第 9 章：表皮创伤愈合（Epidermal Wound Healing）
9.1 创伤愈合简史（Brief History of Wound Healing）
本节以医学史的方式为后续数学建模建立文化与时间背景。作者指出，凡是有文字历史的文明都有关于创伤愈合与治疗的记录。西方医学的整体综述见 Loudon (1997) 编辑的专家文集以及 Lyons 与 Petrucelli (1978) 的早期经典；Majno (1975) 则专论古代世界的外科（特别是创伤）史。已知最早关于如何治疗创伤的描述之一来自古埃及约公元前 2500 年第十王朝的 Edwin Smith 外科纸草文。图 9.1 给出该纸草文中一例"颞部软组织创伤、但骨未伤"的样本，图 9.2 给出英译：包括标题、检查、诊断、推荐治疗的标准四段结构。
作者随后铺陈外科、解剖学、麻醉学从中世纪到文艺复兴前后的"职业地位与社会偏见"史。Nero 谋杀母亲 Agrippina 后据传曾饮酒之间检视其尸体的四肢好坏，这个故事在中世纪被用来抹黑他——因为当时切割人体以求知识仍是禁忌，被视为僭越 Galen（c129–c216）已穷尽关于人体的教导。作者引用 Galen 对颅骨手术的评论（"用圆凿的缺点是头部会被锤击剧烈摇动"）以及他当时对八种颅骨骨折的分类。约 15 世纪时，外科医生、理发师、刽子手才因处理血液与组织的"可疑特权"得以引入解剖。14 世纪时外科仍被视为医学之下的手工行当，术者多被视作"无知者、理发师、冒险家、流浪汉、浪子、恶棍、淫媒与庸医"。
中世纪麻醉有"丰富、离奇、有时却有效"的配方：海绵浸入鸦片、莨菪、桑汁、莴苣、毒芹、曼陀罗与常春藤的混合物，干燥后被患者"吸入"（实际上是吞咽），苏醒时则以茴香汁涂鼻孔。中世纪首选催眠药为曼陀罗，被认为属"第三度"（鸦片与毒芹为"第四度"），Donne 说它"介于睡眠与毒药之间"，Marlowe 在《马耳他的犹太人》第五幕第一场中写"我饮了罂粟与冷曼陀罗汁/而睡着/他们或许以为我已死"。
中世纪外科学的伟大人物是 Henri de Mondeville（约 1260–约 1320），生于法国 Caen 附近的 Mondeville。他既是学者也是神职人员，去世时"asthmaticus, tussiculosus, phthisicus"（气喘、咳嗽、结核）。他主张清洗伤口而不探查、不用刺激性敷料、闭合伤口以利愈合；用磁铁从肉中吸出铁屑；反对当时流行的减食疗法，相信酒与其他"伤口饮"。他的《Chirurgie》（1306 始作、1316 未竟而终）影响深远，文风直率尖刻：他说"造成化脓的医生远比治愈伤口的医生多"；反对当时仍被奉为神的 Galen，宣称"上帝显然未在创造 Galen 时耗尽全部创造力"。他甚至有生意头脑——既要为富人治病多收费、又不收穷人诊金；建议用"小提琴与十弦琴音乐"或伪造敌人死讯或"擢升主教"的消息让患者振作，还教授如何"修复"失贞以盈利。他对"庸医"批评激烈，对同行（内科医生）的轻视也毫不掩饰：在《Ars Medica》中他写"外科既是科学也是艺术，外科更可靠、更可取、更高贵、更完美、更必需、更有利可图……"。
9.2 生物背景：表皮创伤（Biological Background: Epidermal Wounds）
作者指出，创伤愈合是组织缺失后保持器官完整性的关键过程，作为一门学科几乎涵盖了生物学的每一个领域，但因其涉及的细胞、生化、生物物理现象的复杂与多样，其调控机制至今仍未被完全理解。本章只介绍表皮再上皮化（re-epithelialisation）的部分模型，第 10 章再讨论涉及真皮的全层创伤。本章所介绍的建模工作主要归功于 Cook、Maini、Sherratt、Tracqui 等人及其合作者；本章只关注哺乳动物创伤。
传统上创伤愈合过程分为三个阶段：炎症（凝血、白细胞涌入等）、创面闭合、细胞外基质在瘢痕组织中的重塑。在全层创伤中，真皮与上方表皮都在受伤时丧失。第二阶段由两种机制实现：表皮迁移（epidermal cells 跨创面铺展）与创面收缩（wound contraction，创面主体收缩使创缘内移）。在表皮创伤中，创面闭合（即再上皮化）完全由表皮迁移实现，因此可作为独立于真皮收缩的机制来研究。表皮创伤愈合在成年与胚胎之间有根本差异：下一章讨论的全层创伤情况复杂得多；本章其余部分只关注成年与胎儿的表皮创伤愈合。
表皮迁移的机制至今仍只被部分理解，这正是推动建模研究的动机之一。Sherratt (1991) 给出了表皮创伤愈合的广泛综述。正常表皮细胞是不动的，但在创面附近它们发生显著的表型改变，借指状片状伪足（lamellipodia）获得运动能力（Clark 1988）。控制细胞运动的主要因素似乎是接触抑制（如 Bereiter-Hahn 1986），但也有生长因子谱通过趋化性、接触引导与促有丝分裂效应的调节。自身抑制因子（autoinhibitors）也有大量文献支持；Sherratt 与 Murray (1992) 给出简要综述并讨论部分临床意义。后续模型将包含激活剂与抑制剂对再上皮化的调节——这些在实验上已被证实。
整体而言，铺展的上皮片在前进边缘有一两个扁平细胞，表皮后部则有二到四层细胞深度。片层移动的机制有几种假说：在"rolling mechanism"中，前导细胞依次被植入为新基底层细胞，呈椭圆或立方形并嵌入创面表面，其他细胞越过它们继续滚动；在"sliding mechanism"中，片层内部的细胞被动地被边缘细胞的拉力带动。但所有迁移细胞都有潜在的运动能力：例如若迁移片中出现裂缝，边界细胞会发展出片状伪足并向内移动以闭合该缝（Trinkaus 1984，是胚胎发生中作用力的好资料）。虽然哺乳动物表皮创伤愈合的形态学数据可由 rolling 机制合理解释，但缺乏确切证据；而 sliding 机制在两栖类表皮创伤闭合等更简单的系统中已有充分文献支持（Radice 1980）。
伤后细胞生成速率并不立即高于表皮正常的有丝分裂率；表皮迁移本质上是已有细胞的铺展。然而，迁移开始后不久，在创缘附近的约 1 mm 厚新生表皮带内有丝分裂活性增加，由此在该源提供额外的细胞群（Bereiter-Hahn 1986）。最大有丝分裂活性实际出现在创缘，可达正常表皮的 15 倍（Danjo et al. 1987）；向外移动时，活性在带内快速衰减。增加有丝分裂活性的刺激尚不确定，有多种因子被提出。两个肯定参与的因素是：接触抑制的缺失（这对有丝分裂与对细胞运动同样适用，Clark 1988）以及细胞形状改变——细胞铺展变平会提高分裂速率（Folkman 与 Moscona 1978）。还有实验证据支持表皮细胞既产生抑制有丝分裂的化学物质，也产生刺激有丝分裂的化学物质（详见下节）。
9.3 表皮创伤愈合的模型（Model for Epidermal Wound Healing）
Sherratt 与 Murray (1990) 提出了两个简单模型，基于与实验比较，他们认定下面这个更具生物现实性。该更优模型包含两条守恒方程：一条是单位面积的上皮细胞密度 \(n\)，另一条是有丝分裂调节化学物质浓度 \(c\)。根据上述生物学讨论，考虑两种情形：化学物质激活有丝分裂与抑制有丝分裂。表皮足够薄，可合理地把创面视为二维——这假设合理，因为创面线度为厘米量级而表皮厚度为 \(O(10^{-2})\) cm。模型方程的一般文字形式为：
细胞密度变化率 = 细胞迁移 + 有丝分裂产生 − 自然损失，
化学物质浓度增加率 = \(c\) 的扩散 + 细胞产生 \(c\) − 活性 \(c\) 的衰减。
对接触抑制调控的细胞迁移采用扩散项刻画。沿用第 6 章对细胞短程扩散的处理方式，选取与 \(n\) 无关的常数扩散系数。Sherratt 与 Murray (1990) 表明，单纯的密度依赖扩散项在无生化调控时无法复现 Van den Brenk (1956)、Crosson et al. (1986)、Zieske et al. (1987)、Lindquist (1946) 与 Frantz et al. (1989) 等实验所揭示的创伤愈合过程关键特征。下面分别讨论各反应项的数学形式。
活性化学物质的时间衰减通常由一级动力学控制，按惯例模型化为 \(-\lambda c\)，\(\lambda\) 为正常数。细胞产生化学物质的项 \(f(n)\) 比较复杂。\(f\) 是 \(n\) 的函数，满足 \(f(0)=0\)（无细胞则无产生），以及 \(f(n_0)=\lambda c_0\)（无创稳态为不动点）。这里 \(n_0\)、\(c_0\) 分别是无创细胞密度与化学物质浓度；假设无创状态下化学物质浓度非零。\(f(n)\) 须反映对应于化学物质激活或抑制有丝分裂两种情形下细胞对损伤的合理响应。这两种情形下 \(f(n)\) 的典型定性形式如图 9.4 所示。具体地，采用满足这些要求的简单函数形式：
- 激活情形：\(f(n) = \lambda c_0 \cdot \frac{n}{n_0} \cdot \frac{n_0^2 + \alpha^2}{n^2 + \alpha^2}\)，
- 抑制情形：\(f(n) = \lambda c_0 \cdot \frac{n}{n_0}\)，
其中 \(\alpha\) 是与化学物质最大产生率有关的正常数。
细胞自然损失源于表皮最外层细胞的脱落，按与 \(n\) 成正比取为 \(kn\)，\(k\) 是另一正常数。
接下来考虑化学调控的细胞分裂项的形式。选取该项使得当 \(c=c_0\)（无创浓度）时，该项与之前细胞衰减项之和（即 \(n\) 方程右端的动力学项）呈 logistic 增长形式 \(kn(1-n/n_0)\)。这在第 6 章中已见过，是种群生物学模型中简单增长的常用比喻；\(k\) 是线性有丝分裂率。模型化该项为 \(s(c) n (2-n/n_0)\)，其中 \(s(c)\) 反映有丝分裂的化学调控，且 \(s(c_0)=k\)；\(s(c)\) 在激活与抑制两种情形下的定性形式如图 9.5 所示。在化学激活情形下，\(s(c)\) 在大 \(c\) 时下降到 \(s(0)\)，因为实验上确实如此（Eisinger 1988a）；但对模型方程解影响极小。两种情形都要求 \(0<s_\infty < s_{\max} = hk\)，\(h\) 为常数，并取 \(s_\infty = k/2\)。再次取满足这些条件的简单函数形式：
- 激活情形：\(s(c) = k \cdot \left[ \frac{2c_m(h-\beta)c}{c^2_m + c^2} + \beta \right]\)，其中 \(\beta = \frac{c_0^2 + c_m^2 - 2hc_0 c_m}{(c_0 - c_m)^2}\)，\(c_m(>c_0)\) 是另一与有丝分裂最大化学激活水平有关的常数参数；
- 抑制情形：\(s(c) = \frac{(h-1)c + hc_0}{2(h-1)c + c_0} \cdot k\)。
把上述各项代回文字方程 (9.1)、(9.2)，得到模型方程：
设想一个模拟多种实验的场景：移除表皮形成创面域，初始条件为创面域内 \(n=c=0\)（\(t=0\)），边界条件为创面边界上 \(n=n_0\)、\(c=c_0\)（对所有 \(t\)）。生物文献对有丝分裂驱动细胞迁移还是反之并无一致意见（如 Potten et al. 1984、Wright 与 Alison 1984）。下文展示的模型结果是基于"实际上两过程都依赖局部细胞密度"这一假设的合理结果。
9.4 无量纲化、线性稳定性与参数取值（Nondimensional Form, Linear Stability and Parameter Values）
按惯例对模型方程组作无量纲化。长度尺度取 \(L\)（创面的典型线度），时间尺度取 \(1/k\)（细胞周期时间看起来最相关）。引入下列无量纲量（以 \(*\) 标记）：
定义后，无量纲模型方程（省略星号）为
初始条件 \(n=c=0\)（\(t=0\)，创面域内），边界条件 \(n=1\)、\(c=1\)（创面边界上，对所有 \(t\)）。其中
- 激活情形：\(g(n) = \frac{n(1+\alpha^2)}{n^2 + \alpha^2}\)，\(s(c) = \frac{2c_m (h-\beta) c}{c^2_m + c^2} + \beta\)，\(\beta = \frac{1 + c_m^2 - 2hc_m}{(1-c_m)^2}\)；
- 抑制情形：\(g(n) = n\)，\(s(c) = \frac{(h-1)c + h}{2(h-1)c + 1}\)，
并假设 \(h>1\)、\(c_m>1\)。要求无创稳态对小扰动稳定、有创稳态不稳定。简单线性分析（留作练习）表明，这些条件等价于
- 激活情形：\(s(0) > 1/2 \Rightarrow c_m > (2h-1) + [(2h-1)^2 - 1]^{1/2}\)；
- 抑制情形：\(h > 1/2\)。
参数取值
\(\lambda\) 与 \(k\) 可由实验数据估计。在化学抑制剂情形下使用 Brugal 与 Pelmont (1975) 的数据——他们在注射上皮提取物后 12 小时内观察到肠上皮增殖率下降；Hennings et al. (1969) 通过每隔 12 小时重复注射表皮提取物维持表皮 DNA 合成抑制。基于这些研究，化学衰减半衰期取为 12 h。仅考虑 (9.13) 的衰减项给出指数衰减，半衰期为 \(\lambda^{-1} \ln 2\)，因此取 \(\lambda = 0.05\)（\(\approx (1/12)\ln 2 \, h^{-1}\)）。在化学激活情形下，定量实验数据较少；但 Eisinger et al. (1988a,b) 关于化学激活剂在创伤愈合中的工作与 Rytömaa 与 Kiviniemi (1969, 1970) 的临床研究的比较表明激活剂活性的时间尺度更长，约为抑制剂的 6 倍，因此对激活剂取 \(\lambda = 0.3 \, h^{-1}\)。
参数 \(k\) 实际就是表皮细胞周期时间的倒数。该值因物种而异，但通常约为 100 h（Wright 1983），故取 \(k = 0.01 \, h^{-1}\)。扩散系数 \(D\) 与 \(D_c\) 由 Sherratt 与 Murray (1990) 基于与创伤愈合数据的最佳拟合估计（目前没有直接实验数据可定）。结果为：激活情形 \(D = 3.5 \times 10^{-10} \, cm^2 s^{-1}\)、\(D_c = 3.1 \times 10^{-7} \, cm^2 s^{-1}\)；抑制情形 \(D = 6.9 \times 10^{-11} \, cm^2 s^{-1}\)、\(D_c = 5.9 \times 10^{-6} \, cm^2 s^{-1}\)。这些值对细胞与相对低分子量生化物质而言在生物学上并非不合理。
9.5 表皮创伤修复模型的数值解（Numerical Solution for the Epidermal Wound Repair Model）
Sherratt 与 Murray (1990, 1991) 在径向对称几何下数值求解了模型方程组 (9.12) 与 (9.13) 及 (9.14)–(9.18)，并与多种体内外实验数据比较。结果如图 9.6 所示，连同再上皮化的实验定量结果。Van den Brenk (1956) 的实验中，兔耳上 1 cm 直径的圆形区域被全层去除表皮；特别注意不残留毛囊，使"无内部表皮细胞源"的模型适用。记录创面半径随时间的变化。为从模型得到"创面半径"，Sherratt 与 Murray (1990, 1991) 将创面视为在细胞密度达到无创值 80% 时"愈合"，即无量纲方程中 \(n=0.8\)。80% 这个阈值的选择略显任意，但对结果影响不大——\(n\) 与 \(c\) 的解具有行波形（详见下节）。图 9.7 给出 \(n\) 与 \(c\) 对 \(r\) 在若干等间距时刻的曲线。
除了与数据的整体吻合外，数值解还表现出表皮创伤愈合的两个阶段（迟滞期与线性期，例如 Snowden 1984）。线性期的（恒定）速率可从 \(n\) 对 \(r\) 的曲线大致读出。对 0.5 cm 创面半径，得到有量纲波速为激活情形 \(2.6 \times 10^{-3} \, mm \, h^{-1}\)、抑制情形 \(1.2 \times 10^{-3} \, mm \, h^{-1}\)。例如 Van den Brenk (1956) 实验中测得的速率为 \(8.6 \times 10^{-3} \, mm \, h^{-1}\)。
模型数值解与数据对比的一个有趣结果是，在这些尽可能合理的参数取值下，激活与抑制机制差别不大，这部分解释了文献中关于哪种机制真正主导再上皮化的争论。下文会展示两种机制在创伤愈合时间以及（讨论几何对愈合时间影响时）存在差异。
9.6 表皮模型的行波解（Travelling Wave Solutions for the Epidermal Model）
对两种化学物质，线性期解的定性形式都是恒定形状与恒定速率的行波。这提示存在"修复行波"，若考虑一维几何可能便于分析——这在生物学上对任何形状规则的大创面都相关，因为这些创面在大部分愈合过程中近似一维。新一维几何下模型方程的数值解与图 9.6、9.22 的二维径向解差别不大；无量纲波速约为激活 0.05、抑制 0.03。
寻找形如 \(n(x,t)=N(z)\)、\(c(x,t)=C(z)\)、\(z=x+at\) 的行波解，其中 \(a\) 是波速（正，因考虑向左传播的波）。代入模型方程 (9.12)、(9.13)，得到常微分方程组：
撇号表示对 \(z\) 的导数。生物上合理的边界条件为 \(N(-\infty) = C(-\infty) = 0\)，\(N(+\infty) = C(+\infty) = 1\)，\(N'(\pm\infty) = C'(\pm\infty) = 0\)。由于常微分方程组是四阶、不易全局分析，作者采用两个合理近似降低阶数：第一个取 \(\lambda = \infty\)，第二个取 \(D=0\)。所用参数值为：激活 \(D=5 \times 10^{-4}\)、\(\lambda=30\)；抑制 \(D=10^{-4}\)、\(\lambda=5\)。第一个近似对应化学动力学始终处于平衡；第二个对应无细胞扩散，细胞密度增加只来自有丝分裂。
数值解中 \(c \ll c_m\) 对所有 \(x\)、\(t\) 都成立，因此在激活情形下将 \(s(c)\) 取为简单线性函数是良好近似。具体地取 \(s(c) \approx \gamma c + 1 - \gamma\)，其中 \(\gamma = \frac{2(h-1)}{c_m - 2}\)。用这种线性形式数值求解 (9.12)、(9.13) 与原形式无显著差异，故后续分析采用该线性近似，前提是 \(c_m \gg 1\)。
取 \(\lambda = \infty\) 的行波解
若第二个方程中的导数项与反应项相比可忽略，对抑制剂（\(\lambda=5\)）直觉上合理，对激活剂（\(\lambda=30\)）是良好近似。系统 (9.21) 化为 \(N\) 的二阶常微分方程
边界条件 \(N(+\infty)=1\)、\(N(-\infty)=0\)、\(N'(\pm\infty)=0\)，且 \(N \ge 0\)。
在 \((0,1)\) 区间上 \(\psi(N)\) 的曲线显示对 (9.16) 激活形式与 (9.17) 抑制形式都基本呈抛物线形。因此该方程可与第 I 卷第 13 章详述的 Fisher–Kolmogoroff 方程 \(u_t = u_{xx} + u(1-u)\) 行波解的标准分析类比处理。对每个波速 \(a \ge a_{\min} = 2[D(2s(0)-1)]^{1/2}\) 存在唯一所要求形式的解。按通常预期，对 \(N=1\)（\(z\) 充分大）与 \(N=0\)（\(z\) 充分小）这样的初始条件，解会演化为 \(a=a_{\min}\) 的行波；本题的生物相关初始条件显然满足这些条件。所用参数值给出无量纲波速 \(a_{\min}\)：激活情形 0.01、抑制情形 0.09。相对 (9.12)、(9.13) 数值解给出的波速 0.05 与 0.03。差异说明"化学平衡"近似（化学物质边生成边衰减）尚不充分：直觉上可预期该近似对激活情形给出较低波速、对抑制情形给出较高波速。
在抑制情形下还可得到行波的近似解析解。若将自变量重新标度为 \(\zeta = z/a\)，则 (9.22) 变为
撇号表示 \(d/d\zeta\)，\(\zeta=z/a\)。这看似关于小参数 \(\epsilon \approx 0.01\) 的奇异摄动问题，但事实上可用正则摄动技术求解。这与第 I 卷第 13 章求解 Fisher–Kolmogoroff 方程行波问题类似，但有显著差异，故此处展开分析以介绍书中未涉及的技术。然而在激活情形中该方法失效，因为 \(\epsilon \approx 5\) 并不小。沿用第 I 卷第 13 章方法，寻求 (9.23) 的正则摄动解形式 \(N(\zeta; \epsilon) = N_0(\zeta) + \epsilon N_1(\zeta) + \epsilon^2 N_2(\zeta) + \cdots\)。代入 (9.23) 并令 \(\epsilon\) 各幂次系数相等，得
边界条件 \(N_0(-\infty)=0\)、\(N_0(0)=1/2\)、\(N_0(+\infty)=1\)；\(N_i(-\infty)=N_i(0)=N_i(+\infty)=0\)（\(i \ge 1\)）。\(N(0)\) 任意，须指定以给出唯一解（这同时固定 \(z\) 与 \(\zeta\) 的原点）。取 \(N(0)=1/2\)，则得
（针对抑制情形，假设 \(h>1\)）。该式无法像简单 Fisher–Kolmogoroff 方程那样显式反解。但注意到 \(\zeta\) 是 \(N_0\) 的单调增函数，可将 \(N_0\) 而非 \(\zeta\) 视为自变量。再
两边除以 \(dN_0/d\zeta\)，得
利用 \(dN_0/d\zeta = \psi(N_0)\)。两边除以 \(\psi(N_0)\) 得
由于 \(N_1=0\) 当 \(N_0=1/2\)（在 \(\zeta=0\)），故
图 9.8 给出 \(N_0(z)\)（\(\approx n(z)\)）与 (9.12)、(9.13) 数值解 \(n(r,t)\) 的比较，参数为 \(D=10^{-4}\)、\(D_c=0.85\)、\(\lambda=5\)、\(h=10\)。图中显示一阶修正已相当小，解析解与偏微分方程解在线性段斜率上吻合良好。但解析解未能捕捉 \(n>1\) 出现在部分波前的这一重要特征——这是 \(\lambda=\infty\) 近似的不足之处。
取 \(D=0\) 的行波解
鉴于上一近似的不足，转而考虑 \(D=0\) 近似。回顾 \(D=5 \times 10^{-4}\)（激活）、\(D=10^{-4}\)（抑制）。四阶系统 (9.19)、(9.20) 化为三阶：
求解时带边界条件 \(N(-\infty)=C(-\infty)=0\)、\(N(+\infty)=C(+\infty)=1\)、\(C'(\pm\infty)=0\)，\(N, C \ge 0\)。这不是容易的解析问题。
Sherratt 与 Murray (1991) 数值求解了此系统（也不是容易的题目），将所得解与原偏微分方程组 (9.12)、(9.13) 的数值解比较于图 9.9：激活与抑制模型都吻合良好，表明 \(D=0\) 是好的近似。
对激活情形利用相空间分析可得到波速的上界。数值解 (9.24)、(9.25) 单调趋于稳态。但对接近所用参数值的参数，在该稳态附近对方程作线性分析，发现有两个负实部本征值，第三个本征值实部为正。再者，两个负实部本征值是复的（暗示振荡行为），除非 \(a \le a_{\max}\)，\(a_{\max}\) 是使本征值方程有相等两根的 \(a\) 值。再经代数化简，该条件给出关于 \(a^2_{\max}\) 的三次方程：
其中 \(\mu = \lambda[1 - s'(1) g'(1)]\)。对所用参数值，该方程在 \((0, 0.1)\) 内有唯一解，数值解给出上界 \(a_{\max} \approx 0.0546\)。这与 (9.12)、(9.13) 数值解得到的无量纲波速 0.05 接近。
由于激活情形的参数值，可再次利用正则摄动理论对 (9.23)、(9.24) 求解析解——虽然代数更复杂但原理相同。此时把方程写为
其中 \(\epsilon = \frac{2(h-1)}{c_m - 2} \approx 0.47\) 是小参数。该值下需严格求 \(O(\epsilon)\) 修正。照例寻求形如
的解。代入常微分方程组 (9.26)、(9.27)，把自变量改为 \(\xi = e^{z/a}\)，令 \(\epsilon\) 各幂次相等，\(O(1)\) 项给出
其中 \(\kappa = D_c/a^2\)，撇号表示 \(d/d\xi\)。相关边界条件为 \(N_0(+\infty)=C_0(+\infty)=1\)、\(N_0(0)=C_0(0)=0\)，\(N_0(1)=1/2\)（为唯一性）。\(N_0\) 的解简单地是 \(N_0 = \xi/(1+\xi)\)。对 \(C_0\)，标准的参数变易法给出
的通解为 \(y(\xi) = \gamma_+(\xi) \xi^{q_+} + \gamma_-(\xi) \xi^{q_-}\)，其中
由此
这里两个积分常数上下限的选择对 \(\xi=0\) 与 \(\xi=+\infty\) 收敛是必要（但不充分）的。
现在通过考察 \(C_0\) 表达式中各积分在 \(\xi \to 0\) 与 \(\xi \to +\infty\) 时的行为来验证由边界条件所蕴含的收敛性。计算得
其中第三步使用了 L'Hôpital 法则及 \(N_0\) 的表达式。类似地
因此
其中用到 \(q_\pm\) 的表达式。\(\xi=0\) 的条件同样满足。
再考虑一阶扰动——令 \(\epsilon\) 系数相等——给出
相关边界条件为 \(N_1(0)=N_1(+\infty)=C_1(0)=C_1(+\infty)=N_1(1)=0\)。在第一个方程中代入 \(N_0=\xi/(1+\xi)\)，乘以积分因子 \((1+1/\xi)^2\) 并积分，得
再次用 L'Hôpital 法则可验证边界条件满足。然后 (9.29) 给出 \(C_1\)，再 L'Hôpital 法则验证边界条件满足。重复该过程可导出级数 (9.28) 的所有项（虽然代数繁琐），特别地证明 \(\lambda\)、\(D_c\) 与 \(a\) 在级数每一项中以及在整个解中只以 \(q_\pm\) 与 \(\lambda/\sqrt{1+4\lambda\kappa}\) 的形式组合出现。
如此一个相对简单的表皮创伤愈合模型，其参数取值尽可能基于实验事实，无论是有丝分裂的化学激活还是抑制，都与圆形创面正常愈合的实验数据吻合良好。这些结果倾向于支持如下观点：生化调控有丝分裂是表皮迁移创伤愈合过程的基础。解的解析分析之所以可行，是因为这些数值解在大部分愈合过程中近似为行波。对两种生物相关近似的分析给出了这些近似精度的信息，以及各模型参数在创面愈合速率中的角色——这是有用的。
9.7 表皮创伤模型的临床意义（Clinical Implications of the Epidermal Wound Model）
现有实验证据强烈提示有丝分裂的自分化调节（mitogenic autoregulation）是表皮创伤修复的主导控制机制，自抑制剂与自激活剂的存在已有充分文献支持。在无创表皮中，稳态似乎由生长激活剂与抑制剂之间的相互作用维持（Watt 1988a,b），这种调节在再上皮化中的作用已在体内外被证实（Eisinger et al. 1988a,b；Madden et al. 1989；Yamaguchi et al. 1974）。
上述表皮模型可让我们将基础生物学中的关键方面分别提取出来进行研究，并因有解析结果可考察参数变化的影响。由于模型结果与已有实验数据吻合良好（图 9.6），可继续做出可能启发新想法与新方向的预测。本节即遵循 Sherratt 与 Murray (1992a,b) 工作的方式讨论再上皮化的此类预测。
局部应用有丝分裂调节剂
由于模型聚焦于细胞分裂的化学自分化调节，首先考察将有丝分裂调节化学物质额外施加到创面表面的效应。Sherratt 与 Murray (1992a,b) 首先考虑在愈合过程中一次性"临时"加入激活或抑制化学物质，但即使加入浓度高到实验上不现实，效应也不显著。这由所加化学物质从创面扩散散开、活性化学物质指数衰减两者共同造成。这提示一种不同方法——将调节化学物质缓慢释放入创面。实验上可用浸润了分离化学物质溶液、表皮细胞提取物或渗出液的敷料实现，Eisinger et al. (1988a,b) 与 Madden et al. (1989) 在体内即用此技术。当模型中纳入这种化学物质释放时，对愈合剖面的影响显著，如图 9.10 所示。加入恒定敷料（激活剂或抑制剂）的修正模型即 (9.12)、(9.13) 在 \(c\) 方程右端加一常数项 \(c_{\text{dress}}\)。可指定所施加化学物质调节剂的不同水平。给定释放率下抑制剂情形的效应大于激活剂情形，因为实验数据表明激活剂情形下化学物质衰减率显著更高（Sherratt 与 Murray 1990）。
Eisinger et al. (1988a,b) 与 Madden et al. (1989) 的实验只是定性的。然而图 9.10 所示预测可与类似定量研究的数据（若有）对照。不仅如此，数学公式只依赖于每小时化学物质释放量与无创皮肤中现有浓度之比。因此，实验测出产生给定愈合时间变化所需的化学物质释放率，即可让模型解定量预测体内无创表皮中有丝分裂调节剂的浓度。
改变创面几何
虽然上文为简单起见只考虑圆形创面，模型可（当然以数值方式）求解任意初始创面形状。建模的最初目标之一是研究、并希望量化创面形状对愈合过程的影响。为达此目的需要识别初始创面几何的可量化方面。对矩形创面可例如选取初始中线比，进而比较不同矩形形状的愈合时间。又可例如取 \(x,y\) 坐标下的边界函数为 \(y = x^p\)，\(0 < p < \infty\)，在 \(p=1\) 时为菱形，演化为卵形再到矩形（\(p \to \infty\)）。Sherratt 与 Murray (1992a,b) 给出该几何变化的一些结果，并比较这些形状变化对愈合时间的影响。另一种方法是取尖-卵族边界函数，量化为
对 \(-1 < \alpha < 1\)。这是圆心为 \(((1/2)-(1/2\alpha), (1/2)+(1/2\alpha))\)、半径为 \([(1/2)(1+(1/\alpha^2))]^{1/2}\) 的圆弧函数形式。\(\alpha \to 1\) 时为尖形，\(\alpha=0\) 时为菱形，\(\alpha>0\) 时为卵形。图 9.11 展示形状随 \(\alpha\) 的变化。
四种不同形状的解如图 9.12 所示。这些解可由模型预测初始创面几何变化对愈合时间的影响。在一项研究中 Sherratt 与 Murray (1992a,b) 考察了固定初始面积的矩形创面长宽比对愈合时间的影响，并对有丝分裂的化学激活与抑制两种情形做出预测。如所预期，愈合时间随长宽比增大而减小；且两种化学控制类型的结果无显著差异。这些结果适合与可量化的实验数据对照。
然而更有趣的研究是变化初始创面的实际形状。以可量化的方式，作者考察了由 (9.30) 定义的创面形状单参数族（见图 9.11）并在图 9.13 中说明。为简单起见，该图中所有创面形状都采用相同中线长度，但在实际求解中，选取按给定比例的中线长度使各情形下初始创面面积相同（归一化为 1）。当参数 \(\alpha\) 从 \(-1\) 增加到 \(+1\) 时，初始创面几何从尖形（\(\alpha<0\)）经菱形（\(\alpha=0\)）变化为卵形，最终当 \(\alpha=+1\) 时为椭圆。通过对一系列 \(\alpha\) 值求解模型方程，可预测愈合时间对初始创面几何的依赖。结果如图 9.13 所示，提示通过化学激活剂和抑制剂的有丝分裂自调节，在尖形创面（\(\alpha<0\)）情形下隐含相似的愈合时间变化，但卵形创面（\(\alpha>0\)）情形下两者差异显著。该差异已被考察的其他创面形状族证实；这为区分自动激活与自动抑制所控制的愈合提供了可能的实验途径。
对两种机制间该差异的一种解释源于愈合过程中创面形状的变化。如图 9.14 示意，当创面初始为尖形时，激活与抑制情形下创缘在愈合中都会变圆。相反对卵形创面，创面在愈合中趋于变平，且抑制机制下变平程度远大于激活机制。变平越显著，创面周长越大、愈合越快。
该解释引出一个重要问题：卵形创面在愈合中变平程度的关键控制因素是什么？为回答此问题，Sherratt 与 Murray (1992a,b) 考察了一个数学上对完整模型进行 caricaturize 的极简方程：
其中 \(\mu\) 是单一无量纲参数，反映细胞有丝分裂与细胞迁移对愈合过程的相对贡献；\(\mu\) 越大，有丝分裂的影响越大。
该方程忽略所有生化效应，因此不能期望定量代表愈合机制。然而可用此 caricaturize 模型研究创面形状变化对这两个基本方面的依赖。结果如图 9.15 所示：\(\mu\) 增加对应有丝分裂相对迁移的角色增加。初始创面为卵形、中线长度比 2。创面边缘随 \(\mu\) 增大而变平。这提示愈合过程中形状变化是一个竞争过程——细胞迁移趋于使创面变圆，细胞分裂趋于使创面变平。该简单预测可通过生化方法改变这两个过程之一的相对重要性进行实验验证。
虽然模型 (9.12)、(9.13) 无疑是对体内再上皮化的极度简化，作者仍认为它是有用的初步近似，可对向愈合创面添加有丝分裂调节剂的效应以及愈合时间对创面形状的依赖做出定量预测。后一研究让人们理解了一种可能的愈合过程中创面形状变化的控制机制。重要的一点是，所有预测都适合实验验证，并都提示新的实验方向以改善对表皮创伤愈合机制的理解。
再上皮化一个本章未讨论但很重要的临床方面是皮肤移植与皮肤替代物。该领域的建模方面有趣、富有挑战性、及时且对整形外科整体领域潜在有用。虽然其中许多涉及全层创伤（含真皮），但在此提及是合适的，因为关于皮肤替代物的研究日益增多（如 Green 1991、Bertolami et al. 1991）。下一章将讨论全层创伤愈合这一更为复杂过程的建模。
虽然这些模型的结果支持生化有丝分裂控制对再上皮化起主要作用的观点，但并不排除机械性创面闭合机制的贡献——这正是下面要讨论的。
9.8 胚胎中表皮修复的机制（Mechanisms of Epidermal Repair in Embryos）
哺乳动物皮肤中胚胎表皮创伤愈合与成年表皮创伤愈合显著不同。虽然上文未明确说明，前文所建模的是成年再上皮化。成年皮肤受伤时，损伤周围表皮细胞向内移动闭合缺陷，闭合机制——创缘附近细胞的片状伪足爬行——已较好确立。成年表皮创伤愈合的几乎所有方面都由生化生长因子调节。虽然某些细节仍有争议，但关键要素似乎已较好确立，也正是这些被纳入了上文模型。胚胎表皮创伤愈合则文献远少、机制也显著不同。Sherratt et al. (1992) 对这两个过程给出简要综述。
Martin 与 Lewis (1991, 1992) 的实验工作提示胚胎表皮创伤愈合可能由完全不同的机制造成。他们用钨针在四天鸡胚翅芽背面制造损伤，方法是剥除约 0.5 mm 见方、0.1 mm 厚的皮肤块，移除表皮、其基底膜以及薄层下方间充质。创面在约 20 小时内完美、迅速地愈合。虽然间充质收缩在愈合中起部分作用，表皮也主动跨过间充质迁移。然而与成年表皮细胞不同，表皮在创面前缘没有片状伪足，如图 9.16(a) 所示。这一片状伪足的缺失与另一相关研究的重要观察一致——将一小块胚胎皮肤移植到肢芽表面裸露区域时，移植表皮不是向相邻裸露间充质扩张，而是收缩，留下其自身间充质外露。这一现象提示表皮运动的机制可能是创缘处的环向张力，像拉绳一样将边缘向内拉。这种机制会同时造成表皮岛和表皮中孔洞的收缩。
为寻找这种"拉绳"效应的成因，Martin 与 Lewis (1991, 1992) 用荧光标记的鬼笔环肽（phalloidin）染色标本，检查了愈合创面中丝状肌动蛋白的分布。鬼笔环肽选择性结合丝状肌动蛋白。这揭示了表皮创缘周围的一厚束肌动蛋白索（cable），如图 9.16(b)、(c) 所示，定位于前沿基底细胞行内：这是非常窄的一带。该索似乎在细胞之间连续（可能通过黏附带相连），除极少数点外均如此；伤后一小时内即出现，持续到创面闭合。初步证据提示肌动蛋白索也可能在上述皮肤移植中收缩表皮的周围形成。沿肢芽近-远轴所作的简单线性切割伤（slash wound）（图 9.17）只需几秒即可制造，而剥除方形皮肤需要 5–10 分钟。正如 Sherratt et al. (1992) 综述文章所述，切割伤数据表明创缘细胞在伤后数分钟内即开始将其肌动蛋白组织成索，虽然该索需一小时或更长时间才达到全厚度。下文将讨论包含肌动蛋白索概念及其在胚胎创面中作用的模型。
成年与胚胎表皮愈合的不同机制提出了许多需要建模研究的问题。或许胚胎创伤愈合最重要的方面是它们愈合后无瘢痕——且不仅是上皮性创面。理解这些过程如何不同对临床创伤管理有深远意义（如 Martin 1997）。胎儿手术是高风险领域，吸引力与危险并存，存在诸多复杂伦理问题、争议大。它已被用于治疗脊柱裂（自 1998 年起），这仅是开始。有许多倡导者主张治疗非致死性情形，如面部畸形与其他缺陷。第 4 章已提到腭裂修复的潜在用途。Longaker 与 Adzick (1991) 的综述文章及他们编辑的关于胎儿创伤愈合的文集（Adzick 与 Longaker 1991）是好的起点。该文集中 Ferguson 与 Howarth (1991) 的文章专门讨论有袋类动物的无瘢痕创伤愈合并列出区分胎儿与成年创伤愈合的诸多特征。研究有袋类动物的一个理由是，与多数哺乳动物不同，其幼崽出生时极不成熟。Martin (1997) 的文章也特别相关，他从完美（无瘢痕）皮肤再生的角度讨论创伤愈合。该领域文献丰富、数据丰富。
与皮肤相关的创伤愈合的另一个方面是现有的技术——从分散细胞悬液快速增殖形成单层细胞用于治疗烧伤、整形外科等。关于整体情况，参见 Green (1991) 的《Scientific American》文章。该领域知识日益增多，与这些单层细胞形成相关的建模问题也很多。
9.9 胚胎创面中的肌动蛋白排列：力学模型（Actin Alignment in Embryonic Wounds: A Mechanical Model）
Martin 与 Lewis (1991, 1992) 的实验结果提出两个主要问题：第一，肌动蛋白索如何形成；第二，如果它确有此功能，它如何造成创面闭合？本节考虑第一个问题。肌动蛋白索是对创缘自由边界形成的响应。本节考察丝状肌动蛋白在创缘处的聚集与显著对齐——形成肌动蛋白索——的可能解释，机制上将其视为对自由边界的力学响应。
在所考察的发育阶段，胚胎表皮有两层细胞厚：由表层扁平铺路样周皮层（periderm）和立方基底层组成。肌动蛋白索在基底层发育，建模考虑的就是这一层；参见图 9.16。基底层细胞形成连续片层，附着于下方的基底膜。损伤后，这些细胞的细胞骨架在几分钟时间尺度内发生快速变化，达到一种新的准平衡状态，即创缘处有肌动蛋白索。本节正试图分析这种状态。当然随愈合进行，该"平衡"状态会在几小时尺度上变化；但此处不考虑该长时间尺度的过程。
既然力学在整个过程中明显起关键作用，对损伤的初始响应建模可基于 Murray 与 Oster (1984) 提出的上皮片变形力学-化学模型进行修正。他们把上皮视为线性、各向同性、黏弹性连续体，推导了各种作用力的力平衡方程；该基本模型在第 6 章讨论过。他们的模型中细胞牵引力由钙介导，因此包含了钙方程。本节修正该模型以研究伤后基底层片层达到的新平衡。由于只关心短期"平衡"状态，可忽略黏性效应，这使模型大大简化。然而 Sherratt (1991) 对 Murray–Oster 模型做了一个重要补充——微丝各向异性效应——如下文所见，这在我们的系统与创伤愈合过程中起关键作用。
连续细胞片层的力学性质主要由细胞内肌动蛋白丝决定（Pollard 1990）。在上皮片层中，细胞间黏附带充当肌动蛋白丝的连接位点，因此细胞内肌动蛋白丝通过这些连接位点的跨膜蛋白，在有效二维跨细胞网络中相连。本模型正是要处理该网络的平衡状态。在某点处，表皮细胞通过该肌动蛋白丝网络对周围表皮细胞施加的力可分为两类：弹性力与主动收缩力；将渗透压效应归入"收缩力"。肌动蛋白丝网络的弹性源于长肌动蛋白丝的广泛相互渗透，这倾向于使它们保持固定（Janmey et al. 1988）。正如第 6 章详述，细胞牵引力已在多种细胞类型中被观察到，在图样形成过程中起主要作用。那一章也详细讨论了图样生成机制中弹性力的形式。
平衡时，这些弹性与牵引力与来自下层间充质附着的弹性回复力相平衡。回顾基底层片层的力平衡场景。伤后表皮相对于下层间充质回缩，直至达到力学平衡。片层每点的弹性与牵引应力由周围细胞施加；伤后平衡时，这些弹性与牵引力与基质附着导致的回复力相平衡。"弹簧"的移动代表表皮张力所致浅层间充质的局部变形。实际中间充质与表皮由基底膜分隔，建模假设附着固定在基底膜上，伤后基底膜起皱（附着被压缩）以反映细胞片层的压缩程度。因此，预测伤后表皮肌动蛋白丝网络所达新平衡构型的模型方程具有以下一般形式：
现在需要量化方程中的各项；回顾第 6 章 6.2 节的讨论是有帮助的。
平衡时，模型化应力张量 \(\sigma\) 为
其中 \(\mathbf{u}\) 是初始位于 \(\mathbf{r}\) 的物质点的位移，\(\epsilon = (1/2)(\nabla \mathbf{u} + \nabla \mathbf{u}^T)\) 是应变张量，\(G(\mathbf{r})\) 是初始位于 \(\mathbf{r}\) 的物质点处细胞内肌动蛋白丝密度，\(E\)、\(\nu\) 为正（弹性）参数，\(I\) 为单位张量。一般而言，如下文所论，牵引 \(\tau\) 是组织局部压缩的函数。与第 6 章用的一般形式不同，此处没有黏性项，因为只处理平衡情形。
现在考虑由下层基质通过细胞附着提供的回复力，其重要性已被 Hergott et al. (1989) 实验证明。沿用第 6 章的概念（以及 Murray 与 Oster 1984a,b），将这些回复力模型化为 \(\lambda G \mathbf{u}\)，其中 \(\lambda\) 是附着强度的度量。比例因子 \(G\) 反映肌动蛋白丝密度，如下文所见，也实质上反映其丝取向。因此，待解的新平衡方程为
其中 \(\sigma\) 由 (9.32) 给出。由于相对于实验创面尺寸细胞片层为无限大，边界条件为 \(\mathbf{u}(\infty)=0\)，\(\sigma \cdot \mathbf{n}=0\) 在自由边上（\(\mathbf{n}\) 是创缘单位法向）。最初假设无创状态下的边界条件为 \(\mathbf{u}=0\) 处处成立。在发育胚胎中，这最后一个假设并非完全无关紧要。它基于这样的实验事实：细胞密度均匀、基质附着形成足够快使回复力本质上可忽略。
建模的一个关键特征是：如何将微丝在一点的密度 \(G\) 与该点及邻近点位移 \(\mathbf{u}\) 引起的组织扩张或压缩（记为 \(\Delta\)）联系起来？例如可能在创缘发生一些肌动蛋白聚合反应。似乎没有这种反应的证据，故假设对损伤的响应中不存在这样的聚合——即在给定区域内，由于损伤引起变形时，丝状肌动蛋白的量保持不变。这意味着肌动蛋白密度函数 \(G\) 满足 \(G(\mathbf{r})(1-\Delta) = \kappa\)，\(\kappa\) 为常数。作为一阶近似取 \(\Delta \approx -\nabla \cdot \mathbf{u}\)，故肌动蛋白守恒为
其中 \(\kappa\) 为常数。\(\nabla \cdot \mathbf{u}\) 是膨胀（dilation），记为 \(\theta\)。
有大量实验证据（如 Kolega (1986) 的开创性工作与 Chen (1981) 的早期研究）表明肌动蛋白丝趋于与最大施加应力平行排列。Kolega 表明鱼表皮细胞在受张力作用时数秒内即排列整齐；Chen 表明鸡成纤维细胞在约 15 秒内重新定向其肌动蛋白丝。可将一束无应变的肌动蛋白纤维（直观上像钢丝绒）置于施加张力下，对齐效应会沿张力线集中肌动蛋白密度（再想象一束钢丝绒被拉伸时，纤维趋于沿拉伸方向排列）。
当肌动蛋白丝被压缩时，由于肌球蛋白横桥的形成，单个丝施加的牵引力之和小于它们共同作用时的总力（如 Alberts et al. 1994 的著作）。沿用 Oster (1984)、Oster 与 Odell (1984) 与 Oster et al. (1985a) 的模型，取具体形式 \(\tau = \tau_0/(1-\beta\Delta)\) 量化肌动蛋白丝压缩的效应，\(\beta\) 为参数。这种形式下膨胀减小（压缩增加）导致细胞牵引应力增大，因为肌动蛋白丝密度增大并且由于协同现象每根丝的牵引应力也增大。由于直觉上预期前一种效应更大，因此要求 \(\beta < 1\)。该限制下，\(\tau\) 有界，因为 \(\Delta < 1\)（区域不能被压缩为一点）。在以下分析中考虑 \(0 < \beta < 1\)。Murray 与 Oster (1984a,b) 首次提出的上皮形态发生的连续体模型取 \(\beta=0\)。这里再次近似压缩为 \(\Delta \approx -\nabla \cdot \mathbf{u}\)，故取主动牵引项 \(\tau\) 为膨胀的函数，模型化为
其中 \(0 < \beta < 1\) 是参数，如下文所见是一个关键参数。该形式下对 \(\beta\) 的限制保证只要近似 \(\Delta \approx -\nabla \cdot \mathbf{u}\) 不至于太不合理（如 \(\nabla \cdot \mathbf{u} < -1\)），\(\tau\) 就是有限的。这种情况在下一节出现，须加以处理。
将 \(G\) 与 \(\tau\) 的这些形式连同 (9.32) 一起代入，模型方程 (9.33) 变为
现在引入以下无量纲参数对方程 (9.37) 作无量纲化：
其中无量纲量以 \(*\) 标记，\(L\) 是与创面相关的典型长度，如圆形创面的初始半径。这些无量纲参数中，\(E^*\)、\(\nu^*\) 反映上皮中微丝网络的力学性质，\(\lambda^*\) 代表上皮位移被其与下层间充质连接所抵抗的程度。第四个无量纲参数 \(\beta\) 反映肌动蛋白丝网络压缩增加每根丝所施牵引应力的程度。如前所述，按 Oster 与 Odell (1984) 协同现象可直觉预期：肌动蛋白丝一起施加的牵引力大于它们分别施加的牵引力之和，因为随丝重叠程度增加，更多肌球蛋白横桥形成。与其他力学-化学模型应用不同，没有实验数据可用来估计参数值。
将这些量代入 (9.37) 得无量纲模型方程
为方便起见已省略 \(*\)。现在要求解 (9.34) 给出的无量纲边界条件下的方程。Murray 与 Oster (1984a,b) 为其表皮形态发生模型提出的力平衡方程即 (9.37) 取 \(\beta=0\) 但其中 \(\tau\) 是钙的函数（参见第 6 章）。
应再次强调肌动蛋白丝应力诱导对齐对本模型的重要性。肌动蛋白索由创缘处微丝的聚集组成，全部与创缘平行。实验证据提示这种对齐可能是创缘附近各向异性应力场——源于该边缘为自由边界的直接结果。Sherratt 与 Lewis (1993) 及 Sherratt (1993) 给出了深入的数学分析。现在主要按 Sherratt (1993) 的阐述来分析 (9.39)。
一维模型解与参数限制
对胚胎表皮对损伤初始响应最详细的定量数据来自线性切割伤实验，可由方程的一维形式建模。方程 (9.39) 的一维形式为
边界条件 (9.34) 化为
这里取创缘在 \(x=0\)。现在分析该系统，证明若参数满足某些约束，则存在唯一解 \(u\)；所涉及的技术基本但代数繁琐，所得生物学意义值得付出代价。
对 (9.40) 积分并用 \(x=\infty\) 处的第二个边界条件得
其中 \(P(u_x)\) 由
给出，\(\beta < 1\) 即生物现实范围。
(9.41) 中创缘 \(x=0\) 处的边界条件可写为
仅当 \(u_x < 0\) 时有实根。但由 (9.42)、(9.43) 可知，\(u_x=0\) 仅当 \(u=0\) 时成立，故 \(x=\infty\) 处的边界条件 (9.41) 蕴含解 \(u\) 关于 \(x\) 单调递减。记住"区域不能被压缩为一点"的物理约束意味着我们只对 \(-1 < u_x \le 0\) 区间内的解感兴趣。
现在考虑 \(\beta\) 的角色。对 \((E+\nu) > 1/(1-\beta)\)，\(P(u_x) \to +\infty\) 当 \(u_x \to -1^+\)；而对 \((E+\nu) < 1/(1-\beta)\)，\(P(u_x) \to -\infty\) 当 \(u_x \to -1^+\)。当 \((E+\nu) = 1/(1-\beta)\) 时，经少量代数得
由于 \(0 < \beta < 1\) 时 \(\frac{2-\beta}{\beta(1-\beta)} > 0\)，且
结合 \(\left[ -\frac{2\beta}{2-\beta} - \log(1-\beta) \right]_{\beta=0} = 0\)，故 \(\left[ -\frac{2\beta}{2-\beta} - \log(1-\beta) \right] > 0\) 对 \(0 < \beta < 1\)。对 \(P(u_x)\) 关于 \(u_x\) 求导得
得 \(P'(0)=0\)，再求导得 \(P''(0) = E+\nu - (1+\beta)\)。故对小的 \(u_x\)，\(P(u_x)\) 与 \(E+\nu - (1+\beta)\) 同号。
故除 \(u_x=0\) 处的根外有
当且仅当 \(E+\nu < 1/(1-\beta)\) 时这些根为实，此时较大根位于 \([-1, 0)\) 内若 \(E+\nu > 1+\beta\)，且为正若 \(E+\nu < 1+\beta\)；较小更负的根小于 \(-1\)。对
且
（这在 \(E+\nu \ne 1/(1-\beta)\) 时平凡成立，此时根等于 \(-1\)），且
由于 \(E+\nu \le 1/(1-\beta) \Leftrightarrow \beta < 1\)。
现在考虑 (9.44) 边界条件的根 \(q_\pm\)，即
当且仅当 \(E+\nu > 4\beta\) 时为实，且均为负。但 \(Q(0)=1\)、\(Q(-1) = (E+\nu)(\beta-1)+1\)，故若 \(E+\nu > 1/(1-\beta)\)，\(Q\) 的二次方程恰好有一个根位于 \((-1, 0)\) 内，即
另一方面，若 \(4\beta < E+\nu < 1/(1-\beta)\)，少量代数表明
现在已有 \(\beta < 1\) 时解 \(u(x)\) (9.42)–(9.44) 性质所需的初步结果。由 (9.46) 与 \(P(u_x)\) 的形式，若 \(E+\nu > 1/(1-\beta)\)，则 (9.42) 在边界条件 (9.44) 下有唯一单调递减解，因 \(P(u_x)\) 在 \((-1, 0]\) 上从 \(+\infty\) 单调下降到 0。这意味着 \(u \ge 0\) 与 \(u_x \in (-1, 0]\) 之间存在 \(1-1\) 对应（由控制方程 (9.42) 给出），且 (9.44) 边界条件的 \(u_x\) 根恰好有一个落在 \((-1, 0)\) 范围内。
若 \(1+\beta < E+\nu < 1/(1-\beta)\)，则在 \(\beta > 1/2\)、\(E+\nu > 4\beta\) 时有唯一解；后者保证 \(q_\pm\) 为实且 \(q_- < p_{\max} < q_+\)。这里 \(p_{\max}\) 是 \(P(u_x)\) 在 \((-1, 0)\) 上取最大值处的 \(u_x\) 值，即
\(P(u_x)\) 在 \([p_{\max}, 0]\) 上下降到 0。故 \(u \in [0, P(p_{\max})]\) 与 \(u_x \in [p_{\max}, 0]\) 之间存在 \(1-1\) 对应（由 (9.42) 给出）。同时，(9.44) 边界条件的 \(u_x\) 根有一个落在 \((p_{\max}, 0)\) 内。记住 \(\beta > 1/2\) 与 \(E+\nu > 4\beta\) 蕴含条件 \(E+\nu > 1+\beta\)。这三个条件在 \(1+\beta < E+\nu < 1/(1-\beta)\) 时是必要的（除 \(E+\nu = 4\beta\) 的特殊情形）。在该特殊情形下，若 \(\beta > 1/2\)，\(p_{\max} = q_+ = q_- = -1/(2\beta)\)，故有唯一解；若 \(\beta < 1/2\)，\(q_+ = q_- = -1/(2\beta) < p_{\max}\)，故无解。
下面证明当 \(4\beta < E+\nu < 1/(1-\beta)\)，\(\beta > 1/2\) 时有 \(q_- < p_{\max} < q_+\)。由
或
或
且
或
或
其中用到 \(E+\nu > 4\beta\) 与 \(\beta > 1/2\) 一起蕴含 \(E+\nu > 2\) 的事实。
对 \(\beta < 1\) 还未考虑的唯一情形是 \(E+\nu = 1/(1-\beta)\)。此时 \(P(-1)\) 有限且为正，\(P'(-1)=0\)。但当 \(E+\nu = 1/(1-\beta)\) 时，(9.44) 给出 \(Q\) 的根为
此时 \(P'(-1) = 0\)，由 (9.42) 知 \(u(0) > 0\)、\(u_x(0) = -1\)，蕴含 \(u_{xx}(0)\) 未定义故不可接受，因为原方程 (9.40) 是二阶的。最后得到当 \(E+\nu = 1/(1-\beta)\) 时，当且仅当 \(\beta > 1/2\) 才有满足 \(u_x > -1\) 的唯一解。
总结：已证明在 \(\beta < 1\) 的生物现实情形下，当且仅当参数 \(E\)、\(\nu\)、\(\beta\) 满足
时，方程 (9.40) 在边界条件 (9.44) 下存在满足物理约束 \(u_x > -1\) 的唯一单调递减解。Sherratt (1993) 也为完整性对 \(\beta \ge 1\) 进行了分析。
将数值解与 Martin 与 Lewis (1991) 的实验数据比较，参数满足条件 (9.47)。解不仅要捕捉创缘处肌动蛋白的强烈聚集，还要捕捉细胞层的回缩程度。回缩约 60 µm。在较宽参数范围内 Sherratt (1991) 得到了捕捉回缩现象的解（在该一维情形下）。然而要捕捉创缘附近肌动蛋白的强烈聚集（即 \(G(x)\) 在 \(x=0\) 附近有一尖峰），不仅需要 \(\beta < 1/2\)，还需要 \(E+\nu - 1/(1-\beta)\) 小且为正：由 (9.47) 第一式，\(E+\nu > 1/(1-\beta)\)。解给出切割伤情形下回缩约为若干细胞长度的 14%、肌动蛋白索在约两个细胞长度上形成。解对 \(E+\nu\) 越接近极限 \(1/(1-\beta)\) 越敏感。故对给定的 \(E+\nu\)，由 (9.47) 给出临界值 \(\beta_{\text{crit}} = 1 - 1/(E+\nu)\)。
\(\beta > 1/2\) 的情形下，不可能得到同时捕捉两个关键观察——近似回缩量与创缘高肌动蛋白聚集——的解。其含义是参数必须接近临界分叉值。在讨论对模型的修正以补救这些与实验比较的问题之前，必须先考虑径向对称解。它在处理一般二维创面时也是相关的。
二维径向对称解
在讨论参数与条件 (9.47) 的生物相关性之前，考虑圆形创面的径向对称情形。圆形创面在实验上更难进行，因为移除一块表皮所需的时间与创缘肌动蛋白索的形成时间相当。这种情形下 \(\mathbf{u} = u(r) \hat{\mathbf{r}}\)，\(\hat{\mathbf{r}}\) 是径向单位向量。极坐标下无量纲应力张量为
其中 \(p(r)\) 与 \(q(r)\) 是径向与切向主应力值。由 (9.32) 用 (9.38) 作无量纲化得 (由 (9.39) 中方括号项)
其中撇号表示对 \(r\) 的导数，并用到极坐标下 \(\nabla \cdot \mathbf{u} = u' + u/r\) 的事实。故
其中用到关系
将这些 \(p(r)\)、\(q(r)\) 形式代入模型方程 (9.39)，得
现将无量纲化中的有量纲 \(L\) 取为初始创面半径，故 (9.34) 边界条件变为
为给出一些尺寸概念，考虑创面半径约 500 µm，鸡胚实验发育阶段典型细胞约 10 µm 直径，无量纲细胞直径约 0.02。
Sherratt (1991) 详细研究了 (9.51) 并表明 \(\beta=0\)（常数牵引）的方程解不能捕捉实验观察到的创缘附近肌动蛋白的高聚集。正是为此他研究了 \(\beta \ne 0\) 的更现实模型（另见 Sherratt 1993）。
共有四个参数 \(E\)、\(\nu\)、\(\lambda\)、\(\beta\)，对解关于这些参数依赖性的详细数值研究表明：与一维情形相同，只要参数满足某些约束，就存在唯一单调递减解。正如一维结果所预期，这里也存在一个依赖于其他参数的临界 \(\beta = \beta_{\text{crit}}\)，超过此值找不到解。二维 \(\beta_{\text{crit}}\) 小于一维情形。通过考虑 \(\lambda\) 大的情形，Sherratt (1993) 推导出 \(\beta_{\text{crit}}\) 关于其他参数的分析渐近估计，与数值所得值吻合良好。
径向对称情形下创缘肌动蛋白密度 \(G(1)\) 由 \(G(1) = 1/[1 + u'(1) + u(1)]\) 给出。\(u(1) > 0\)，故要 \(G(1)\) 大需 \(u'(1) < -1\)。然而在解中这仍导致膨胀 \(\nabla \cdot \mathbf{u} > -1\)（必须如此）。图 9.18 给出 (9.51)–(9.53) 的典型解。
参数的生物解读
参数 \(E\)、\(\nu\) 直接与表皮片层的弹性性质相关，\(\lambda\) 与表皮对基底层的附着强度相关——其解读直觉上清晰。参数 \(\beta\) 在肌动蛋白索形成中起关键作用，一种可能的解读如下：回忆该参数度量肌动蛋白丝密度对牵引力的影响。如前所述，这可能通过肌动蛋白丝间肌球蛋白横桥的形成实现，正如 Oster 与 Odell (1984) 在其细胞凝胶力学模型中所提。由于索形成过程需要数分钟时间量级，可预期 \(\beta\) 实际随时间增大。因此，\(\beta\) 增大时模型方程的解可视为伤后头几分钟内表皮位移的时间演化。参数 \(\beta\) 受肌动蛋白丝包装物理约束阻止其达到临界值 \(\beta_{\text{crit}}\)。该 \(\beta\) 解读意味着伤后创缘处肌动蛋白丝与肌球蛋白密度平行增加——这已由 Bement et al. (1993) 实验证实。
9.10 二维肌动蛋白丝应力对齐力学模型（Mechanical Model with Stress Alignment of the Actin Filaments in Two Dimensions）
虽然上节胚胎创伤愈合模型在一定程度上捕捉了索形成（反映实验观察到的创缘附近肌动蛋白密度强烈），但未能捕捉创缘的回缩（图 9.18(a)）：回缩跨越许多细胞长度（无量纲下细胞尺寸约 0.02）。这意味着必须重新考虑径向对称情形的模型。上节模型还有一个概念上的困难：\(u'(1) < -1\) 蕴含创缘附近细胞在伤后"互换位置"——即伤前的前导细胞在伤后不再是前导细胞，这一现象实验上未观察到。该问题源于对肌动蛋白丝压缩 \(\Delta\) 协同效应的建模方式。回忆将牵引 \(\tau\) 在模型方程 (9.36) 中模型化为 \(\Delta\) 的递增函数，取具体形式 \(\tau = \tau_0/(1-\beta\Delta)\) 并用近似 \(\Delta \approx \nabla \cdot \mathbf{u}\)。这里 \(\Delta\) 是细胞凝胶在伤后初始响应中收缩的占伤前体积的分数。若考虑一个小的无穷小矩形，其边沿局部二维应力张量 \(\sigma\) 的主轴方向定向，则形变将矩形变为另一矩形。故 \(\Delta = 1 - (1+p_1)(1+p_2)\)，其中 \(p_1\)、\(p_2\) 是位移向量 \(\mathbf{u}\) 沿主应变方向的分量；Segel (1977) 的书是此材料的良好来源。上文模型中取 \(\Delta \approx -(p_1+p_2) = -\nabla \cdot \mathbf{u}\)，皆按线性弹性理论。一旦任一 \(p\) 接近 \(-1\)（如上节径向对称创面中所发生），近似就不足够准确。故本节考虑径向对称二维情形下模型 (9.33)，其中
\(\Delta\) 的这种更准确形式对一维情形模型方程无影响（因为只有 \(p\) 之一非零）。应力张量的线性形式（9.32）仍有效（见 Segel 1977）。在二维中它影响 (9.35)、(9.36) 中的 \(G\) 与 \(\tau\)。(9.48) 给出的应力张量主应力值记为 \(\sigma_r\)、\(\sigma_\theta\) 以区别于 \(p(r)\)、\(q(r)\)。现在有（代替 (9.49)）
模型方程变为（代替 (9.51)，并用 (9.50)）
边界条件（代替 (9.52)、(9.53)）现在为
Sherratt (1991) 数值求解此方程与边界条件时，正如所预期，再次发现存在临界 \(\beta_{\text{crit}}\)，超过此值找不到解。他还发现对一系列参数值，解表现出创缘处肌动蛋白的强烈聚集。然而不可能仅用最前 4–5 层细胞的收缩就同时获得肌动蛋白索形成与实验观察到的创缘约 10%–15% 的回缩。故模型须进一步修正。问题是如何修正。虽然已简要讨论压缩对肌动蛋白丝网络的影响，但其被建模为标量，故不包括丝的任何优先排列，而直觉上这可能有显著影响。现在进一步修正模型以包含该方面，仍沿用 Sherratt (1991)；该方法在 Sherratt et al. (1992) 中有简要综述。
图 9.19 给出肌动蛋白丝网络因施加应力而排列的理想化表示。若应力各向异性，丝朝各方向取向但总体趋于沿主应力方向取向。
Chen (1981) 与 Kolega (1986) 的实验证据表明肌动蛋白丝排列或重组发生在分钟量级，故再次将肌动蛋白对应力排列的响应视为瞬时过程。纤维排列的纳入对二维几何有重大影响。如前所述，当微丝网络受非各向同性应力场作用时，丝趋于沿最大应力方向排列。
在缺乏关于该应力对齐生物机制详细信息的情况下，通过若干直觉上合理的假设（Sherratt 1991、Sherratt et al. 1992、Sherratt 与 Lewis 1993）来建立其模型。（一种相关但截然不同的方法在下一章关于全层真皮创伤愈合中详细描述。）此处最重要的假设是：对齐直接响应于应力主分量之比 \(\sigma_1/\sigma_2\)。应力张量主分量为（cf. (9.32)）
其中 \(G_1\)、\(G_2\) 沿应力主轴方向的有效肌动蛋白丝密度。这里 \(\mathbf{u}(\mathbf{r})\) 仍是初始位于 \(\mathbf{r}\) 处物质点的位移，\(\epsilon_1\)、\(\epsilon_2\) 是应变张量 \(\epsilon = (1/2)(\nabla \mathbf{u} + \nabla \mathbf{u}^T)\) 的主分量，\(E\)、\(\nu\) 仍为正参数。应力与应变张量 \(\sigma\)、\(\epsilon\) 有相同主轴。(9.59) 形式是 Murray–Oster 形态发生力学理论中第 6 章详细讨论的平衡应力的标准表示（也由 Murray 与 Oster 1984a,b 使用），但重要区别是这里 \(\tau\) 是局部压缩的函数，并推导 \(G\) 的具体形式，如下所述。
将肌动蛋白丝密度函数（Sherratt et al. 1992）模型化为
其中 \(G_0(\mathbf{r})\) 是局部"标量"肌动蛋白丝密度，\(F(\varphi; \sigma_1/\sigma_2) \delta\varphi\) 是所关心点处方向介于 \(\varphi\) 与 \(\varphi + \delta\varphi\) 之间、与 \(\hat{\mathbf{r}}\) 轴成该夹角的肌动蛋白丝所占比例，给定主应力比 \(\sigma_1/\sigma_2\)（径向对称情形下即 \(\sigma_{rr}/\sigma_{\theta\theta}\)）。要求函数 \(F\) 满足以下条件：
(i) \(F(\varphi; 0) = \delta(\varphi)\)：当应力单向时，所有肌动蛋白丝沿该方向取向（\(\delta\) 是 Dirac delta 函数）。
(ii) \(F(\varphi; 1)\) 为常数：当应力各向同性时，微丝网络随机取向。
(iii) \(\int_0^{\pi/2} F(\varphi; \sigma_1/\sigma_2) d\varphi = 1\) 对所有 \(\sigma_1\)、\(\sigma_2\)：丝对齐不影响丝状肌动蛋白总量。记住 \(F\) 是概率密度函数。
(iv) \(F(\varphi; \sigma_1/\sigma_2) = F((\pi/2)-\varphi; \sigma_1/\sigma_2)\)：对称条件。
最后一个条件蕴含
虽然这些条件很严格，但并未唯一确定 \(F\) 的具体形式。Sherratt 与 Lewis (1993) 发展了一种满足这些条件的 \(F\) 形式，并证明在良好近似下
正参数 \(p\) 反映微丝网络对应力场变化的敏感度。为简化代数，下文取 \(p=1\)。无纤维对齐的模型即 \(p=0\)。故在所考虑伤后平衡中，细胞片层中应力张量主分量由 (9.59) 给出，肌动蛋白丝密度 \(G_1\)、\(G_2\) 由 (9.60) 与 (9.61) 给出
新模型现在是 (9.33)，但 \(\sigma\) 由 (9.59) 给出、肌动蛋白密度 \(G_1\)、\(G_2\) 由 (9.62) 给出。径向对称创面情形下，应力张量主轴与径向和切向坐标轴（即 \(r\)、\(\theta\) 方向）对齐。此时 \(\sigma_1 = \sigma_{rr}\)，\(\sigma_2 = \sigma_{\theta\theta}\)，\(\epsilon_1 = \epsilon_{rr}\)，\(\epsilon_2 = \epsilon_{\theta\theta}\)，径向与切向肌动蛋白丝密度 \(G_1 = G_r\)，\(G_2 = G_\theta\)。这里由 (9.59) 与 (9.62) 解出应力分量，经一些基本代数得
将这些及所得 \(G_r\)、\(G_\theta\) 表达式（用 (9.62)）代入 (9.33)，经一些代数得 \(u\) 的以下高度非线性常微分方程（代替 (9.56)）
其中
这里边界条件为创缘 \(r=1\) 处 \(\sigma_{rr}=0\)、\(u(\infty)=0\)。径向与方位角方向肌动蛋白丝密度分布 \(G_r(r)\)、\(G_\theta(r)\) 现在由 (9.62) 给出，其中 \(\sigma_1 = \sigma_{rr}\)、\(\sigma_2 = \sigma_{\theta\theta}\) 由 (9.63) 得到；创缘回缩由 \(u(1)\) 给出。(9.64) 当然须数值求解，Sherratt (1991) 已完成（另见 Sherratt et al. 1992、Sherratt 1993）。
模型方程只要参数值仍限制于定义良好的参数域（特别是 \(\beta\) 接近该域的一个边缘）即有解。模型解同时呈现创缘丝状肌动蛋白的强烈聚集以及这些聚集丝与创缘的显著对齐，如图 9.22、图 9.23 所示。此外，对适当的参数值，模型解还预测出与实验所观察到的程度相近的表皮回缩，即约 30–40 µm（图 9.16、9.21）。为更直观地显示模型预测的肌动蛋白丝密度与 Martin 与 Lewis (1991) 实验结果之间的对应，Sherratt et al. (1992) 用模型解模拟了用荧光标记鬼笔环肽染色的表皮基底层的光学切片。为此，将模型预测的丝状肌动蛋白分布（适当归一化）作为鬼笔环肽染色的强度分布。模拟结果如图 9.22 所示；与相应实验结果（图 9.16(b)）吻合良好。
正如 Sherratt et al. (1992) 所指出的，模型研究提示胚胎表皮创面中肌动蛋白索的初始形成可能只是表皮细胞片层伤后力学平衡的一个副产品。索形成的关键是肌动蛋白丝应力诱导对齐现象，如图 9.22、图 9.23 所示。该对齐现象可能在正常形态发生中的多个过程起重要作用，但对损伤的响应代表一个相当不同的情形——对齐是由外条件的改变（即损伤产生自由边）所引起。
表皮创伤愈合的一些结语
表皮创伤愈合为实际且有用的建模提供了丰富机会。本章聚焦于两个关键问题：成年表皮中生化有丝分裂控制的作用与胚胎系统中肌动蛋白索形成的机制。它们呈现非常不同的场景，需要非常不同类型的模型：前者是关于细胞守恒与生长因子的反应扩散模型（创面前沿推进），后者是表示细胞骨架力平衡的力学模型。正如 Sherratt et al. (1992) 所指出，这两个模型并不代表关于创面愈合方式的互斥概念；它们处理该复杂过程的不同方面。尽管如此，两个模型让人注意到成年与胚胎表皮愈合之间若干显著差异。成年表皮创伤愈合的运动力确定不是由肌动蛋白索提供的，片状伪足爬行过程也阻止创缘周围永久性索的存在。相反，胚胎细胞有能力通过片状伪足爬行——因为体外胚胎片层中的创面通过爬行而非"拉绳"机制愈合。至于有丝分裂控制在胚胎相对成年创伤愈合中的角色，可能源于所考察创面大小的不同产生的显著差异。另一个显著差异是胎儿创面中生长因子水平似乎低得多（Whitby 与 Ferguson 1991）。但该现象——与愈合创面中结缔组织行为相关——将需要另一种数学模型。
这些强机械力的存在在几个胚胎发生过程中被充分展示。例如，如果胚胎一小部分从表皮层中突出，它最终会被收缩的肌动蛋白索截断（Dr. Susan Bryant 个人通信 2000），表明一种"蟒蛇-绞杀器"效应以及所涉及机械力的强度。即使对表皮创伤愈合的粗略研究也揭示出许多现存的建模问题。例如关于肌动蛋白丝索的发展，几何明显起主要作用。本章只考虑了一维和径向对称几何。非对称二维几何可能导致不同的愈合场景。在关于胚胎创伤愈合的讨论中，我们只考虑了平衡状态。有趣的是将细胞分裂与索形成后创面闭合纳入考虑。下一章处理创面实际闭合，但是是涉及真皮的全层创伤情形。
本章个人批注
读完本章最强烈的感受是 Murray 对"生物建模"方法的精炼：不是先把数学工具备齐再去硬塞生物，而是从一个非常具体的生物观察出发（成年 vs 胚胎创伤愈合的差异），构造两套几乎正交的反应扩散与连续体力学模型，并用同一套"行波 + 数值 + 与实验图像比较"的工作流验证。两套模型在数学上几乎没有共同点，但都对各自的生物对象做了定量可证伪的预测。
第 9.3 节的反应扩散模型有几点让我有些不安：(9.1)、(9.2) 的"文字模型"里出现"自然损失" \(-\lambda c\) 这种纯形式项，但紧跟着的 \(f(n)\) 在激活情形下引入了一个有偏度的非线性 \(\frac{n_0^2+\alpha^2}{n^2+\alpha^2}\)——这其实是一个 logist 形式的"抑制饱和"函数，可以让激活剂在细胞密度高时也维持高产量。把 \(\alpha\) 取很小则变成"少量细胞即可触发大量化学物质"的开关式行为，这是驱动行波形成的关键——但作者完全没强调这点。模型中段 \(s(c) n (2-n/n_0)\) 巧妙地把"未受伤稳态时净增长率为 0"内化进 logistic 核，是值得记住的建模技巧。
第 9.4 节的参数估值相当坦诚。Sherratt 与 Murray 自己承认"\(D\) 与 \(D_c\) 没有直接测量，是与实验数据最佳拟合得到的"——这其实是个隐患：模型在两个机制间难以区分（数值上吻合差不多）可能恰恰是因为它们都是用同一组实验曲线"反拟合"出来的。我注意到作者在 9.5 节最后一段说"两种机制无显著差异"——这反过来又削弱了用"创面形状"差异来区分它们的实验（9.7 节）的说服力。
第 9.6 节的行波分析是数学上的重头戏。\(\lambda = \infty\) 近似把方程化为 Fisher–Kolmogoroff 形式，类比于第 I 卷第 13 章——但作者承认该近似在激活情形下波速预测差 5 倍（0.01 vs 0.05），说明"化学瞬时平衡"假设在波前是不成立的。\(D=0\) 近似对径向对称情形下得到 \(a_{\max} = 0.0546\) 与数值 0.05 极接近，但作者没有解释为什么 \(D=0\) 比 \(\lambda=\infty\) 更准确——直觉上波前区有浓度梯度，扩散不能完全忽略。这是个值得回看的细节。
第 9.7 节的"创面形状"预测很有趣。作者通过对一族参数化形状 (9.30) 求解，得出"尖形 \(\alpha \to -1\)：激活抑制无差异；卵形 \(\alpha \to +1\)：抑制情形愈合明显快"——并把原因归结为"抑制情形下卵形创面在愈合中变平更显著，因此周长更大"。这个机制论断我觉得很合理但缺乏更细致的局部力学分析。
第 9.9 与 9.10 节的力学模型从数学角度看是本书最具挑战性的部分。一维情形 (9.40) 通过对参数 \((E+\nu, \beta)\) 的细致分类讨论给出了唯一解的充要条件 (9.47)。我注意到分类中"\(\beta > 1/2\) 得不到同时匹配回缩与聚集的解"——这是为什么作者必须引入 \(\Delta = -(p_1+p_2+p_1 p_2)\)（即非线性压缩）的动机。但即便如此，"回缩 10%–15% 且最前 4–5 层细胞收缩"这一实验目标在第 9.10 节仍未完全达到，作者只能加入"纤维对齐"机制 (9.59)–(9.62) 来补救。
纤维对齐的建模用一个概率密度 \(F(\varphi; \sigma_1/\sigma_2)\) 描述丝取向分布，并要求它满足四个条件 (i)–(iv)。Sherratt 与 Lewis 给出的显式形式 (9.61) 在 \(p=1\) 时代数上特别方便。我有一个疑问：条件 (iv) 的对称性 \(\varphi \leftrightarrow (\pi/2)-\varphi\) 其实在主轴互换时也满足 (即 (9.62) 的两个 \(G\) 表达式互相对偶)——这意味着在 \(G_1\) 与 \(G_2\) 之间存在一个漂亮的代数对称结构，但作者没有利用它来简化 (9.64) 后的 ODE 推导。
第 9.10 节末的"boa-constrictor"例子（Susan Bryant 私人通信）很生动——一个突出的胚胎组织会被肌动蛋白索截断，是力学模型"应力诱导丝对齐"机制在另一生物学场景下的体现。这个机制其实可能比创伤愈合本身更具普遍意义。
与上下章的衔接（一段话）
第 8 章把 Murray–Oster 力学框架用于体外血管网络形成（小应变、平面、二维、ECM-细胞牵引），主要处理细胞-基质相互作用的图样生成问题。第 9 章则把目光从"组织图样"切换到"组织修复"，并通过成年与胚胎表皮创伤愈合的对照展示了同一作者阵营里两种截然不同的建模语言：第 9.1–9.8 节用反应扩散方程处理成年创面的生化（生长因子激活/抑制）控制，9.9–9.10 节用连续体力学处理胚胎创面的肌动蛋白索力学（自由边、自由边诱导的各向异性应力、各向异性应力诱导的丝对齐）。这种"同一生物学对象（创面）由两套独立机制描述"的并置是本章的标志性结构。第 10 章则把这一框架推广到全层创伤——此时真皮-表皮-收缩-生长因子多重反馈同时存在，是本章胚胎成年两套模型的合流与扩展。所以第 9 章是连接第 8 章（细胞-基质力学图样）与第 10 章（全层多物理场愈合）的过渡章节，同时在数学上引入了非线性连续体力学分析（参数分叉条件、纤维对齐概率分布）等新工具。