第十章：皮肤伤口愈合 (Dermal Wound Healing)

阅读笔记

1. 背景与动机 (10.1节)

生物医学观察

皮肤伤口愈合的总体过程如下（Clark 1991）：受伤后，由于皮肤自然张力，伤口边缘会收缩，随后发生炎症反应。这诱导称为成纤维细胞（fibroblasts）的特化细胞增殖，侵入伤口并沉积组织基质，细胞对基质施加收缩力，从而填充和闭合伤口。同时发生血管新生（angiogenesis），填充伤口的鲜红色组织称为肉芽组织（granulation tissue）。伤口逐渐被上表皮覆盖，但真皮和表皮过程基本独立（Peacock 1984）。细胞外基质（ECM）持续重塑，早期快速，随后数月以较低速率进行。在大多数情况下，结果是形成与周围皮肤外观不同的疤痕。

伤口面积

许多研究者测量了伤口面积随时间的变化，或记录了伤口收缩的最大程度，特别是McGrath和Simon（1983）的数据。典型过程为：受伤后，由于皮肤张力，伤口边缘立即收缩；经过5-10天的潜伏期后，由于伤口内收缩活动，伤口面积快速减少（每天5-10%）；收缩曲线最终达到平稳，此后面积变化很小。最终收缩面积可能是原始面积的约1/5（因物种和伤口而异）。有时会发生晚期收缩（疤痕轻微扩张）。

伤口形状

伤口形状对收缩率的影响存在争议（McGrath and Simon 1983, Cook 1995）。伴随伤口收缩的形状变化高度依赖于初始形状、伤口相对于皮肤张力线的方向，以及周围组织的松弛程度。圆形伤口通过周长减小愈合（呈椭圆形），而多边形伤口的周长变化很小，边缘向内塌陷形成星形疤痕。

张力

普遍认为，平行于皮肤张力线的伤口愈合效果更佳。皮肤张力影响收缩的程度和过程，也与病理性疤痕的形成有关。过大的张力导致宽疤痕，但施加适度张力可改善疤痕强度。

病理性疤痕

病理性疤痕包括肥大性疤痕（hypertrophic scars）或瘢痕疙瘩（keloids），成熟非常缓慢或完全不成熟。两者都以异常胶原组织为特征，通常涉及"结节"、异常纤维方向和异常机械特性。张力似乎在确定细胞外基质结构中起作用。

2. 伤口愈合逻辑与初始模型 (10.2节)

Murray-Oster机械理论的应用

据我们所知，关于皮肤伤口收缩机制的早期数学模型是Murray和Tranquillo的工作（Murray et al. 1988, Tranquillo and Murray 1992, 1993）。这些模型基于Murray-Oster机械理论，该理论最初在发育模式形成背景下提出，但自然延伸到伤口愈合，因为两者都涉及细胞与细胞外基质之间机械相互作用的关键作用。

基本方程

模型的核心方程分别来自细胞、ECM和组合连续体相对于固定（欧拉）坐标的守恒：

细胞守恒方程： $$\frac{\partial n}{\partial t} + \nabla \cdot (n u_t) = \nabla \cdot (D \nabla n) + rn(n_0 - n) \qquad(10.1)$$

ECM守恒方程： $$\frac{\partial \rho}{\partial t} + \nabla \cdot (\rho u_t) = 0 \qquad(10.2)$$

力平衡方程： $$\nabla \cdot \left[\mu_1 \dot{\epsilon} + \mu_2 \dot{\theta} I + E^*(\epsilon + \nu^* \theta I) + \frac{\tau \rho n}{1 + \lambda n^2} I\right] = s \rho u \qquad(10.3)$$

其中： - $n$：细胞密度，$n_0$：未受伤稳态值 - $\rho$：基质密度 - $u$：ECM位移向量 - $\epsilon = \frac{1}{2}(\nabla u + \nabla u^T)$：应变张量 - $\theta = \nabla \cdot u$：膨胀 - $E^* = E/(1+\nu)$，$\nu^* = \nu/(1-2\nu)$ - $E$：杨氏模量，$\nu$：泊松比 - $\mu_1, \mu_2$：剪切和体积粘度 - $D$：细胞运动系数 - $r$：最大有丝分裂率 - $s$： tethering弹性系数 - $\lambda$：量化细胞牵引对$n$依赖性的参数

无量纲化

引入无量纲量： $$n^* = \frac{n}{n_0}, \quad \rho^* = \frac{\rho}{\rho_0}, \quad u^* = \frac{u}{L}, \quad t^* = \frac{t}{T}$$

稳定性分析

关于均匀（未受伤）稳态$n=1, \rho=1, u=0$进行线性分析，稳定性条件为： $$s + r\left(1 - \frac{\tau}{1+\lambda}\right) < 0 \quad \text{或} \quad 1 + \mu r - \frac{2\tau}{(1+\lambda)^2} < 0$$

模型缺陷

Murray等人（1988）表明该基础模型可以产生从初始受伤状态演化的稳定非均匀稳态解。然而，对于所研究的参数范围，特别是图10.2中的数据，该模型在定性上与现有伤口收缩数据不一致。典型问题是：伤口边界向外（而非向内）移动。

改进方案

为改善模型，Tranquillo和Murray（1992）引入了介导者依赖性： $$\tau = \tau_0 \left[1 + \frac{\tau_f c}{1+c}\right] \qquad(10.7)$$

其中$c$是介导者浓度。该改进使位移解与实验合理一致。

3. 后续发展综述 (10.3节)

Maini-Sherratt小组的贡献

Olsen等人（1995）扩展了Murray-Tranquillo模型，包括成纤维细胞和肌成纤维细胞之间的显式相互转换以及更复杂的炎症介导者动力学。模型捕捉了肌成纤维细胞和生长因子密度的实验观察到的 временные变化。

Olsen等人（1996）使用机械模型和更简单的卡通模型将病理性疤痕形成与替代稳态的存在联系起来。

Dallon等人（1999）的工作

关于细胞外基质动力学的工作是研究组织再生和重组以及疤痕形成的重要贡献。他们将细胞视为离散的，基质视为连续的；细胞和纤维方向主导这一过程。

Tracqui等人（1995）的模型

扩展了Murray-Oster机械公式，包括两种不同类型的细胞外基质：早期临时基质被成熟的胶原基质取代。关键特征是ECM转换导致塑性行为，伤口在炎症反应消退后保持永久收缩。

Barocas和Tranquillo（1994, 1997a）的贡献

分别考虑了间质液和组成ECM的纤维网络。能够通过基于应变张量的方向张量来解释基质各向异性。

Cook（1995）的贡献

Cook扩展了早期模型，主要通过引入更现实的力学和进化、各向异性ECM的结构，有效应变，并引入了与之相关的纤维方向张量。这是首次尝试在二维中数值求解方程。

Cook的结果包括： 1. 伤口形状、收缩率和纤维排列变化的研究 2. 真正的塑性：在没有炎症介导者的情况下，伤口保持收缩状态 3. 强接触引导：可产生暗示病理性疤痕中排列胶原纤维结节的pattern formation

4. 成纤维细胞驱动的伤口愈合模型：残余应变与组织重塑 (10.4节)

生物过程

伤口边界的向中心移动（伤口收缩）源于成纤维细胞与周围细胞外基质之间的机械相互作用。在cutaneous wounds中，伤口面积的减少发生在由于皮肤中通常存在的内在张力而导致的伤口边界初始收缩之后。

关键生物成分

纤维蛋白凝块：初始基质，由纤维蛋白交联形成
纤连蛋白：可结合纤维蛋白、胶原、透明质酸和成纤维细胞表面受体
透明质酸（HA）：结合纤维蛋白稳定并增加纤维蛋白凝胶体积
胶原基质：由成纤维细胞分泌的新生胶原，具有不同特性

模型变量

四个因变量： 1. $n(x,t)$：成纤维细胞浓度 2. $\rho(x,t)$：胶原细胞外基质浓度 3. $m(x,t)$：伤口内临时基质浓度 4. $u(x,t)$：ECM在位置$x$和时间$t$的位移

力平衡方程

\[\nabla \cdot [\sigma_{ECM}(x,t) + \sigma_{cell}(x,t)] = s\rho u(x,t) \qquad(10.7)\]

其中$\sigma_{ECM}$是ECM的应力张量，$\sigma_{cell}$是细胞对ECM施加的牵引应力。

ECM的弹塑性应力

\[\sigma_{ECM} = \sigma_{elastoplastic} + \sigma_{viscous} \qquad(10.8)\]

增量应力-应变关系： $$d\sigma(x,t) = E_T(\epsilon, \rho, m) d\epsilon(x,t) \qquad(10.10)$$

其中切向刚度模量$E_T(\epsilon, \rho, m)$是应变和ECM时间变化密度的函数。

切向刚度模量的时空变化

\[\frac{\partial E_T}{\partial t} = (S - P)E_{0\rho} - Q E_{0m} + \alpha \rho \frac{\partial|\epsilon|}{\partial t} + S|\epsilon| \qquad(10.11)\]

牵引力

\[\sigma_{cell} = \tau_{cell} = \frac{n}{1 + \gamma n^2}(\tau_0 \rho + \tau_1 m) \qquad(10.14)\]

守恒方程

胶原基质密度守恒： $$\frac{\partial \rho}{\partial t} + \frac{\partial}{\partial x}\left(\rho \frac{\partial u}{\partial t}\right) = bn(\rho_0 - \rho) \qquad(10.15)$$

临时基质方程： $$\frac{\partial m}{\partial t} + \frac{\partial}{\partial x}\left(m \frac{\partial u}{\partial t}\right) = -\omega n m \qquad(10.16)$$

细胞守恒： $$\frac{\partial n}{\partial t} + \frac{\partial}{\partial x}\left(n \frac{\partial u}{\partial t}\right) = D\frac{\partial^2 n}{\partial x^2} + rn(n_0 - n) \qquad(10.17)$$

5. 模型方程的解与实验比较 (10.5节)

无塑性情况（$\alpha = 0$）

当$\alpha = 0$（无塑性）时，模型预测：成纤维细胞重新填充伤口，降解过渡性伤口基质，分泌新的胶原基质。初步扩张后是滞后阶段，然后是指数收缩阶段。但关键缺陷是不展示实验观察到的持续收缩，伤口面积趋向松弛回初始值。

有塑性情况（$\alpha \neq 0$）

在更有趣且更具生物学相关性的非线性弹塑性情况（$\alpha \neq 0$）中，新分泌的基质在主动收缩松弛时不完全松弛到无应力状态。模拟的时间演化包括最终扩张，与多个实验情况中观察到的行为一致。

关键发现

伤口被迁移细胞填充并被胶原基质替代后，ECM复合物的收缩是持续的。这源于切向模量$E_T$的变化和残余应力$\sigma_R$的相应积累。

残余应力与应变

残余应力与给定伤口面积时间变化相关的确定提供了伤口收缩牵引力与可能阻止组织功能完全恢复的张力之间平衡的度量。胶原基质中成纤维细胞阶段完成后的残余应变为疤痕严重程度提供了度量。

6. Cook（1995）的伤口愈合模型 (10.6节)

主要改进

Cook（1995）的模型解决了以下限制： 1. 小应变、线性粘弹性（基于Voigt模型，不能发生塑性变形） 2. ECM的材料特性各向同性 3. 各向同性收缩应力 4. 尝试将ECM转换和重塑与机械特性变化（包括零应力状态和残余应力/应变）联系起来

Cook模型的核心思想

每个空间点关联： - 基质密度 - 残余应变 - 纤维方向分布

这些表征疤痕，确定ECM的机械特性，确定各向异性收缩应力张量，并确定细胞运动。

塑性、零应力状态和有效应变

有效应变：相对于零应力状态的应变。

残余应变：零应力状态相对于原始配置的应变。

小应变近似

对于小应变： $$M^T Z M = \delta_{ij} - 2\epsilon_{ij} \Rightarrow \epsilon_{ij} = \frac{1}{2}(u_{i,j} + u_{j,i}) - z_{ij} = e_{ij} - z_{ij} \qquad(10.26)$$

其中$e_{ij}$是实际应变，$z_{ij}$是残余应变。

7. 基质的分泌与降解 (10.7节)

纤维添加与去除

纤维的丢失影响应力（如果我们假设它以相同方式影响所有纤维），但不影响残余应变。

假设：随着基质密度增加，越来越比例的新胶原被添加到 preexisting纤维。

特征值演化

设有效应变在时间$t$为$M^T Z(t)M$，特征值为$\lambda_i(t)$： $$\frac{D\lambda_i}{Dt} = f(\lambda_i) \qquad(10.27)$$

其中$f(\lambda_i)$是非增函数，满足$f(1)=0$。

新纤维添加导致的残余应变变化

\[f(\lambda_i) = \frac{q(S)}{S} \frac{dS}{dt}(1 - \lambda_i) \qquad(10.36)\]

残余应变的演化方程

\[\frac{DZ}{Dt} = \frac{q(S)}{S} \frac{dS}{dt}[(M^{-1})^T M^{-1} - Z] \qquad(10.38)\]

小应变近似的线性形式

\[\frac{Dz_{ij}}{Dt} = \frac{q(S)}{S} \frac{dS}{dt}[e_{ij} - z_{ij}] \qquad(10.39)\]

这明确表明残余应变$z_{ij}$朝向实际应变$e_{ij}$松弛。

8. 取向环境中的细胞运动 (10.8节)

接触引导

接触引导是细胞沿细胞外基质中通路迁移的过程。基质变形可源于细胞牵引，反过来又产生被动对流。

随机游走模型

在均匀环境中，简单随机游走给出细胞密度演化： $$\frac{\partial n}{\partial t} = n_{,ii} \qquad(10.40)$$

变形场中的扩散系数矩阵

对于小应变： $$D_{ij} = \frac{1}{4}\begin{pmatrix} 2 + \epsilon_{11} - \epsilon_{22} & 2\epsilon_{12} \\ 2\epsilon_{12} & 2 + \epsilon_{22} - \epsilon_{11} \end{pmatrix} \qquad(10.54)$$

接触引导的含义

存在向高压缩区域漂移的趋势：$N = \text{constant}$不再是解。双向引导线索不能产生单向运动的观点是错误的。

细胞不跟随纤维方向的扩散形式

\[\frac{\partial N}{\partial t} = -\nabla \cdot J = [D D_{ij} N]_{,ij} \qquad(10.55)\]

9. 具有组织结构的皮肤伤口愈合模型系统 (10.9节)

有限应变模型的控制方程

\[N_t = D_{ij} N_{,ij} - [N\nu_i]_{,i} + f(N) \qquad(10.56)$$ $$S_t = -[S\nu_i]_{,i} + g_1(N,S) - g_2(N,S)$$ $$u_{it} = \nu_i - \nu_j u_{i,j}$$ $$\frac{\partial Z_{ij}}{\partial t} = \frac{q(S)}{S}[g_1(N,S)(M M^T)^{-1} - Z_{ij}] - \nu_k Z_{ij,k}$$ $$[\sigma_{ij} + \tau_{ij}]_{,j} = b_i(S,u_i)\]

变形梯度、有效应变、应力、扩散矩阵和牵引

\[M_{ij} = \delta_{ij} - u_{i,j}$$ $$\epsilon_{ij} = \frac{1}{2}(I - M^T Z M)$$ $$\sigma_{ij} = S\chi \epsilon_{ij} + \delta_{ij}\epsilon_{\alpha\alpha}$$ $$D_{ij} = \frac{D}{\sqrt{Tr + 2\eta}}[(Tr + \eta)\delta_{ij} - M^T Z M]$$ $$\tau_{ij} = T(N,S) D_{ij}/D \qquad(10.57)\]

其中$Tr = Trace[M^T Z M]$，$\eta = Det[M^T Z M]$。

函数定义

细胞增殖： $$f = rN\left(1 - \frac{N}{\bar{N}}\right) \qquad(10.62)$$

基质分泌和降解： $$g_1 = \kappa_1 N, \quad g_2 = \kappa_2 N S$$

牵引幅度： $$T = \tau_0 S N\left(1 - \left(\frac{N}{\bar{N}}\right)^\theta\right) \qquad(10.62)$$

身体力： $$b_i = \alpha S u_i \qquad(10.62)$$

新纤维分数： $$q(S) = \begin{cases} 1 - \frac{S}{\beta} & \text{当 } S < \beta \\ 0 & \text{否则} \end{cases} \qquad(10.62)$$

小应变模型

当使用小应变假设时，模型方程简化为（从(10.56)-(10.57)）： $$N_t = D_{ij} N_{,ij} - [N\nu_i]_{,i} + f$$ $$S_t = -[S\nu_i]_{,i} + g_1 - g_2$$ $$u_{it} = \nu_i$$ $$z_{ij,t} = \frac{q}{S}[g_1 e_{ij} - z_{ij}] - \nu_k z_{ij,k}$$ $$[\sigma_{ij} + \tau_{ij}]_{,j} = b_i \qquad(10.63)$$

10. 病理性疤痕结构的一维模型 (10.10节)

模式形成的可能性

使用简化的模型系统来研究接触引导和细胞牵引是否具有pattern formation的潜力，以深入了解在病理性疤痕中观察到的胶原和细胞聚集（如肥大性疤痕）。

简化的1D模型

不考虑细胞增殖和基质合成/降解： $$N_t = (D(u_x)N)_{xx} - (N\nu)_x$$ $$S_t = -(S\nu)_x$$ $$u_t = \nu(1 - u_x)$$ $$[\sigma(u_x, N, S) + \tau(u_x)]_x = \alpha S u \qquad(10.65)$$

其中： $$D(u_x) = D_0(1 + \gamma u_x)$$ $$\sigma(u_x) = S\chi u_x$$ $$\tau = \tau_0 S N(1 + \delta u_x) \qquad(10.66)$$

线性稳定性分析

均匀稳态$(n,s,u) = (1,1,0)$的线性化给出色散关系： $$\lambda = \frac{-D_0 k^2[k^2(\chi + \delta\tau_0 - \gamma\tau_0 - \tau_0) + 1]}{k^2(\chi + \delta\tau_0 - 2\tau_0) + 1} \qquad(10.71)$$

不稳定性条件

如果参数$\chi, \tau_0, \gamma, \delta$在适当范围内，可能使$\lambda$为正，导致空间模式生长。

例如，如果$\gamma + 1 > \delta > 2$，则$\lambda > 0$的条件要求$\tau_0 > \chi/(\gamma - \delta + 1)$。

关键洞察

接触引导与细胞牵引的结合（如果足够大）可以destabilize组织，产生表现为细胞和组织聚集的空间生长不稳定。

11. 伤口愈合中的开放问题 (10.11节)

细胞起源、增殖、分化和迁移

所有讨论的模型中，细胞从周围组织（在皮肤平面内）迁移到伤口。然而，成纤维细胞和肌成纤维细胞的起源尚未完全理解。

收缩应力

需要了解更多关于其时间动态和控制的信息。

ECM结构、转换和力学

理想情况下，希望在愈合过程的所有阶段对进化组织的材料特性进行生物力学测试。

生化相互作用

大量反应和扩散的化学物质（如生长因子）涉及控制伤口愈合的各个子过程。

几何形状

需要进行更完整的二维理论研究，检查不同形状、大小和方向，以及移植物和皮肤替代品的效果。

计算和分析

在有限元方法框架内构建生长组织的通用模型将是有用的理论工作。

12. 伤口愈合的结论性 remarks (10.12节)

为什么使用数学

数学必须被使用，如果我们希望将对底层机制的理解转化为预测科学。数学是弥合大多数知识积累的层面（细胞及其以下）与外科医生和患者主要关心的疤痕的宏观层面之间差距所必需的。

疤痕包含自己的历史

疤痕包含自己的历史这一重要观点来自模型。考虑一个工程类比：我们管理伤口愈合过程的角色。给予正确的成分和初始指令组合，说服参与组织修复的细胞可能有足够的"专业知识"来修复看起来更像皮肤而不是疤痕组织的深度皮肤伤口。

病理性疤痕的可能解释

我们建议，不需要任何特定子过程的功能障碍来解释疤痕形成。组织修复从根本上不同于发育。身体只有有限的"规则"来应对无限可能的修复"问题"。

数学建模的价值

即使在目前知识状态下，探索伤口愈合的逻辑也是有价值的。它允许我们采用假设机制并检查其后果（以数学模型的形式），做出预测并建议验证或否定模型的实验。

公式汇总表

方程编号	公式名称	公式
(10.1)	细胞守恒方程	$\frac{\partial n}{\partial t} + \nabla \cdot (n u_t) = \nabla \cdot (D \nabla n) + rn(n_0 - n)$
(10.2)	ECM守恒方程	$\frac{\partial \rho}{\partial t} + \nabla \cdot (\rho u_t) = 0$
(10.3)	力平衡方程	$\nabla \cdot [\mu_1 \dot{\epsilon} + \mu_2 \dot{\theta} I + E^(\epsilon + \nu^ \theta I) + \frac{\tau \rho n}{1 + \lambda n^2} I] = s \rho u$
(10.6)	伤口面积指数衰减	$A(t) = A_f + (A_0 - A_f) \exp(-k_c t)$
(10.7)	ECM力平衡	$\nabla \cdot [\sigma_{ECM} + \sigma_{cell}] = s\rho u$
(10.8)	ECM应力分解	$\sigma_{ECM} = \sigma_{elastoplastic} + \sigma_{viscous}$
(10.10)	增量应力-应变关系	$d\sigma = E_T(\epsilon, \rho, m) d\epsilon$
(10.11)	切向刚度模量变化	$\frac{\partial E_T}{\partial t} = (S - P)E_{0\rho} - Q E_{0m} + \alpha \rho \frac{\partial
(10.14)	细胞牵引力	$\sigma_{cell} = \frac{n}{1 + \gamma n^2}(\tau_0 \rho + \tau_1 m)$
(10.15)	胶原基质守恒	$\frac{\partial \rho}{\partial t} + \frac{\partial}{\partial x}(\rho \frac{\partial u}{\partial t}) = bn(\rho_0 - \rho)$
(10.16)	临时基质方程	$\frac{\partial m}{\partial t} + \frac{\partial}{\partial x}(m \frac{\partial u}{\partial t}) = -\omega n m$
(10.17)	细胞守恒	$\frac{\partial n}{\partial t} + \frac{\partial}{\partial x}(n \frac{\partial u}{\partial t}) = D\frac{\partial^2 n}{\partial x^2} + rn(n_0 - n)$
(10.26)	有效应变（小应变）	$\epsilon_{ij} = \frac{1}{2}(u_{i,j} + u_{j,i}) - z_{ij} = e_{ij} - z_{ij}$
(10.38)	残余应变演化	$\frac{DZ}{Dt} = \frac{q(S)}{S} \frac{dS}{dt}[(M^{-1})^T M^{-1} - Z]$
(10.39)	残余应变线性形式	$\frac{Dz_{ij}}{Dt} = \frac{q(S)}{S} \frac{dS}{dt}[e_{ij} - z_{ij}]$
(10.40)	随机游走方程	$\frac{\partial n}{\partial t} = n_{,ii}$
(10.54)	扩散系数矩阵	$D_{ij} = \frac{1}{4}\begin{pmatrix} 2 + \epsilon_{11} - \epsilon_{22} & 2\epsilon_{12} \\ 2\epsilon_{12} & 2 + \epsilon_{22} - \epsilon_{11} \end{pmatrix}$
(10.55)	接触引导扩散	$\frac{\partial N}{\partial t} = -\nabla \cdot J = [D D_{ij} N]_{,ij}$
(10.56)-(10.57)	Cook有限应变模型	$N_t = D_{ij} N_{,ij} - [N\nu_i]_{,i} + f$, $S_t = -[S\nu_i]_{,i} + g_1 - g_2$, $u_{it} = \nu_i - \nu_j u_{i,j}$, $Z_{ij,t} = \frac{q(S)}{S}[g_1(M M^T)^{-1} - Z_{ij}] - \nu_k Z_{ij,k}$, $[\sigma_{ij} + \tau_{ij}]_{,j} = b_i$
(10.62)	函数定义	$f = rN(1 - N/\bar{N})$, $g_1 = \kappa_1 N$, $g_2 = \kappa_2 N S$, $T = \tau_0 S N(1 - (N/\bar{N})^\theta)$, $b_i = \alpha S u_i$
(10.63)	小应变模型	$N_t = D_{ij} N_{,ij} - [N\nu_i]_{,i} + f$, $S_t = -[S\nu_i]_{,i} + g_1 - g_2$, $u_{it} = \nu_i$, $z_{ij,t} = \frac{q}{S}[g_1 e_{ij} - z_{ij}] - \nu_k z_{ij,k}$, $[\sigma_{ij} + \tau_{ij}]_{,j} = b_i$
(10.65)	简化的1D模型	$N_t = (D(u_x)N)_{xx} - (N\nu)_x$, $S_t = -(S\nu)_x$, $u_t = \nu(1 - u_x)$, $[\sigma(u_x, N, S) + \tau(u_x)]_x = \alpha S u$
(10.71)	色散关系	$\lambda = \frac{-D_0 k^2[k^2(\chi + \delta\tau_0 - \gamma\tau_0 - \tau_0) + 1]}{k^2(\chi + \delta\tau_0 - 2\tau_0) + 1}$

参数汇总表

参数	定义
$n$	成纤维细胞密度
$n_0, \bar{N}$	未受伤稳态细胞密度
$\rho, S$	ECM（胶原）密度
$m$	临时基质密度
$u, \nu$	位移向量
$D$	细胞扩散/运动系数
$r$	细胞有丝分裂率
$E$	杨氏模量
$\nu$	泊松比
$\mu_1, \mu_2$	剪切和体积粘度
$\tau_0, \tau_1$	细胞牵引力参数
$\gamma$	牵引饱和参数
$\lambda$	细胞牵引对$n$依赖性的参数
$s, \alpha$	tethering/body force强度
$b$	ECM分泌率参数
$\omega$	临时基质降解率
$\chi$	基质刚度
$\kappa_1, \kappa_2$	ECM分泌和降解率
$\beta$	基质成熟度阈值
$\theta$	牵引方程中的指数参数
$\alpha$	身体力强度参数
$E_{0\rho}, E_{0m}$	胶原和临时基质的特征弹性模量
$S, P$	胶原分泌和降解函数
$Q$	临时基质降解函数
$q(S)$	新胶原添加到未应变纤维的比例
$\epsilon$	应变张量
$z_{ij}$	残余应变张量
$Z$	残余应变矩阵
$M$	变形矩阵

关键概念总结

Murray-Oster机械理论：将发育模式形成中的机械理论应用于伤口愈合
成纤维细胞牵引：细胞对ECM施加收缩力，导致伤口闭合
塑性响应：ECM对细胞牵引力的弹塑性响应，导致残余应力和应变
接触引导：细胞沿纤维方向迁移的定向运动
残余应变：愈合后组织中保留的应变，与疤痕形成相关
病理性疤痕：可由接触引导和细胞牵引的不稳定性解释
零应力状态：局部基质无应力的变形状态
有效应变：相对于零应力状态的应变

本笔记基于J.D. Murray的《Mathematical Biology II》第十章编写

方程编号	公式名称	公式
(10.1)	细胞守恒方程	\(\frac{\partial n}{\partial t} + \nabla \cdot (n u_t) = \nabla \cdot (D \nabla n) + rn(n_0 - n)\)
(10.2)	ECM守恒方程	\(\frac{\partial \rho}{\partial t} + \nabla \cdot (\rho u_t) = 0\)
(10.3)	力平衡方程	\(\nabla \cdot [\mu_1 \dot{\epsilon} + \mu_2 \dot{\theta} I + E^(\epsilon + \nu^ \theta I) + \frac{\tau \rho n}{1 + \lambda n^2} I] = s \rho u\)
(10.6)	伤口面积指数衰减	\(A(t) = A_f + (A_0 - A_f) \exp(-k_c t)\)
(10.7)	ECM力平衡	\(\nabla \cdot [\sigma_{ECM} + \sigma_{cell}] = s\rho u\)
(10.8)	ECM应力分解	\(\sigma_{ECM} = \sigma_{elastoplastic} + \sigma_{viscous}\)
(10.10)	增量应力-应变关系	\(d\sigma = E_T(\epsilon, \rho, m) d\epsilon\)
(10.11)	切向刚度模量变化	$\frac{\partial E_T}{\partial t} = (S - P)E_{0\rho} - Q E_{0m} + \alpha \rho \frac{\partial
(10.14)	细胞牵引力	\(\sigma_{cell} = \frac{n}{1 + \gamma n^2}(\tau_0 \rho + \tau_1 m)\)
(10.15)	胶原基质守恒	\(\frac{\partial \rho}{\partial t} + \frac{\partial}{\partial x}(\rho \frac{\partial u}{\partial t}) = bn(\rho_0 - \rho)\)
(10.16)	临时基质方程	\(\frac{\partial m}{\partial t} + \frac{\partial}{\partial x}(m \frac{\partial u}{\partial t}) = -\omega n m\)
(10.17)	细胞守恒	\(\frac{\partial n}{\partial t} + \frac{\partial}{\partial x}(n \frac{\partial u}{\partial t}) = D\frac{\partial^2 n}{\partial x^2} + rn(n_0 - n)\)
(10.26)	有效应变（小应变）	\(\epsilon_{ij} = \frac{1}{2}(u_{i,j} + u_{j,i}) - z_{ij} = e_{ij} - z_{ij}\)
(10.38)	残余应变演化	\(\frac{DZ}{Dt} = \frac{q(S)}{S} \frac{dS}{dt}[(M^{-1})^T M^{-1} - Z]\)
(10.39)	残余应变线性形式	\(\frac{Dz_{ij}}{Dt} = \frac{q(S)}{S} \frac{dS}{dt}[e_{ij} - z_{ij}]\)
(10.40)	随机游走方程	\(\frac{\partial n}{\partial t} = n_{,ii}\)
(10.54)	扩散系数矩阵	\(D_{ij} = \frac{1}{4}\begin{pmatrix} 2 + \epsilon_{11} - \epsilon_{22} & 2\epsilon_{12} \\ 2\epsilon_{12} & 2 + \epsilon_{22} - \epsilon_{11} \end{pmatrix}\)
(10.55)	接触引导扩散	\(\frac{\partial N}{\partial t} = -\nabla \cdot J = [D D_{ij} N]_{,ij}\)
(10.56)-(10.57)	Cook有限应变模型	\(N_t = D_{ij} N_{,ij} - [N\nu_i]_{,i} + f\), \(S_t = -[S\nu_i]_{,i} + g_1 - g_2\), \(u_{it} = \nu_i - \nu_j u_{i,j}\), \(Z_{ij,t} = \frac{q(S)}{S}[g_1(M M^T)^{-1} - Z_{ij}] - \nu_k Z_{ij,k}\), \([\sigma_{ij} + \tau_{ij}]_{,j} = b_i\)
(10.62)	函数定义	\(f = rN(1 - N/\bar{N})\), \(g_1 = \kappa_1 N\), \(g_2 = \kappa_2 N S\), \(T = \tau_0 S N(1 - (N/\bar{N})^\theta)\), \(b_i = \alpha S u_i\)
(10.63)	小应变模型	\(N_t = D_{ij} N_{,ij} - [N\nu_i]_{,i} + f\), \(S_t = -[S\nu_i]_{,i} + g_1 - g_2\), \(u_{it} = \nu_i\), \(z_{ij,t} = \frac{q}{S}[g_1 e_{ij} - z_{ij}] - \nu_k z_{ij,k}\), \([\sigma_{ij} + \tau_{ij}]_{,j} = b_i\)
(10.65)	简化的1D模型	\(N_t = (D(u_x)N)_{xx} - (N\nu)_x\), \(S_t = -(S\nu)_x\), \(u_t = \nu(1 - u_x)\), \([\sigma(u_x, N, S) + \tau(u_x)]_x = \alpha S u\)
(10.71)	色散关系	\(\lambda = \frac{-D_0 k^2[k^2(\chi + \delta\tau_0 - \gamma\tau_0 - \tau_0) + 1]}{k^2(\chi + \delta\tau_0 - 2\tau_0) + 1}\)

参数	定义
\(n\)	成纤维细胞密度
\(n_0, \bar{N}\)	未受伤稳态细胞密度
\(\rho, S\)	ECM（胶原）密度
\(m\)	临时基质密度
\(u, \nu\)	位移向量
\(D\)	细胞扩散/运动系数
\(r\)	细胞有丝分裂率
\(E\)	杨氏模量
\(\nu\)	泊松比
\(\mu_1, \mu_2\)	剪切和体积粘度
\(\tau_0, \tau_1\)	细胞牵引力参数
\(\gamma\)	牵引饱和参数
\(\lambda\)	细胞牵引对\(n\)依赖性的参数
\(s, \alpha\)	tethering/body force强度
\(b\)	ECM分泌率参数
\(\omega\)	临时基质降解率
\(\chi\)	基质刚度
\(\kappa_1, \kappa_2\)	ECM分泌和降解率
\(\beta\)	基质成熟度阈值
\(\theta\)	牵引方程中的指数参数
\(\alpha\)	身体力强度参数
\(E_{0\rho}, E_{0m}\)	胶原和临时基质的特征弹性模量
\(S, P\)	胶原分泌和降解函数
\(Q\)	临时基质降解函数
\(q(S)\)	新胶原添加到未应变纤维的比例
\(\epsilon\)	应变张量
\(z_{ij}\)	残余应变张量
\(Z\)	残余应变矩阵
\(M\)	变形矩阵