 1, \tag{10.24} \]

其中 \(\delta_{ij} = 1\) 若 \(i = j\)，\(\delta_{ij} = 0\) 若 \(i \ne j\)，逗号记法表示求导。在此情形下

\[ M^T Z M = \delta_{ij} + 2z_{ij} - u_{i,j} - u_{j,i}. \tag{10.25} \]

但无穷小应变 \(\epsilon_{ij}\) 与有效应变矩阵 \(M^T Z M\) 关系为

\[ M^T Z M = \delta_{ij} - 2\epsilon_{ij} \Rightarrow \epsilon_{ij} = \frac{1}{2}(u_{i,j} + u_{j,i}) - z_{ij} = e_{ij} - z_{ij}. \tag{10.26} \]

所以在小应变近似情形下当残余与实际应变都小时，有效应变等于实际应变（记为 \(e_{ij}\)）减去有效应变 \(z_{ij}\)。这将在下面的伤口愈合模型方程中使用。

10.7 基质分泌与降解（Matrix Secretion and Degradation）

在写模型方程之前必须考虑新基质纤维的加入与去除；再次使用平均值而非各种纤维密度来推导相关方程。纤维的丢失影响应力但不影响残余应变，如果我们假设它对所有纤维影响相同的话。若所有纤维都加在松弛态且分泌与降解持续发生，最终组织基质将完全松弛，这在皮肤与瘢痕组织中观察不到。因此假设随着基质密度增加，越来越大比例的新胶原被加到已存在的纤维上。假设未加入已存在纤维的胶原形成新的无应力纤维。

回顾上述讨论，可将有效应变视为由椭圆 \(d\mathbf{y}^T M^T Z M d\mathbf{y} = 1\) 表示，其主轴沿 \(M^T Z M\) 特征向量方向，长度为 \(1/\sqrt{\lambda_i}\)。加入新纤维的效果是使有效应变的特征值松弛向 1：特征向量保持不变。现在推导加入新纤维时残余应变的变化，这是模型发展中的关键步骤。

设 \(t\) 时刻有效应变为 \(M^T Z(t) M\)，特征值为 \(\lambda_i(t)\)，并假设

\[ \frac{D\lambda}{Dt} = f(\lambda), \tag{10.27} \]

其中 \(f(\lambda)\) 为非增函数且 \(f(1) = 0\)，一般依赖于基质分泌率与密度；稍后将推导 \(f(\lambda)\) 的具体形式。\(D\lambda/Dt\) 是全导数。旋转矩阵 \(P\) 满足

\[ P^T M^T Z(t) M P = \Lambda(t)^T, \tag{10.28} \]

其中 \(\Lambda(t)\) 是对应特征值 \(\lambda_i(t)\) 构成的对角矩阵。由假设方程 (10.27) 有

\[ \lambda_i(t + dt) = \lambda_i(t) + dt[f(\lambda_i(t))] \tag{10.29} \]

所以

\[ P^T M^T Z(t + dt) M P = \Lambda(t + dt) = \Lambda(t) + dt\{\text{diag}[f(\lambda_1), f(\lambda_2)]\}. \tag{10.30} \]

因此

\[ Z(t + dt) = (M^{-1})^T P[\Lambda(t) + dt\{\text{diag}[f(\lambda_1), f(\lambda_2)]\}] P^T M^{-1}, \tag{10.31} \]

由于特征值松弛，\(Z\) 的演化方程为

\[ \frac{DZ}{Dt} = (M^{-1})^T P \{\text{diag}[f(\lambda_1), f(\lambda_2)]\} P^T M^{-1}. \tag{10.32} \]

该表达式在化简内部三个矩阵后（见下）是残余应变演化方程的基础。在 Euler 形式中需加入对流项并当然要指定函数 \(f(\lambda_i)\)，稍后将处理。

现在考虑 \(f(\lambda_i)\)。可通过考虑其对特征值求平均来近似基质分泌，其中特征值定义为

\[ l_i = \lambda_i^{-1/2}. \tag{10.33} \]

\(t\) 时刻主轴长度为 \(l_i(t)\)。在 \(dt\) 时间内，新加入的无应力纤维密度为 \(q(S)(dS/dt) dt\)，加入到已存在纤维的胶原密度为 \([1 - q(S)](dS/dt) dt\)，其中 \(\partial S/\partial t\) 是局部分泌率。函数 \(q(S)\) 指定新加入纤维中加到无应力态的比例，是基质密度 \(S\)（组织成熟度度量）的函数；稍后再讨论。\(t + dt\) 时刻主特征值为

\[ l_i(t + dt) = \frac{S + [1 - q(S)]\frac{dS}{dt}dt}{\left(S + \frac{dS}{dt}dt\right)} l_i(t) + \frac{q(S)\frac{dS}{dt}dt}{\left(S + \frac{dS}{dt}dt\right)} (1), \tag{10.34} \]

由此得

\[ \frac{Dl_i}{Dt} = \frac{q(S)}{S} \frac{\partial S}{\partial t} (1 - l_i), \tag{10.35} \]

它展示了主轴长度如何松弛向 1。最后这个方程与 (10.33) 一起给出特征值变化率的表达式

\[ \frac{D\lambda_i}{Dt} = \frac{2q(S)}{S} \frac{dS}{dt} (1 - \sqrt{\lambda_i})\lambda_i = f(\lambda_i). \tag{10.36} \]

这就是 (10.32) 中所需要的函数。另一种方法是假设在 \(\lambda\) 中而非 \(l\) 中求平均，类似论证产生

\[ \frac{D\lambda_i}{Dt} = \frac{q(S)}{S} \frac{dS}{dt} (1 - \lambda_i) = f(\lambda_i). \tag{10.37} \]

形式类似但更简单。此时残余应变矩阵 \(Z\) 的演化方程为

\[ \frac{DZ}{Dt} = \frac{q(S)}{S} \frac{dS}{dt} [(M^{-1})^T M^{-1} - Z], \tag{10.38} \]

因为 \(\text{diag}[f(\lambda_1), f(\lambda_2)] = (q(S)/S)(dS/dt)[1 - \text{diag}(\lambda_1, \lambda_2)]\)。我们将会看到 (10.36) 与 (10.37) 在小应变极限下吻合，而 (10.38) 等于 \(Z\) 演化的小应变近似。函数 \(q(S)\) 的简单形式可取一对直线（如图 10.8 所示）。

Small Strain Approximation for the Residual Strain（残余应变的小应变近似） 聚焦 (10.38) 并使用 (10.24) 中相同的小应变定义，\(M\) 由 (10.21) 给出。利用 \((M^{-1})^T M^{-1} = (MM^T)^{-1}\) 与 \(Z = \delta_{ij} + 2z_{ij}\)，经少许代数可得 (10.38) 的线性形式为

\[ \frac{Dz_{ij}}{Dt} = \frac{q(S)}{S} \frac{dS}{dt} [e_{ij} - z_{ij}], \tag{10.39} \]

它清楚地表明残余应变 \(z_{ij}\) 弛豫向实际应变 \(e_{ij} = (1/2)(u_{i,j} + u_{j,i})\)。虽然只对 (10.38) 作线性化，但 (10.37) 的线性化给出完全相同结果。

Cook (1995) 更详细讨论了这一切并继续推导软组织结构本构方程。就本章材料而言 (10.39) 是模型所需的演化方程。

10.8 定向环境中的细胞运动（Cell Movement in an Oriented Environment）

显然模型需要知道细胞在伤后实际如何迁入伤口。该过程远未被很好理解，因为可能涉及多种过程如化学趋化、趋触性（第 6 章讨论）与接触引导。接触引导是细胞沿细胞外基质中的路径迁移的过程。其作用已被众多作者讨论（例如 Bard (1990) 及其参考文献）。Manoussaki et al. (1996) 与 Murray et al. (1998) 将接触引导纳入第 8 章讨论的血管网络形成模型。已知成纤维细胞施加牵引力（第 6 章），涉及许多形态发生情形，其中许多情形下的导向运动由趋触性即沿黏附梯度运动完成；近期的一些建模工作已证明能够模拟蝴蝶翅膀上的鳞片排列（Sekimura et al. 1999）。

虽然取向线索是双向的（细胞预期可向任一方向运动），但在许多发育系统中已观察到单向运动。这里简要讨论接触引导现象，并再次沿用 Cook (1995) 表明即使整体基质密度恒定（因此排除趋触性）且无任何化学引诱物的情况下，取向线索的变化应能导致定向运动。换言之，取向线索能产生单向运动。已知基质形变可由细胞牵引产生（Harris et al. 1984；另见第 6 章），这又产生被动对流（如第 6 章所见）。所以主动与被动细胞运动与基质形变相耦合在伤口愈合中可能都存在。

关键一步是理解基质形变及重塑的信息如何与细胞运动相关。这是根本的、复杂的、必要的。这里仅考虑本章阐述所需的较为直接情形。同样 Cook (1995) 深入讨论了整个问题。下面沿用相同记号。

在均匀环境中，简单的随机游走给出细胞密度 \(n\) 的演化方程

\[ \frac{\partial n}{\partial t} = n_{,ii}, \tag{10.40} \]

其中为简单起见取扩散矩阵为单位矩阵。现在假设扩散域被形变，我们关于变形态测量密度。换言之，细胞在一个空间中进行随机游走而我们在另一空间（变形态）中观察。我们想知道该空间中的扩散看起来是什么样子。设原始空间中扩散按变换 \(x_i \to y_i\) 形变，形变矩阵 \(m_{ij} = \partial x_i/\partial y_j\)。面积标度因子为 \(1/|m_{ij}|\)，因此细胞密度关系为

\[ n(x,t) = N(y,t) |m_{ij}|. \tag{10.41} \]

将 \(n(x,t)\) 代入 (10.40) 可得 \(N\) 的演化方程

\[ \frac{\partial N}{\partial t} = m_j^s |m_{ij}| \left(\frac{N}{|m_{ij}|}\right)_{,r} (m_{rj})_{,s}, \tag{10.42} \]

其中 \(m_{ij}\) 表示 \(m_{ij}\) 的逆，重复下标表示求和。现在需要把它写成标准守恒形式

\[ \frac{\partial N}{\partial t} = [A_{ij} N_{,j} + B_i N]_{,i}. \tag{10.43} \]

设 \(m_{ij} = C_{ij}/J\) 其中行列式 \(J = |m_{ij}|\)，且

\[ C_{ij} = \begin{pmatrix} x_{2,2} & -x_{1,2} \\ -x_{2,1} & x_{1,1} \end{pmatrix}. \tag{10.44} \]

由此定义有 \(C_{ij,i} = 0\)。利用该方程可验证

\[ m_j^s J \left(\frac{N}{J}\right)_{,r} (m_{rj})_{,s} = \left[m_{ik} m_{jk} N_{,j} - \frac{m_{ik} m_{jk} J_{,j}}{J} N\right]_{,j}. \tag{10.45} \]

若现定义

\[ D_{ij} = m_{ik} m_{jk}, \tag{10.46} \]

则 \(N\) 的方程 (10.42) 可写为

\[ \frac{\partial N}{\partial t} = \left[D_{ij} N_{,j} + \left(\frac{D_{ij}|D|_{,j}}{2|D|}\right) N\right]_{,i} = \left[\frac{D_{ij}}{|D|^{1/2}} (|D|^{1/2} N)_{,j}\right]_{,i} \tag{10.47} \]

这就是守恒形式。这里 \(M = m_{ij}\)，且

\[ D_{ij} = m_{ik} m_{jk} = (M^T M)^{-1}, \quad |D| = |D_{ij}| = J^{-2}. \tag{10.48} \]

与 (10.43) 不同的是扩散方程通常形式为

\[ \frac{\partial N}{\partial t} = \left[D_{ij} N_{,j}\right]_{,i}. \tag{10.49} \]

根本区别在于 (10.47) 中存在对流项，特别是右边第一项中的第二项。它意味着细胞向高压缩区域漂移：\(N = \text{const}\) 不再是解。认为双向引导线索不能在群体水平产生单向运动的看法是错误的。注意 \(x\) 空间中的稳态为 \(n \equiv \text{const}\)，而 \(y\) 空间中的稳态为 \(N = \text{const} |D|^{1/2}\)。

Diffusion Coefficient Matrix in a Strained Field（应变场中的扩散系数矩阵） 可用应变矩阵 \(M^T M\) 的非线性形式得到 (10.49) 中 \(D_{ij}\) 的表达式。然而这里再次只评估小应变近似。对小应变，因为 \(e_{ij} = \epsilon_{ij}\)，

\[ M = m_{ij} = \delta_{ij} \approx \delta_{ij} - \epsilon_{ij} = \delta_{ij} - u_{i,j}, \tag{10.50} \]

我们有以下近似

\[ M^T M = \delta_{ij} - 2\epsilon_{ij}, \]

其中

\[ \epsilon_{ij} = \frac{1}{2}\left(\frac{\partial u_i}{\partial y_j} + \frac{\partial u_j}{\partial y_i}\right) \tag{10.51} \]

是线性应变张量。于是由 (10.49) 与 (10.51)

\[ m_{ik} m_{jk} = (M^T M)^{-1} = \frac{1}{2}\begin{bmatrix} 2 + \epsilon_{11} - \epsilon_{22} & 2\epsilon_{12} \\ 2\epsilon_{12} & 2 + \epsilon_{22} - \epsilon_{11} \end{bmatrix}, \tag{10.52} \]

从而得到扩散系数矩阵 \(D\) 的表达式

\[ D = \frac{D}{4}\begin{bmatrix} 2 + \epsilon_{11} - \epsilon_{22} & 2\epsilon_{12} \\ 2\epsilon_{12} & 2 + \epsilon_{22} - \epsilon_{11} \end{bmatrix}. \tag{10.53} \]

Cook (1995) 从纤维微观性质再次推导了细胞通量 \(J\) 的各种形式，情形包括细胞处于具有纤维取向分布的环境中以及细胞不沿纤维运动时。他使用概率分布定义细胞向给定方向运动的概率，然后推导通量形式，从而得到 \(N\) 的相关扩散方程。在细胞不沿纤维方向运动的情形下，他得到以下扩散形式

\[ \frac{\partial N}{\partial t} = -\nabla \cdot J = [D D_{ij} N]_{,ij}. \tag{10.54} \]

同样，均匀细胞密度不是该方程的稳态解。关于该形式的另一点是可变扩散系数出现在两个导数内。这种扩散项形式用于下面的第一个模型机制及后续讨论的数值模拟中。

10.9 具组织结构的真皮伤口愈合模型系统（Model System for Dermal Wound Healing with Tissue Structure）

现在给出 Cook (1995) 有限应变模型机制的支配方程。然后给出小应变近似。建模中的关键元素（如同 10.4 与 10.5 节 Tracqui et al. (1993) 模型）是 ECM 结构，特别是其对细胞运动的影响。尽管这些形变与应力场的讨论其基础是细胞牵引产生它们，但还要记住存在速度 \(\nu\) 的被动对流；下面进一步讨论。

细胞密度 (\(N\))、ECM 密度 (\(S\))、位移 (\(u_i\))、残余应变 (\(Z_{ij}\)) 与力平衡的方程（具体细节在下面立即讨论）与以前所用的相当不同，由

\[ \frac{\partial N}{\partial t} = [D_{ij} N]_{,ij} - [N \nu_i]_{,i} + f(N), \]

\[ \frac{\partial S}{\partial t} = -[S \nu_i]_{,i} + g_1(N,S) - g_2(N,S), \]

\[ \frac{\partial u_i}{\partial t} = \nu_i - \nu_j u_{i,j}, \]

\[ \frac{\partial Z_{ij}}{\partial t} = \frac{q(S)}{S} g_1(N,S) [(M M^T)^{-1} - Z_{ij}] - \nu_k Z_{ij,k}, \]

\[ [\sigma_{ij} + \tau_{ij}]_{,j} = b_i(S, u_i). \tag{10.55} \]

实际形变梯度（关于变形态）、有效应变、应力、扩散矩阵与牵引的表达式为

\[ M_{ij} = \delta_{ij} - u_{i,j}, \quad \epsilon_{ij} = \frac{1}{2}(I - M^T Z M), \quad \sigma_{ij} = S \chi [2\epsilon_{ij} + \delta_{ij} \epsilon_{\alpha\alpha}], \]

\[ D_{ij} = \frac{D}{\text{Tr} + 2\sqrt{e}} \left[(\text{Tr} + \sqrt{e}) \delta_{ij} - M^T Z M\right], \]

\[ \tau_{ij} = T(N,S) D_{ij}/D, \quad \text{Tr} = \text{Trace}[M^T Z M], \quad e = \text{Det}[M^T Z M], \tag{10.56} \]

其中重复 \(\alpha\) 表示求和；这里 \(\epsilon_{\alpha\alpha} = \epsilon_{11} + \epsilon_{22}\)，\(M\) 为 (10.19) 定义的形变矩阵，应变矩阵 \(Z\) 由 (10.23) 定义。在讨论 (10.55) 中各函数及 (10.56) 中 \(T(N,S)\) 之前，先回忆方程中各项的含义。

Equation for the Cell Density N（细胞密度 \(N\) 的方程） 第一项涉及扩散矩阵，包含纤维接触引导效应且是应变的函数，形式如 (10.54)。若考虑接触引导沿纤维方向，该项会不同：扩散矩阵由 (10.47) 与 (10.48) 给出。右边第二项是细胞-基质连续介质以物质速度 \(\nu\) 形变时被动的对流通量贡献。最后一项 \(f(N)\) 是细胞增殖贡献，包括细胞死亡、分化与去分化。它很可能也是应变的函数，因为已知细胞形状可影响有丝分裂（例如细胞过扁平时倾向不分裂）。

\(N\) 的演化方程基于守恒律，按所写是 Euler 参考系（而非 Lagrangian 参考系），即坐标系固定而物质流过。这是守恒律方程的通常写法。\(\nu\)（物质速度）与项 \(\partial \mathbf{u}/\partial t\)（固定参考系中位移的时间导数）有区别。考虑有限应变时二者不同并需补充方程即 (10.55) 中第三个方程。在小应变近似情形下二者相等。

Equation for the Matrix Density, S（基质密度 \(S\) 的方程） 组织也被对流因为它是细胞-基质连续介质的一部分。已将基质分泌 \(g_1\) 与降解 \(g_2\) 项分开，因为在模型中只有分泌项通过应变矩阵 \(Z\) 影响力学塑性。

Equation for the Residual Strain Matrix, Z（残余应变矩阵 \(Z\) 的方程） 该方程展示残余应变张量 \(Z\) 如何变化，使用上文为塑性重塑所推导的具体形式。函数 \(q(S)\) 描述新分泌基质中在组织内形成新纤维的比例。最后一项对流项与细胞方程中类似，是从 Lagrangian 参考系到 Euler 参考系转换的贡献。(10.56) 中第二个定义在得到残余应变 \(Z\) 与形变矩阵 \(M\) 后即确定有效应变。

Force Balance Equation（力平衡方程） 这是如常的方程，表明力在所有时刻处于准平衡。所用应力-应变关系形式由 (10.56) 中第三个方程给出，它定义应力张量 \(\sigma_{ij}\)。所选细胞牵引 \(\tau_{ij}\) 的具体形式由 (10.56) 给出。下面讨论体力 \(b_i\) 与 \(T(N,S)\)。

现在考虑 (10.56) 中具体函数及其选择理由。一个关键要素是细胞牵引。首先假设它与存在纤维取向时的细胞运动直接相关，方式上与扩散矩阵关联于纤维取向相似。这在细胞-基质相互作用方面有大量实验支持：细胞倾向于沿其纤维环境对齐（例如 Vernon et al. 1992, 1995 实验工作与第 8 章讨论）。其他因素无疑起作用但尚无足够实验证据纳入公式；这里所包含的效应无疑是主要的。因此将（非各向同性）细胞牵引张量建模为

\[ \tau_{ij} = T(N,S) \frac{D_{ij}}{D}, \]

其中牵引大小 \(T(N,S)\) 需要具体规定。细胞牵引无疑是细胞密度的函数，但其依赖关系使得伤口外牵引基本为零。尚无关于牵引如何依赖基质密度 \(S\) 的生物学数据，但假设细胞牵引的一个主要影响是邻近细胞的存在。因此考虑牵引由

\[ \tau_{ij} = T(N,S) \frac{D_{ij}}{D}, \quad T(N,S) = \tau_0 S N \left(1 - \frac{N}{\bar{N}}\right)^\theta \tag{10.57} \]

给出，其中 \(\theta\) 为正（偶数）常数，\(\tau_0\) 为每细胞牵引力。该形式下当 \(N = \bar{N}\) 时牵引力为零。

与伤口愈合许多方面一样，ECM 的合成与降解也未被很好理解，因此采用非常简单的线性形式：生成与细胞密度成比例，降解与基质密度 \(S\) 成比例。取

\[ g_1(N,S) = \kappa_1 N, \quad g_2(N,S) = \kappa_2 N S. \tag{10.58} \]

第一个意味着假设完整真皮中（伤口外）细胞以与伤口内相同的速率持续生成 ECM。然而 ECM 成熟时假设其影响较弱，因此用基质密度 \(S\) 作为组织成熟度度量。成熟度的影响反映在生产函数 \(q(S)\) 中：它是新分泌胶原中构成新纤维比例的递减函数。当 \(q(S) \to 0\) 时，ECM 转化唯一效果是维持密度恒定水平。反映此特性的简单函数为

\[ q(S) = \begin{cases} 1 - S/\beta & \text{当 } S < \beta \\ 0 & \text{其他} \end{cases}, \tag{10.59} \]

其中 \(\beta\) 为另一参数。注意由 (10.55) 第二个方程 (10.58) 中的形式隐含均匀稳态基质密度 \(\bar{S} = \kappa_1/\kappa_2\)。这意味着我们不考虑伤口内与伤口外基质密度的任何差异。通过有效应变体现的纤维取向是瘢痕质量的唯一度量。

最后必须建模反映在 \(b_i\) 中的皮下附着力：它们抵抗组织形变。假设它们与位移成比例，取

\[ b_i(S, u) = \alpha S u_i, \tag{10.60} \]

其中 \(\alpha\) 为常数。在 ECM 响应与牵引为正的力平衡方程形式下，这意味着 \(\alpha > 0\)。虽然本章取 \(\alpha\) 为常数，但无疑依赖于三维模型中伤口深度。

最后将所有这些函数汇总，Cook (1995) 真皮伤口愈合有限形变模型由 (10.55) 与 (10.56) 给出，其中细胞增殖、基质分泌、基质降解、牵引大小、体力与新纤维比例的函数定义为

\[ f = r N \left(1 - \frac{N}{\bar{N}}\right), \quad g_1 = \kappa_1 N, \quad g_2 = \kappa_2 N S, \]

\[ T = \tau_0 S N \left(1 - \frac{N}{\bar{N}}\right)^\theta, \quad b_i = \alpha S u_i, \quad q = \begin{cases} 1 - S/\beta & \text{当 } S < \beta \\ 0 & \text{其他} \end{cases} \tag{10.61} \]

涉及的参数为方便起见列于表 10.1。

为完成问题，初始条件包括：组织是各向异性正交拉伸的，即相对预拉伸态存在初始应变，对应于正常皮肤受一定张力并解释伤后回缩。在 Cook (1995) 模拟中组织边界在回缩与收缩过程中保持固定。这与表皮伤口愈合一章讨论的情形很不同。在第一阶段，伤口通过切除组织造成，这意味着降低 ECM 密度，然后在伤口回缩时求解力平衡方程。由于假定回缩瞬时发生，过程中仅发生细胞与 ECM 的对流。伤口愈合实际过程仅从低 ECM 密度的扩展面积（定义伤口）开始。伤口外细胞准备增殖然后迁入伤口开始建立新 ECM。模型意味着细胞通过细胞密度方程中的 \(f(N)\) 在伤口内产生。整个过程细胞与基质在组织边缘无通量。

Small Strain Model for Wound Healing（伤口愈合的小应变模型） 在小应变情形下模型方程有所简化。由 (10.55) 与 (10.56) 给出

\[ \frac{\partial N}{\partial t} = [D_{ij} N]_{,ij} - [N \nu_i]_{,i} + f, \]

\[ \frac{\partial S}{\partial t} = -[S \nu_i]_{,i} + g_1 - g_2, \]

\[ \frac{\partial u_i}{\partial t} = \nu_i, \]

\[ \frac{\partial z_{ij}}{\partial t} = \frac{q}{S} g_1 [e_{ij} - z_{ij}] - \nu_k z_{ij,k}, \]

\[ [\sigma_{ij} + \tau_{ij}]_{,j} = b_i, \tag{10.62} \]

其中各函数相同由 (10.61) 给出，但 ECM 中应力、扩散矩阵、有效应变、实际应变与主动收缩应力张量现由

\[ \sigma_{ij} = S \chi [2\epsilon_{ij} + \delta_{ij} \epsilon_{\alpha\alpha}], \quad D_{ij} = D[2\epsilon_{ij} + (2 - \epsilon_{\alpha\alpha}) \delta_{ij}], \]

\[ \epsilon_{ij} = e_{ij} - z_{ij}, \quad e_{ij} = \frac{1}{2}\left(\frac{\partial u_i}{\partial x_j} + \frac{\partial u_j}{\partial x_i}\right), \quad \tau_{ij} = T \frac{D_{ij}}{D} \tag{10.63} \]

给出。

或许应在此时给出简要回顾。对 Murray et al. (1988) 框架（以及较小程度上的 Tracqui et al. 1993 模型）的特别重要扩展是：ECM 应力 \(\sigma_{ij}\)、扩散矩阵 \(D_{ij}\) 与主动收缩应力 \(\tau_{ij}\) 都依赖于有效应变 \(\epsilon_{ij}\)，在小应变理论中它简单地为实际 Cauchy 应变 \(e_{ij}\) 减去残余应变 \(z_{ij}\)。残余应变代表由零应力状态变化引起的对有效应变的"修正"。\(z_{ij}\) 的演化方程涉及依赖于 ECM 转化的项与对流项（因我们处于 Euler 框架）。ECM 转化项形式的根据是：新 ECM 中只有部分（比例 \(q\)）被假设加到未应变状态下已存在的纤维网络（这样即使 ECM 持续转化皮肤张力也能维持）。

主动细胞运动的扩散型项代表一种接触引导形式。因为"扩散矩阵" \(D_{ij}\) 出现在两个导数内，所以它有对流与扩散两个分量。该表达式由随机游走论证推导，其中运动方向依赖于纤维取向（依赖于有效应变）。注意同一张量也出现在收缩应力项 \(\tau_{ij}\) 中。正如细胞沿纤维对齐方向运动，它们在该方向上施加更大的力。

Cook (1995) 在上述初始与边界条件下对该小应变模型进行了数值研究。二维情形特别有意义，因其推广到我们设想的更复杂几何。模拟展示伤口取向相对皮肤张力方向不同时，瘢痕内纤维取向应如何随时间演化。图 10.9 是纤维取向在椭圆形伤口上变化的一个例子。椭圆形伤口取向垂直于皮肤张力（竖直方向）。图 10.9(a) 显示伤口在收缩开始前的回缩态，图 10.9(c) 显示伤后 25 天的收缩态。每张图展示对齐场。灰度表示各向异性程度，较亮区域表示更强各向异性，右侧尺度量化差异。图 10.9(a) 显示回缩态及伤口边缘的周向对齐；当伤口长轴平行于皮肤张力方向时，伤口张开而非延长。到第 5 天（图 10.9(b)）伤口开始收缩，纤维对齐趋于沿伤口长度方向。注意伤口外的对齐以及收缩影响在多大远处显现。到第 25 天伤口略有回缩。伤口内主要对齐沿皮肤张力方向。伤口最初长轴平行于皮肤张力方向时的时间行为具有不同的愈合情形。

10.10 病理性瘢痕结构的一维模型（One-Dimensional Model for the Structure of Pathological Scars）

研究这些模型是否具有通过接触引导与细胞牵引产生模式形成的潜力是很有趣的，看能否获得对病理性瘢痕（如增生性瘢痕 Kischer et al. 1982）中观察到的胶原与细胞团块的一些洞见。接触引导将细胞导向压缩区域，而压缩区域由高细胞密度产生，因此存在通常的可能性即正反馈（或局部激活-侧抑制）以增强异质性并最终产生稳定空间模式。我们曾在第 8 章网络模型中看到这一点是可能的。妊娠纹（striae gravidarum）由妊娠晚期拉伸引起形成瘢痕：它们常形成相当规则的近似平行线条。我们认为这里讨论的模型能提供部分解释。这些妊娠纹可能是组织重组织过程直接相关的组织重塑的例子，与全层伤口修复期间的组织重塑过程有关。妊娠期间有许多生理变化，妊娠纹不限于腹部（如 Elling and Powell 1997）。

利用这些模型 Cook (1995) 研究了一维伤口以及细胞对塑性基质的形变。这里再次详细考察一维情形，因为它仅涉及细胞相对 ECM 的运动、细胞-基质连续介质因细胞牵引与基质阻力平衡以及由此形变导致的细胞和基质对流。同时不包含任何细胞增殖以及基质合成与降解。\(f, g_1, g_2\) 为零时不需要残余应变 \(z_{ij}\) 方程因此可忽略，此时有效与实际应变相同。在此情形下，结合 (10.55) 与 (10.56) 中嵌入的建模理念，一个合理的初步模型以考察模式形成潜力为

\[ N_t = (D(u_x) N)_{xx} - (N \nu)_x, \]

\[ S_t = - (S \nu)_x, \]

\[ u_t = \nu(1 - u_x), \]

\[ [\sigma(u_x, N, S) + \tau(u_x)]_x = \alpha S u, \tag{10.64} \]

其中

\[ D(u_x) = D_0(1 + \gamma u_x), \quad \sigma(u_x) = S \chi u_x, \quad \tau_{ij} = \tau_0 S N (1 + \delta u_x) \tag{10.65} \]

\(\gamma\) 与 \(\delta\) 分别度量纤维对齐对运动与牵引的影响，而 \(D(u_x)\) 再次出现在两个导数内以反映（在随机游走推导中）依赖于源的运动，反映接触引导；这里 \(D_0\) 为常数。

现在按本书多次进行过的方式对 (10.64) 与 (10.65) 作标准线性稳定性分析（例如第 3 章或第 6 章）。首先对系统无量纲化然后寻找均匀稳态解附近的扰动。引入代表性长度 \(L\) 与时间 \(T\) 并写

\[ n^* = N/\bar{N}, \quad s^* = S/S_0, \quad t^* = t/T, \quad x^* = x/L, \quad D_0^* = D_0 T/L^2, \]

\[ \chi^* = \chi/(\alpha L^2), \quad \tau_0^* = \tau_0 \bar{N}/(\alpha L^2), \tag{10.66} \]

其中 \(\bar{N}\) 与 \(S_0\) 为均匀未扰动细胞与基质密度。可选长度与时间尺度与无量纲参数相关以进一步减少参数个数。例如可选择长度尺度 \(L\) 与基质刚度 \(\chi\) 和皮下附着强度 \(\alpha\) 相关：选 \(L = \sqrt{\chi/\alpha} \Rightarrow \chi^* = 1\)，时间 \(T\) 与扩散时间相关：选 \(T = L^2/D_0 = \chi/(\alpha D_0) \Rightarrow D_0^* = 1\)。则仅剩一个无量纲参数 \(\tau_0^* = \tau_0 \bar{N}/\chi\)。保留按 (10.66) 选择长度与时间尺度的灵活性，省略星号后模型系统 (10.64) 变为

\[ n_t = [D_0 (1 + \gamma u_x) n]_{xx} - (n u_t)_x, \]

\[ s_t = - (s u_t)_x, \]

\[ [s \chi u_x + \tau_0 (1 + \delta u_x) s n]_x = s u, \tag{10.67} \]

其中已通过取 \(\nu = u_t\) 使用位移方程 (10.64) 第三个的线性化。

(10.67) 代表未扰动皮肤的相关均匀稳态解为 \((n, s, u) = (1, 1, 0)\)，寻找线性化 (10.67) 系统形如 \([n, s, u]^T \propto \exp(\lambda t + ikx)\) 的解，即

\[ n_t = D_0 u_{xxx} + D_0 \gamma n_{xx} - u_{xt}, \]

\[ s_t = - u_{xt}, \]

\[ \chi u_{xx} + \tau_0 (n_x + s_x + \delta u_{xx}) = u. \tag{10.68} \]

每个模式 \(k\) 的增长率 \(\lambda\) 的色散关系由

\[ \begin{vmatrix} \lambda + D_0 k^2 & 0 & ik\lambda \\ ik\lambda & \lambda & ik\lambda \\ ik\tau_0 & ik\tau_0 & -k^2(\chi + \delta \tau_0) - 1 \end{vmatrix} = 0, \tag{10.69} \]

化简为

\[ \lambda = - \frac{D_0 k^2 [k^2(\chi + \delta \tau_0 - \gamma \tau_0 - \tau_0) + 1]}{k^2(\chi + \delta \tau_0 - 2\tau_0) + 1}. \tag{10.70} \]

参数范围与波数 \(k\) 满足 \(\lambda(k^2) > 0\) 时产生增长的空间模式。由 (10.70) 可见若 \(k^2\) 很小但非零，\(\lambda < 0\)，所以小波数（长波长）是稳定的。若 \(k^2 \gg 1\) 则

\[ \lambda \approx -D_0 k^2 \frac{(\chi + \delta \tau_0 - \gamma \tau_0 - \tau_0)}{(\chi + \delta \tau_0 - 2\tau_0)}. \tag{10.71} \]

所以若参数 \(\chi, \tau_0, \gamma, \delta\) 在适当范围内，\(\lambda\) 可能为正因而稳态不稳定。例如若 \(\gamma + 1 > \delta > 2\)，上式给出 \(\lambda > 0\) 的条件要求 \(\tau_0 > \chi/(\gamma - \delta + 1)\)。

显然接触引导与细胞牵引若足够大能够使组织失稳并产生空间增长的不稳定性，表现为细胞与组织团块。从色散关系可作若干定性观察。\(\gamma\) 越大即运动对对齐的响应越强，则不稳定性所需牵引越低。直观上这与预期一致因为我们相信接触引导是不稳定的。这与第 8 章中网络由不稳定性形成的情形相同。另一方面，通过参数 \(\delta\) 体现的对齐牵引响应有稳定化作用，因为压缩时牵引倾向于在该压缩方向上减小。

由于色散关系 (10.71) 的形式，若参数对某临界 \(k_c^2\) 给出 \(\lambda = 0\)，则所有 \(k^2 > k_c^2\) 的模式也不稳定，最快增长的模式是最大可能的模式，即具有最小波长的扰动。例如若 \(\delta > 2\)，则若 \(\tau_0 > \chi/[1 + \gamma - \delta]\)，(10.70) 表明所有大于 \(k_c^2 = 1/[\tau_0(1+\gamma - \delta) - \chi]\) 的波数都不稳定。线性理论如前所见不能预测最终空间模式：初始条件起关键作用。即使在有限域问题中初始条件对最终模式也起主要作用。无界高波数增长问题出现在第 6 章讨论的某些力学模型中，那里的牵引实际上是对某点邻域的某种平均。这里可通过在牵引项中引入长程效应因子 \(s + \zeta s_{xx}\) 实现（见第 6 章），其中 \(\zeta\) 为另一参数。

现在回到妊娠纹问题。上述一维分析显示空间不稳定性可形成，根据本书对模式形成机制的经验，这些将形成高与低细胞密度交替的波列。在第 8 章中我们看到接触引导产生细胞嵌入基质中的随机组织网络。这里与该情形有某些相似，关键区别是体内皮肤处于张力下，因此本章讨论的各种应变的影响必须出现在等价的二维问题中。本章作者认为皮肤组织与形变导致张力之间的相互作用造成了定向的瘢痕妊娠纹；体内线条的不规则性很可能由通常的随机初始条件以及拉伸（且初始未拉伸）皮肤的普遍二维异质性造成。

10.11 伤口愈合中的开放问题（Open Problems in Wound Healing）

上述有限应变模型更全面地处理了材料各向异性问题，对瘢痕结构与形成至关重要。在更一般理论中，取向与有效应变被解耦。该领域仍有大量工作要做。该模型虽然复杂，若将 Cook (1995) 的工作与 Rodriguez et al. (1994) 的有限应变（但各向同性生长）理论以及 Cowin (1986) 与 Cowin et al. (1992) 的织构张量理论结合（另见 Tozeren and Skalak 1988），将获得显著的一般性与灵活性。Rodriguez et al. (1994) 描述的有限应变下生长与形变对伤口愈合以及许多其他机械约束的形态发生过程有深远影响。Murray et al. (1998) 极简略（甚至说隐晦）地描述了这一生长与重塑的一般理论。某些项的函数形式是这些模型中的关键要素。其中一些来自实验，另一些如上一章讨论的 Sherratt and Lewis (1993) 关于胚胎伤口的工作中力函数对纤维取向的依赖来自基本理论方法。其他形式有时可从更微观的方法推导，使用 Edelstein-Keshet and Ermentrout (1998) 与 Ermentrout and Edelstein-Keshet (1998) 的思想，他们建模了肌动蛋白丝动力学包括聚合与断裂（这些论文中另有参考文献）。Spiros and Edelstein-Keshet (1998) 重要地将他们肌动蛋白结构动力学模型与现有实验数据联系起来并估计参数。Mogilner and Oster (1996) 关于细胞运动如何由肌动蛋白聚合驱动的工作也与这里描述的建模相关。

如前所述，伤口愈合极其复杂、极其重要。问题数不胜数。Cook (1995) 的工作是对该领域的开创性贡献，开辟了以可管理但高度相关方式研究全层伤口的许多新途径。利用他的方法还有许多未探索的途径：Murray et al. (1998) 提出了以下部分开放问题及未来研究（理论与实验）领域的不完全列表。

Cell Origin, Proliferation, Differentiation and Migration（细胞起源、增殖、分化与迁移） 在所有已讨论的模型中，细胞从周围组织（在皮肤平面内）迁入伤口。然而成纤维细胞与肌成纤维细胞的起源尚未完全理解，它们可能起源于较小损伤组织的岛屿甚至从下方迁入伤口。此外虽然似乎涉及多种表型，但分化与去分化控制及各组间性质差异尚未充分理解。我们还需更多关于引导细胞运动信号的知识。随机运动、化学趋化、趋触性、接触趋化与接触引导都已被提出。我们需知道细胞如何响应全层伤口愈合期间可能出现的整个范围环境。受控胶原凝胶实验（如 Barocas and Tranquillo 1994）应能提供洞见。

Contractile Stress（收缩应力） 我们已讨论静态与动态产生收缩应力的差异。仍需更多了解其时序与控制（如什么导致饱和，ECM 结构反馈是什么）以及区分细胞收缩与通过半永久局部重塑将应力构建到 ECM 中。Tracqui 及其合作者（如 Ferrenq et al. 1997 与 Tranqui and Tracqui 2000）关于细胞牵引量化及其与细胞-ECM 相互作用整合的工作是主要的新方法，对伤口愈合尤为相关。

ECM Structure, Turnover and Mechanics（ECM 结构、转化与力学） 我们已处理 ECM 转化、结构与力学之间关系的理论方面。理想地希望在愈合过程的所有阶段对演变中组织的材料性质进行生物力学测试。例如瘢痕组织在什么时间尺度上（被动地）呈黏弹性？残余应力是什么？用一系列小切口的实验似乎是唯一选项。我们是否需考虑多相或多类型纤维？我们也需知道新纤维对齐与拉伸的决定因素并分离生成与降解。这里可用的实验信息极少。角膜伤口与胶原凝胶实验应能提供洞见。Maini、Sherratt 及其同事的工作尤为相关（如 Dale et al. 1995, 1996, Olsen et al. 1995, 1996 与 Dallon et al. 1999）。需要理论扩展以容纳瘢痕组织与皮下层结合的变化。与瘢痕组织平面内 ECM 重塑相似的方法似乎适用。其对伤口收缩塑性重要方面可由实验证明：实验中收缩伤口的边缘被破坏时伤口边缘回缩。

Biochemical Interactions（生化相互作用） 肯定涉及大量反应与扩散的化学物质（如生长因子）控制伤口愈合各子过程。分离各因子的影响将是漫长而艰苦的过程，但有许多组参与这项工作且需要数学模型来解释结果。

Geometry（几何） 需进行更完整的二维理论研究，考察不同形状、尺寸与取向以及移植与皮肤替代物的影响。关于后者 Green 的工作直接相关；如 Green (1991) 的总论文章。他开发了一种用于烧伤及其他伤口移植中培养人细胞的新方法。他早期（Green and Thomas 1978）关于成纤维细胞模式的工作也直接相关。利用三维模拟我们将能更真实地考察深度变化与皮下层结合。我们也将能研究突出于皮肤表面的病理性瘢痕（通过改变边界条件可考察压力疗法）。

Computation and Analysis（计算与分析） 在有限元方法内建立生长组织一般模型将是有用的理论工作。迄今所有模型都用有限差分模拟，但可论证有限元会更自然。在分析方面我们需要考察伤口愈合模型中不稳定性的可能性。简化模型的线性稳定性分析表明例如在高收缩应力下，即使在近乎均匀的瘢痕环境中也不预期均匀解。若二维研究表明预测到致密对齐纤维带，则可能解释病理性瘢痕中观察到的结节；上一节简略触及。若第 8 章关于血管发生的工作是力学化学系统的典型，那么对此应保持乐观。在那里接触引导在嵌入基质细胞的组织网络化中起主要作用。原则上不稳定性会引起数值问题，因为模式尺度必须在网格上可分辨。如果不稳定性不产生由有限长度尺度主导的稳定模式，则模型本身可能不稳健。

数学模型能处理的问题类型包括大量高度相关的生物与临床问题。前面已提及部分。对标准伤口我们可用它们考察：(i) 回缩（回缩伤口的程度与形状）；(ii) 收缩曲线（滞后、快速回缩是线性、指数还是其他形式、晚期回缩）；(iii) 收缩伤口的形状；(iv) 瘢痕（伤口内与伤口外，例如通过最大纤维对齐与应变度量）。基础研究考虑：(i) 伤口大小的影响；(ii) 域大小（即周围组织大小）的影响；(iii) 皮肤张力的影响；(iv) 伤口取向（相对皮肤张力线）的影响；(iv) 伤口形状（圆、三角、矩形等）的影响；(v) 改变细胞增殖（增强生长因子）；(vi) 改变细胞迁移（包括化学趋化效应与纤维驱动运动作用）；(vii) 改变基质转化；(viii) 改变相对基质刚度的牵引；(ix) 改变模型中各函数的形式。可处理的其他方面包括：(i) 移植与在伤口内留岛；(ii) 夹板固定伤口然后释放；(iii) 与机械不稳定性相关的病理性瘢痕形成；(iv) 包含皮下附着与塑性以反映基质演化。当然其中一些需要对模型作重大修改，但根据本章与上一章建模经验，我们至少可以对这些补充作生物学上合理的初步建议。

10.12 伤口愈合的结语（Concluding Remarks on Wound Healing）

虽然前面已说过（Murray et al. 1998），但值得重复：为什么要用数学来研究像伤口愈合这样复杂且未被很好理解的事物？我们认为若希望真正将潜在机制的理解转化为预测科学，就必须使用数学。数学是连接我们积累知识的大部分水平（细胞及以下）与瘢痕本身的宏观水平（对外科医生与患者最重要）之间所必需的。数学方法允许探索伤口愈合的逻辑。即使机制已被很好理解（而它们目前当然不是），也将需要数学来探索操纵任何特定伤口管理情形各参数所导致的结果。在伤口管理者面前快速涌现的可用选项数量将变得压倒性，除非我们能找到在实际应用前模拟特定治疗方案的方法。

还应记住，模型得出的一个重要观点是瘢痕含有其自身的历史。考虑（Murray et al. 1998）一个关于我们在管理伤口愈合过程中角色的工程类比。建议一座桥需要 1000 吨钢是容易的，钢太少结构过弱，太多则过度刚性。但指示工人如何最好地组装部件是另一回事。可以想象，参与组织修复的细胞有足够的"专长"，给定正确的成分组合与初始指令后，可被说服修复深度皮肤伤口，其结果看起来更像是皮肤而非瘢痕。这或许是那些正在寻找最佳生长因子鸡尾酒局部应用于伤口的人的希望。然而在我们看来，所有这些复杂细胞活动的全局效应很可能会对组织修复过程中事件序列极为敏感。作为管理者我们应关注如何利用我们与"工人队伍"沟通的有限机会来引导伤口愈合过程朝向可接受的结果。这听起来或许相当哲学化，但即便粗略浏览瘢痕形成理论的文献也揭示了对简单解释的执着。例如，已有人以各种方式建议病理性瘢痕由胶原合成缺陷或胶原降解缺陷造成。

本章作者认为，解释瘢痕形成无需任何特定子过程的失能。组织修复毕竟根本不同于发育。身体只有一套有限的"规则"来应对无限数量的修复"问题"。

我们无疑还远不能可靠地模拟实际伤口。不仅关键过程的主动细胞控制未被很好理解，而且伤口难以复现：同一身体不同部位的相似伤口愈合速度与结果不同。尽管有这些限制，我们认为即使在目前认识水平下探索伤口愈合的逻辑也是值得的。它允许我们以假设性机制并通过数学模型检查其后果、作出预测、提出验证或推翻模型的实验；即便是后者也照亮生物学。事实上，构造数学模型的过程本身就可有用。我们不仅必须承诺特定机制，还必须考虑什么是伤口愈合真正本质的，关键参与者（变量）以及它们演化的关键过程。因此我们正参与构建可作为理解伤口愈合框架的事物。方程、数学分析与随后数值模拟定性与定量地揭示该逻辑结构的后果。

将数学模型机制用于伤口愈合研究已阐明若干迄今未被很好理解的主题。生物技术的快速发展导致了更精密的实验，这种研究建立在我们对细胞-基质相互作用理解的进展、生长因子与生物材料的使用、更强大计算机与先进细胞培养技术上。诸如上文提及的 Green (1991) 实验工作与 Bertolami et al. (1绵 ) 关于皮肤替代物的技术只是两个例子。可用信息现在让我们尝试用数学模型现实地关联微观与宏观现象。Cook (1995) 在此方向的工作为研究伤口收缩与基质重塑期间肉芽组织与瘢痕形成的主要问题提供了基础。病理性瘢痕与 ECM 异常结构相关（Dunn et al. 1985）。Dale et al. (1995) 与 Olsen et al. (1995) 的工作尤为相关。这些模型也让我们开始认真处理伤口取向相对张力线、伤口形状与几何等手术问题以最小化瘢痕。我们相信从微观（细胞水平）建立模型以确定宏观模型的方法是有成果的。现实模型最终必须包含有限应变，这使得生物材料适当本构方程的发展尤为迫切。关键的是生物组织内细胞牵引的微观与宏观测量，部分已由 Delvoye et al. (1991)、Ferrenq et al. (1997) 与 Tranqui and Tracqui (2000) 完成。

我们已讨论的所有单个模型乃至全部加在一起都不能视为真皮伤口愈合的完整模型，即使我们只考虑伤口收缩与瘢痕形成。然而每个模型都阐明了过程的不同方面，我们现在能说出完整模型必须包含的最重要要素。这些研究已用于突出我们认识的不足并指明有成果的实验可能引导的方向。确实，这些理论构造的关键检验在于它们对实验界的影响。该领域现已达到一定成熟度，我们相信实验家与应用数学家之间未来的对话将最快引领我们实现无瘢痕伤口愈合的目标。

本章个人批注

本章是全书最长的章节之一，密度极高，囊括了从生物学背景到非线性弹塑性有限应变建模的完整链条。我读完后的几个直观感受记下来作为个人批注。

第一，"无瘢痕愈合"是本领域明示的 Holy Grail，作者反复强调数学模型的作用是"连接细胞水平与宏观水平"。这一立场呼应了第 6 章 Murray–Oster 理论的哲学：力学+化学的耦合才是发育与修复的共同语言。Cook (1995) 工作的最大贡献在我看来不是某个具体方程，而是把"残余应变"与"零应力状态"显式地纳入演化方程——这一思想来源是 Fung 1980s 关于残余应力的实验观测。把它和 Rodriguez et al. (1994) 的有限应变生长理论、Cowin 的织构张量理论并列讨论，本章实际上勾勒出了一份"理想化完整模型"的路线图。

第二，10.2 节末尾的批评特别犀利：预设介质浓度梯度是回避而不是回答因果问题。我同意这一观点。Tranquillo and Murray (1992) 的做法虽然拟合了 McGrath–Simon 数据，但把"为什么伤口中心细胞牵引最强"这一关键问题变成了"因为我们设了一个高斯分布"。相比之下，10.9 节 Cook 模型中牵引由 \(N, S\) 自治地通过 \((1 - N/\bar{N})^\theta\) 调控反而更接近"机制驱动"。

第三，10.10 节的色散关系 (10.71) 简洁得令人惊讶。一个一维截断模型，仅靠接触引导（\(\gamma\)）与牵引响应（\(\delta\)）的相对强度就能产生 Turing 式失稳。作者明确指出"线性理论不能预测最终模式"——这与第 8 章血管生成的论述完全一致。\(\delta > 2\) 触发"所有高频都失稳"的现象是 UV catastrophe，需要长程正则化（\(s + \zeta s_{xx}\)）来约束，这与第 6 章某些模型的修正方式相同。

第四，10.7 节推导 (10.39) 时把纤维生长用 \(q(S) \cdot (1 - S/\beta)\) 形式表示，巧妙地让 \(q\) 在高密度时趋于零，从而避免了"持续添加纤维导致完全松弛"这一与现实不符的结论。这是少见的"用一个简单函数同时满足生物学约束与数学可解性"的例子。

第五，全章对动物（panniculus carnosus）与人类伤口差异的说明只有 10.2 节末一段，但这是临床转化中常被忽略的细节——动物模型 100% 收缩而人类 20–40%，这意味着某些机制可能完全依赖于人类所没有的那层肌肉。

第六，10.11 节开放问题列表的编排顺序（细胞起源 → 收缩应力 → ECM → 生化 → 几何 → 计算）实际上从微观到宏观、从生物学到数学排好了优先级。我对"几何"一项的判断是：二维 Cook 模型已经能预测纤维方向随伤口取向变化，但形状（圆/方/多边形）对收缩速率的影响仍无定论。10.1 节中提到"圆伤口愈合更慢"是 Hippocrates 时代就观察到的经验法则，至今未被完全建模。

最后，本章和第 8 章（血管生成）形成了有趣的对比：两者都用接触引导+牵引作为核心机制，但血管生成是"网络形成"，伤口愈合是"模式形成（结节/妊娠纹）"。同一种反馈回路在不同初始与边界条件下产生截然不同的几何输出，这种"机制复用"是 Murray 风格数学生物学的标志性特征。

与上下章的衔接（一段话）

本章承接第 9 章的表皮伤口愈合，把焦点从浅表伤口（仅涉及再上皮化）扩展到真皮全层伤口（涉及肉芽组织、收缩、瘢痕形成）。第 9 章的 Sherratt 胚胎伤口模型着重化学趋化与生长因子调控，本章则将力学—化学耦合推进到非线性弹塑性有限应变层面，可以说在数学难度上是 Murray–Oster 框架在生物医学应用中的一次高峰。Murry 之所以在 10.3 节末插入"Biomechanics of Evolving Tissues"小节，是为下一章（第 11 章）做铺垫——第 11 章将专门讨论生长与重塑的连续介质力学（Rodriguez, Cowin, Skalak, Taber 等），把组织视为具有残余应力与各向异性织构的有限变形体。换言之，本章是第 6 章 Murray–Oster 力学理论在伤口愈合这一具体生物医学问题上的扩展应用，并为后续更一般的生长与重塑理论（第 11 章）埋下伏笔。从全书结构看，本章同时承担了"应用案例"与"理论预告"两个角色，是连接发育生物力学（第 6、8 章）与生物医学应用高峰的关键桥梁。