跳转至

第十一章：胶质瘤脑肿瘤生长与侵袭

书籍来源：J.D. Murray, Mathematical Biology II (第二版), Chapter 11

目录

  1. 11.1 医学背景
  2. 11.2 胶质瘤生长和侵袭的基本数学模型
  3. 11.3 体外肿瘤扩散：参数估计
  4. 11.4 大鼠脑中的肿瘤侵袭
  5. 11.5 人脑中的肿瘤侵袭
  6. 11.6 治疗场景建模：一般性评论
  7. 11.7 均匀组织中的肿瘤切除建模
  8. 公式汇总表

11.1 医学背景

概述

胶质瘤（glioma）是最常见的原发性脑肿瘤之一，其中恶性胶质瘤（glioblastoma multiforme, GBM）的预后极差。胶质瘤的一个核心特征是其弥漫性侵袭性——肿瘤细胞不像许多其他癌症那样形成清晰的边界，而是像手指般向周围正常脑组织渗透扩散。这一生物学特性从根本上决定了胶质瘤的治疗困难。

脑的解剖学基础

人类大脑由灰质（grey matter）和白质（white matter）组成。灰质位于大脑皮层，包含神经元细胞体；白质主要由轴突纤维束组成，连接不同的灰质区域。胼胝体（corpus callosum）是连接左右大脑半球的最大白质纤维束，也是胶质瘤细胞跨越到对侧半球的常见通道。侧脑室（lateral ventricles）是脑内的空腔结构。

肿瘤细胞在白质中的扩散速度显著高于灰质，因为白质纤维提供了"高速公路"般的迁移路径。这一组织学特性对数学建模的空间异质性至关重要。

胶质瘤的治疗手段及其局限性

手术切除（resection）：尽管外科手术可以移除大部分可见肿瘤（"大体完全切除"），但由于胶质瘤细胞已经弥漫性浸润到周围组织，单纯手术几乎无法根治。残留的侵袭性肿瘤细胞最终导致肿瘤在切除边缘附近复发。Silbergeld 和 Chicoine（1997）提出了两种解释：①残留的浸润细胞继续增殖；②切除部位释放的细胞因子（cytokines）招募了弥散分布的肿瘤细胞。

化学治疗（chemotherapy）：由于血脑屏障（blood–brain barrier, BBB）的存在，许多水溶性药物无法穿透进入脑组织，只有脂溶性药物才能透过。化疗药物的疗效还受到细胞周期依赖性的限制——远离主体肿瘤的浸润性细胞似乎不进入有丝分裂期（M期），因此对针对细胞周期特定阶段的药物不敏感。此外，胶质瘤通常是异质性（多克隆性，polyclonal）肿瘤，不同细胞亚群对药物的敏感性不同，易产生耐药性。

放射治疗（radiation）：单独使用放射治疗的效果同样有限。

总之，胶质瘤的生物复杂性使得治疗极为困难。数学建模可以帮助量化手术、化疗和放疗对恶性胶质瘤生长和扩散的影响，为制定更好的治疗方案提供理论依据。

11.2 胶质瘤生长和侵袭的基本数学模型

建模哲学

Murray 团队遵循"从尽可能简单的模型开始"的建模哲学。他们与神经病理学家 Dr. E.C. Alvord（华盛顿大学）合作，构建了胶质瘤时空动力学的数学模型。令人惊讶的是，即使是非常简单的（甚至线性的）确定性模型，也能提供有临床意义的预测信息。

基本模型：守恒方程

设 \(\bar{c}(\bar{x}, \bar{t})\) 为位置 \(\bar{x}\) 和时间 \(\bar{t}\) 处的细胞数目（密度）。量纲形式的守恒方程为：

\[\frac{\partial \bar{c}}{\partial \bar{t}} = \bar{\nabla} \cdot \bar{J} + \rho \bar{c} \qquad(11.1)\]

其中 \(\rho\)（时间\(^{-1}\)）代表细胞的净增长率（增殖减去死亡）。细胞扩散通量 \(\bar{J}\) 与细胞密度梯度成正比：

\[\bar{J} = \bar{D} \bar{\nabla} \bar{c} \qquad(11.2)\]

\(\bar{D}\)（距离\(^2\)/时间）是组织中的扩散系数（代表肿瘤细胞的主动运动能力）。

齐次模型方程

假设脑组织为均质，\(D\) 为常数，联立 (11.1) 和 (11.2) 得到经典的反应-扩散方程：

\[\frac{\partial \bar{c}}{\partial \bar{t}} = \bar{D} \bar{\nabla}^2 \bar{c} + \rho \bar{c} \qquad(11.3)\]

这是一个 Fisher-Kolmogoroff 方程。模型假设肿瘤细胞呈指数增长，这对于关注患者死亡时间尺度的问题是合理的。虽然某些胶质瘤存在坏死核（necrotic core），但高增殖、低扩散的肿瘤才会显著受坏死影响，可以忽略或通过逻辑斯蒂增长修正。

空间异质性模型

白质是肿瘤细胞在灰质区域之间侵袭的通道，白质中的扩散系数显著大于灰质。引入空间变化的扩散系数 \(D(\bar{x})\)：

\[\frac{\partial \bar{c}}{\partial \bar{t}} = \bar{\nabla} \cdot (\bar{D}(\bar{x}) \bar{\nabla} \bar{c}) + \rho \bar{c} \qquad(11.4)\]

其中：

\[D(\bar{x}) = \begin{cases} D_w & \text{（白质）} \\ D_g & \text{（灰质）} \end{cases} \qquad(11.7)\]

边界条件为零通量条件：

\[\mathbf{n} \cdot \bar{D}(\bar{x}) \bar{\nabla} \bar{c} = 0 \quad \text{在脑边界 } \partial B \text{ 上} \qquad(11.5)\]

无量纲化

引入无量纲变量：

\[x = \sqrt{\frac{\rho}{D_w}} \bar{x}, \quad t = \rho \bar{t}, \quad c(x,t) = \sqrt{\frac{D_w}{\rho N_0}} \bar{c} \qquad(11.9)\]

其中 \(N_0 = \int \bar{f}(\bar{x}) d\bar{x}\) 为初始肿瘤细胞总数。无量纲化后：

\[\frac{\partial c}{\partial t} = \nabla \cdot (D(x) \nabla c) + c \qquad(11.10)\]

其中：

\[D(x) = \begin{cases} 1 & \text{（白质）} \\ \gamma = D_g / D_w & \text{（灰质）} \end{cases} \qquad(11.11)\]

初始条件

初始肿瘤细胞密度假设为高斯分布（即正态分布）：

\[c(x, 0) = a \exp\left(-\frac{|x - x_0|^2}{b}\right) \qquad(11.12)\]

其中 \(a\) 为肿瘤中心 \(x_0\) 处的最大细胞密度，\(b\) 度量肿瘤细胞的扩散范围。

生存时间的初步解析估计

在常扩散 \(D\) 和常增长率 \(\rho\) 下，二维轴对称情形下点源初始条件的解析解为：

\[\bar{c}(\bar{x}, \bar{t}) = \frac{N_0}{4\pi D \bar{t}} \exp\left(\rho \bar{t} - \frac{\bar{r}^2}{4D\bar{t}}\right) \qquad(11.13)\]

若检测阈值为 \(\bar{c}^*\)，则可检测肿瘤半径满足：

\[\bar{r}^* \sim 2\sqrt{D\rho \, \bar{t}} \quad \text{（大时间渐近形式）} \qquad(11.14)\]

这正是 Fisher-Kolmogoroff 方程的行波解，行波速度为 \(2\sqrt{D\rho}\)。

肿瘤从检测半径 \(\bar{r}_{detect}\)（约1.5 cm）生长到致死半径 \(\bar{r}_{lethal}\)（约3.0 cm）的时间为：

\[\text{生存时间} \approx \frac{1}{\sqrt{D\rho}}(\bar{r}_{lethal} - \bar{r}_{detect}) \qquad(11.39)\]

对于高级别胶质瘤，模型预测未经治疗的生存时间约为 200 天，与临床观察到的中位生存期6至12个月相符。

建立期（Establishment Phase）

检测到的肿瘤半径表达式 (11.15) 可能存在一个"建立期"——即从肿瘤起源到可见进展之间的延迟。只有当 \(\psi > e\) 时才存在建立期，此时 \(\psi = \frac{4\pi D \bar{c}^*}{\rho N_0}\)。建立期的存在增加了 \(D/\rho\) 比值。

11.3 体外肿瘤扩散：参数估计

Chicoine 和 Silbergeld（1995）的径向培养实验

实验将 \(2 \times 10^4\) 个细胞接种于8厘米培养皿中央直径2厘米的圆盘内。通过抑制有丝分裂排除细胞增殖的影响，利用延时显微镜追踪细胞的空间扩散。

无增殖的纯扩散模型（极坐标下）为：

\[\frac{\partial \bar{c}}{\partial \bar{t}} = D \bar{\nabla}^2 \bar{c} \qquad(11.17)\]

边界条件：圆盘边缘零通量 \(\frac{\partial \bar{c}}{\partial r}(R_0, \bar{t}) = 0\)。

初始条件：半径为 \(R\) 的均匀圆盘内细胞均匀分布。

渐近近似：对于环形细胞源的渐近解，当 \(r\lambda/2t\) 很小时：

\[c_{ring}(r, t; r_0) \sim \frac{1}{4\pi t} \exp\left(-\frac{r^2 + r_0^2}{4t}\right) \left(1 + \frac{rr_0}{2(2t)} + O\left(\frac{rr_0}{2t}\right)^2\right) \qquad(11.23)\]

对于半径为 \(R\) 的圆盘细胞源，渐近解为：

\[c(r,t) \sim e^{-r^2/4t}\left(1 - e^{-\lambda^2/4t}\right) + e^{-r^2/4t}\frac{r^2}{4t}\left(1 - \left(1 + \frac{\lambda^2}{4t}\right)e^{-\lambda^2/4t}\right) \qquad(11.24)\]

通过拟合实验数据，估算出三种胶质瘤细胞的扩散系数： - 间变性星形细胞瘤（Anaplastic Astrocytoma）：\(D = 1.6 \times 10^{-4}\) cm\(^2\)/hr - 混合型胶质瘤（Mixed Glioma）：\(D = 2 \times 10^{-3}\) cm\(^2\)/hr - 多形性胶质母细胞瘤（GBM）：\(D = 3 \times 10^{-3}\) cm\(^2\)/hr

随着恶性程度增加，细胞运动能力约提高两倍。

Giese 等人（1996）的实验：含增殖的运动

Giese 等人在允许细胞增殖的条件下量化了细胞在细胞外基质（ECM）和髓磷脂（myelin，白质的关键成分）上的扩散。

含增殖的模型为：

\[\frac{\partial \bar{c}}{\partial \bar{t}} = D \bar{\nabla}^2 \bar{c} + \rho \bar{c} \qquad(11.32)\]

使用 Fisher-Kolmogoroff 近似，可检测半径的膨胀速度为：

\[v = 2\sqrt{\rho D} \qquad(11.36)\]

由此可反推扩散系数：

\[D \approx \frac{v^2}{4\rho} \qquad(11.36)\]

实验表明，髓磷脂上的扩散系数是 ECM 上的约 2-3 倍（表 11.1）。这印证了白质中扩散系数大于灰质的假设。

体外参数汇总（表 11.3）

参数 符号 取值范围 单位
ECM 上线性速度 \(v_{ECM}\) \(0.6-2.1\times10^{-3}\) cm/hr
髓磷脂上线性速度 \(v_m\) \(1.8-3.0\times10^{-3}\) cm/hr
ECM 上扩散系数 \(D_{ECM}\) \(1.0-9.0\times10^{-5}\) cm\(^2\)/hr
髓磷脂上扩散系数 \(D_m\) \(>0.2-2.0\times10^{-4}\) cm\(^2\)/hr
净增长率 \(\rho\) \(0.075-0.575\) day\(^{-1}\)

11.4 大鼠脑中的肿瘤侵袭

体内参数估计

利用时间延时视频显微技术和立体学方法，Silbergeld 和 Chicoine（1997）量化了大鼠脑中的肿瘤细胞运动和侵袭能力。

  • 体内最小线性速度：4.8 μm/hr
  • 灰质中平均线性速度 \(v_g\)：36 μm/hr
  • 白质中平均线性速度 \(v_w\)：70 μm/hr

利用 Fisher-Kolmogoroff 近似 \(D \approx v^2/4\rho\) 估计扩散系数：

参数 符号 取值范围 单位
灰质中线性速度 \(v_g\) \(36\pm12\) μm/hr
白质中线性速度 \(v_w\) \(70\pm15\) μm/hr
灰质中扩散系数 \(D_g\) \(0.008-3.3\) cm\(^2\)/day
白质中扩散系数 \(D_w\) \(0.032-12.0\) cm\(^2\)/day
肿瘤倍增时间 \(t_d\) 4天-12个月 —
净增长率 \(\rho\) \(0.001-0.1\) day\(^{-1}\)

大鼠脑拓扑与模拟

研究者使用了简化的大鼠冠状面脑拓扑：胼胝体是连接左右半球的致密白质弓形纤维，将灰质皮层与胼胝体连接的白质纤维辐射状分布（呈"回旋镖"形状）。

数值模拟显示： - 白质中扩散系数是灰质中的约 10 倍 时，肿瘤通过胼胝体向对侧半球的侵袭显著增强 - 即使在灰质和白质的扩散系数各向同性（不依赖于方向）的情况下，胼胝体的存在也自然导致肿瘤边缘的横向扩展 - 肿瘤细胞在大脑皮层边界附近积累（边界效应），因为零通量边界条件导致细胞聚集

11.5 人脑中的肿瘤侵袭

参数估计

基于患者 CT 扫描数据和高级别星形细胞瘤的文献：

参数 符号 取值
灰质中线性速度 \(v_g\) \(8.0\times10^{-3}\) cm/day
白质中线性速度 \(v_w\) \(>1.6\times10^{-2}\) cm/day
灰质中扩散系数 \(D_g\) \(1.3\times10^{-3}\) cm\(^2\)/day
白质中扩散系数 \(D_w\) \(>4.2\times10^{-3}\) cm\(^2\)/day
肿瘤倍增时间 \(t_d\) 约2个月
净增长率 \(\rho\) \(1.2\times10^{-2}\) day\(^{-1}\)

CT 扫描显示白质中肿瘤边缘推进速度是灰质中的 2-3 倍，模拟中一般假设 \(D_w = 5D_g\)。

虚拟肿瘤模拟

利用 BrainWeb 数据库和 EMMA（Extensible MATLAB Medical Analysis）工具， Swanson（1999）在解剖学精确的人脑二维切片上进行了虚拟肿瘤模拟。考虑了三个肿瘤位置：①额下-顶叶；②额上-顶叶；③颞叶。

关键发现：

  1. 肿瘤位置显著影响生存时间：颞叶肿瘤（位置3）预后最好（生存期最长），因为白质几何结构将肿瘤细胞引导进入深部灰质核团（尾状核），限制了扩散；额下-顶叶肿瘤（位置1）预后最差。

  2. 肿瘤分级与生存时间（表11.6）：

  3. 高级别（HH）：生存期 110-173 天
  4. 中级别高增殖（HL）：生存期 398-582 天
  5. 中级别高扩散（LH）：生存期 56-347 天（预后比 HH 更差！）

  6. 低级别（LL）：生存期 1097-1727 天

  7. 扩散能力比增殖能力对预后的影响更强：高度弥散的中级别肿瘤（LH）的预后甚至比高级别肿瘤更差，表明 \(D/\rho\) 比值是预后的关键指标。

  8. 可检测性悖论：随着扩散系数增大或增长率减小，CT 可检测到的肿瘤体积比例下降——高度侵袭性肿瘤的"可见部分"反而更小。

模型假设与局限性

  • 肿瘤细胞指数增长（可用逻辑斯蒂修正）
  • 扩散系数在白质中约为灰质的 5 倍
  • 检测阈值：40,000 cells/cm\(^2\)（对应增强 CT）
  • 诊断时肿瘤等效半径 1.5 cm，致死时 3.0 cm
  • 未考虑肿瘤对正常脑组织的破坏

11.6 治疗场景建模：一般性评论

当前治疗的困境

胶质瘤预后不良的根本原因在于治疗作用的局部性与肿瘤行为的空间弥散性之间的矛盾。局部治疗（手术、放疗）可以减少可见肿瘤体积（缓解压力症状），但无法控制导致复发的远处浸润性细胞。

多模态治疗

目前的发展趋势是结合手术、放疗和化疗的多模态治疗（multimodality treatments）。然而，一些看似合理的组合疗法反而比单独使用效果更差。例如，电离辐射可以抑制化疗诱导的某些胶质瘤细胞凋亡。

数学建模的价值

Murray 等人证明，经过相对较小的修改，他们的模型可以纳入化疗、放疗和手术对肿瘤时空行为的影响。通过比较不同治疗场景下的预计肿瘤生长和侵袭，可以为优化治疗方案提供理论参考。模型的核心输入是肿瘤的位置、大小、形状、扩散系数和增长率。

11.7 均匀组织中的肿瘤切除建模

模型设置

手术切除通过在定义区域内移除所有肿瘤细胞来模拟。设切除半径为 \(R_r\)（无量纲），切除前肿瘤密度分布由 (11.13) 给出，切除后初始条件为：

\[c_{post-resect}(r, \theta, t_r) = H(r - R_r) \cdot \frac{N}{4\pi t_r} \exp\left(t_r - \frac{r^2}{4t_r}\right) \qquad(11.42)\]

其中 \(H\) 是 Heaviside 阶跃函数，\(t_r\) 是切除时刻。

切除后解析解

通过叠加原理和 Bessel 函数分析，切除后肿瘤密度（大时间渐近形式）为：

\[c_{post-resect}(r, \theta, t) \sim \begin{cases} \dfrac{N(t - t_r)R_r}{4(R_r t - r t_r)\sqrt{\pi^3 t_r}} \exp\left(t - \frac{R_r^2}{4t_r} - \frac{(r - R_r)^2}{4(t-t_r)}\right) & r < R_r \cdot \frac{t}{t_r} \\[12pt] \dfrac{N}{4\pi t} \exp\left(t - \frac{r^2}{4t_r}\right) & r > R_r \cdot \frac{t}{t_r} \end{cases} \qquad(11.46)\]

切除效果的分析结论

  1. 无论切除区域多大，肿瘤最终都会指数增长到临界尺寸——单纯手术无法根治。

  2. 切除后肿瘤浓度受到抑制（相对于未切除情形），抑制因子为 \(\exp(-(r^2/4t_r) + r^2/4t)\)。

  3. 可检测肿瘤半径的比较：

\[r_{post-resect}^2 \sim 4t_r t \left(1 - \frac{\ln(4\pi t c^*/N)}{t}\right) < r_{no-resect}^2 = 4t^2\left(1 - \frac{\ln(4\pi t c^*/N)}{t}\right) \qquad(11.49)\]

数值模拟结果

Woodward 等人（1996）的模拟结果（表11.6）表明： - 高级别胶质瘤：即使进行"大体完全切除"（S=3 cm），生存期也仅延长约 7.5 周，与临床数据吻合 - 切除效果对低扩散系数的肿瘤更显著 - 扩散系数是决定预后的关键参数

附：11.8-11.11 切除后复发及化疗/多克隆模型摘要

切除后复发的解析分析（11.8）

Cook 的解析分析给出了切除后肿瘤细胞分布的完整渐近解，确认了复发肿瘤最终形成环形结构（围绕切除腔）这一临床观察。

异质组织中的手术切除（11.9）

Swanson（1999）将切除模型扩展到解剖学精确的人脑域：

  • 大体完全切除（GTR）：仅移除肿瘤总体积的 12%-48%（因位置而异）
  • 扩大性切除（ERT）：可移除 55%-96% 的肿瘤体积
  • 复发模式：扩大性切除后，复发肿瘤呈多灶性"岛屿"分布（而非围绕切除腔的环形），这是因为残留细胞在遇到脑边界后积累
  • 生存期延长效果显著：扩大性切除后高级别胶质瘤的生存期可从约130天延长到约250-440天（取决于位置）

化疗建模（11.10）

Cruywagen、Tracqui 等人建立了考虑化疗的模型。化疗通过线性移除率 \(K(t)c\) 建模：

\[\frac{\partial c}{\partial t} = D\nabla^2 c + \rho c - K(t)c \qquad(11.53)\]

单细胞类型模型无法捕捉临床数据中的"锯齿"形肿瘤面积变化（治疗有效→面积缩小→耐药细胞崛起→面积反弹），因此需要双细胞类型（多克隆）模型：

\[\begin{aligned} \frac{\partial c_1}{\partial t} &= D\nabla^2 c_1 + r_1 c_1 - K_1(t)c_1 - K_2(t)c_1 \\ \frac{\partial c_2}{\partial t} &= D\nabla^2 c_2 + r_2 c_2 - K_2(t)c_2 \end{aligned} \qquad(11.56)\]

其中 \(c_1\) 对两种化疗方案均敏感（初始占 >90%），\(c_2\) 仅对第二种化疗（顺铂）敏感。优化拟合给出 \(D \approx 1.1\times10^{-2}\) cm\(^2\)/day，与其他估计一致。

肿瘤多克隆性与细胞突变（11.11）

考虑两个具有不同增殖和扩散特性的克隆亚群之间的突变转移。维数形式：

\[\frac{\partial \bar{c}}{\partial \bar{t}} = \bar{\nabla} \cdot (D \bar{\nabla} \bar{c}) + \rho \bar{c} + T \bar{c} \qquad(11.60)\]

其中 \(T\) 是突变转移矩阵。

双亚群模型（无量纲形式）：

\[\begin{aligned} \frac{\partial u}{\partial t} &= \nabla^2 u + u - \alpha u \\ \frac{\partial v}{\partial t} &= \nu \nabla^2 v + \beta v + \alpha u \end{aligned} \qquad(11.64-11.65)\]

其中 \(u\) 为高增殖低扩散亚群，\(v\) 为高扩散低增殖亚群，\(\alpha = k/\rho_1\) 为突变概率参数，\(\nu = D_2/D_1 > 1\)，\(\beta = \rho_2/\rho_1 < 1\)。

关键发现： 1. \(v\) 亚群（高扩散）最终可以主导整个肿瘤的生长和侵袭 2. 扩散能力（而非增殖能力）是决定胶质瘤预后的核心因素 3. 在某些参数区域，\(v\) 亚群在体积上主导，但在给定点上不一定主导——这解释了活检可能无法准确反映肿瘤整体组成这一临床现象

公式汇总表

核心方程

编号 方程 描述
(11.1) \(\dfrac{\partial \bar{c}}{\partial \bar{t}} = \bar{\nabla} \cdot \bar{J} + \rho \bar{c}\) 肿瘤细胞守恒方程
(11.2) \(\bar{J} = \bar{D} \bar{\nabla} \bar{c}\) Fick扩散通量定律
(11.3) \(\dfrac{\partial \bar{c}}{\partial \bar{t}} = \bar{D}\bar{\nabla}^2 \bar{c} + \rho \bar{c}\) Fisher-Kolmogoroff 方程（均质）
(11.4) \(\dfrac{\partial \bar{c}}{\partial \bar{t}} = \bar{\nabla}\cdot(\bar{D}(\bar{x})\bar{\nabla}\bar{c}) + \rho \bar{c}\) 空间异质模型
(11.5) \(\mathbf{n}\cdot\bar{D}(\bar{x})\bar{\nabla}\bar{c} = 0\) 脑边界零通量条件
(11.10) \(\dfrac{\partial c}{\partial t} = \nabla\cdot(D(x)\nabla c) + c\) 无量纲化后的模型方程
(11.13) \(\bar{c}(\bar{x},\bar{t}) = \dfrac{N_0}{4\pi D\bar{t}}\exp\left(\rho\bar{t} - \dfrac{\bar{r}^2}{4D\bar{t}}\right)\) 点源解析解（常系数）
(11.36) \(D \approx \dfrac{v^2}{4\rho}\) Fisher-Kolmogoroff 扩散系数估计
(11.39) \(\text{生存时间} \approx \dfrac{\bar{r}_{lethal} - \bar{r}_{detect}}{\sqrt{D\rho}}\) 齐次介质中生存时间近似
(11.46) 切除后密度渐近解（分段形式） Cook 的切除模型解析解
(11.53) \(\dfrac{\partial c}{\partial t} = D\nabla^2 c + \rho c - K(t)c\) 含化疗的模型
(11.56) 双亚群化疗模型方程组 多克隆化疗模型
(11.60) \(\dfrac{\partial \bar{c}}{\partial \bar{t}} = \bar{\nabla}\cdot(D\bar{\nabla}\bar{c}) + \rho\bar{c} + T\bar{c}\) 含突变转移的向量形式
(11.64)-(11.65) \(u\) 和 \(v\) 亚群方程 多克隆无量纲模型

关键参数符号

符号 含义 典型取值（人脑）
\(\bar{c}\) 肿瘤细胞密度 —
\(\bar{D}, D\) 扩散系数 \(D_g \approx 1.3\times10^{-3}\) cm\(^2\)/day
\(\rho\) 净增殖率 \(\approx 0.012\) day\(^{-1}\)
\(v\) 线性速度 \(v_g \approx 8\times10^{-3}\) cm/day
\(D_w/D_g\) 白质/灰质扩散系数比 \(\approx 3-5\)
\(N_0\) 初始细胞总数 \(\sim 10^{11}\)
\(\bar{c}^*\) CT检测阈值 \(\approx 40{,}000\) cells/cm\(^2\)
\(\alpha\) 突变概率参数 \(\ll 1\)
\(\beta\) 亚群增殖率比 \(<1\)
\(\nu\) 亚群扩散系数比 \(>1\)

关键结论一览

  1. Fisher-Kolmogoroff 行波速度：\(v = 2\sqrt{D\rho}\)——扩散和增殖共同决定肿瘤侵袭速度
  2. 白质扩散系数约为灰质的2-5倍，导致肿瘤沿白质纤维快速侵袭
  3. \(D/\rho\) 比值是预后的核心指标，而非单独的 \(D\) 或 \(\rho\)
  4. 单纯手术仅延长约7.5周生存期，因为浸润性细胞遍布全脑
  5. 化疗需要多克隆模型捕捉耐药性的产生
  6. 高扩散亚群最终主导肿瘤：即使初始仅存在少量突变细胞
  7. 活检可能不准确：在某些参数区域，点上主导与体积上主导不一致

本章笔记完