第 2 章：动脉粥样硬化性心血管疾病的流行病学与管理现状（Atherosclerotic CVD: epidemiology and current challenges in management）

流行病学（Epidemiology）

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）——包括心肌梗死、冠心病、缺血性卒中以及主动脉与外周动脉疾病——仍是全球首位死因，占全部死亡的 32%。尽管在欧洲许多国家 ASCVD 的发病率与死亡率正在下降，它仍然是主要的发病与死亡原因；同时由于存活率提高，慢性 ASCVD 群体不断扩大，二级预防需求随之增加。过去 50 年间，西方社会因戒烟、健康生活方式与心肌梗死处理水平的提升，心肌梗死死亡率显著下降，但男性的下降幅度大于女性，部分国家甚至出现了年轻女性心肌梗死发病上升的现象。当前的 ASCVD 风险主要由高血压、肥胖、2 型糖尿病与血脂异常等代谢性危险因素驱动；此外，空气污染、噪声、夜间人造光暴露与气候变化等环境因素作为 ASCVD 风险因素的重要性也在不断上升。

ASCVD 管理的现行概念（Current concepts in management of ASCVD）

一级预防建立在个体 ASCVD 风险评估之上。欧洲推荐使用系统性冠脉风险评估（Systematic Coronary Risk Evaluation, SCORE2）风险图，覆盖女性与男性。SCORE2 由风险预测模型支撑，估计 10 年内首次因冠心病、心衰、卒中及猝死导致致命或非致命事件的风险，相关算法基于 45 个欧洲前瞻性队列开发并在另 25 个队列中验证。由于 ASCVD 死亡率在欧洲不同区域间存在差异，SCORE2 为低风险（每 10 万人 CVD 死亡 <100）、中等风险（100 至 <150）、高风险（150 至 <300）与极高风险（≥300）四类欧洲风险地区分别建立模型。SCORE2 已被 ESC 心血管病预防指南采纳，考虑的因素包括性别、收缩压（100–179 mmHg）、非高密度脂蛋白胆固醇（3.0–6.9 mmol/L）以及年龄（40–69 岁）。系统性的 ASCVD 风险评估推荐用于具有任一主要血管危险因素的人群——包括 CVD 家族史、家族性高胆固醇血症、高血压、糖尿病、血脂升高、肥胖或合并其他与 ASCVD 风险升高相关的疾病——鉴于 ASCVD 随增龄高发，>40 岁男性与 >50 岁（或绝经后）女性也可进行系统性或机会性 CVD 风险评估；年轻群体启动一级预防药物治疗的阈值更低，以体现生命历程视角。

低密度脂蛋白胆固醇及其它含 apoB 脂蛋白在 ASCVD 发生中的因果作用已获充分证据。血脂水平在女性与男性的整个生命历程中演变方式不同：早期研究曾认为胆固醇是男性心肌梗死的更重要危险因素，但 WHO 数据表明，非 HDL 胆固醇每升高 1 mmol/L 对女性与男性 ASCVD 风险的影响相当。ASCVD 风险随血压升高而上升，自收缩压 90 mmHg、舒张压 65 mmHg 即开始；女性的 ASCVD 起始血压水平低于男性，可能反映 55 岁以下健康女性的血压平均低于同龄男性。过去 20 年全球高血压患者人数翻倍，反映人口增长与老龄化；西方社会约 70% 的高血压患者接受药物治疗，约 50% 达到降压目标。加拿大与瑞典登记数据显示，老年女性高血压管理尤其不足，女性接受治疗更少、使用较陈旧药物更多，可能贡献于老年女性 ASCVD 高发——高血压因此被视作全球大多数地区 ASCVD 首位可预防病因。涵盖 51 项临床试验的大型 meta 分析显示，4.2 年中位随访期内收缩压降低 5 mmHg 在女性与男性中减少 ASCVD 风险的幅度相当；2024 ESC 高血压指南进一步强化更早诊断、尽早启动药物治疗并降低降压目标的建议。

现状挑战、被忽视人群与改进机会（Current challenges, underrepresented groups, opportunities for improvement）

尽管年轻女性的 10 年 ASCVD 风险常较低，但 55 岁以上女性的终生风险与男性相当。女性也更常携带 ASCVD 的非传统风险因素，包括体重指数升高或肥胖、精神疾病、自身免疫病与社会经济剥夺；除 1 型糖尿病、强直性脊柱炎与重症肌无力外，多数自身免疫病在女性中更流行，因此自身免疫病对女性 ASCVD 的贡献更大。以非传统风险因素为主要驱动的中-高或极高 ASCVD 风险个体（包括肥胖、自身免疫病、慢性精神疾病患者）同样不能被 SCORE2 良好识别。女性的肥胖患病率在所有年龄段都更高，但 ≤50 岁的男性腹型肥胖患病率更高；女性绝经后脂肪储存从皮下转向内脏。肥胖成因多元，涉及遗传、静坐生活方式、不健康饮食、低社会经济地位、药物副作用与肠道菌群；WHO 估计当前全球 16% 人口肥胖，区域与族裔差异巨大，2019 年美国成人年龄标化肥胖患病率已达 42%。此外，女性特异性因素（包括妊娠并发症如妊娠期高血压、子痫前期或妊娠期糖尿病；妇科疾病如多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症或早绝经；以及复发性自发流产等不孕因素）可使年轻与中年女性易患早发 ASCVD。由于这些非传统与女性特异性风险因素均未被 SCORE2 纳入，SCORE2 善于识别高风险男性，而对识别高风险年轻与中年女性敏感性不足。

非传统 ASCVD 风险因素与女性特异性风险因素的共同潜在病理生理学基础是慢性炎症状态。一项纳入近 50 万自身免疫病患者与 200 万匹配对照的近期人群研究显示，自身免疫病的存在平均使 ASCVD 风险升高 56%，且风险在更年轻个体中更显著。炎症负担在不同自身免疫病之间存在差异。作为概念验证，近期的临床试验证明，在已接受指南推荐二级预防治疗的冠心病患者中加用抗炎治疗可降低 ASCVD 事件：在近期心肌梗死且 C 反应蛋白 ≥2 mg/L 的患者中，针对白介素-1β 通路的治疗性抗体 canakinumab 在降脂治疗之外独立降低 ASCVD 风险；另一项研究显示，近期心肌梗死患者接受低剂量抗炎药秋水仙碱后 ASCVD 事件较安慰剂减少。

需要改善风险分层的新工具（Need for new tools that can improve risk stratification）

综合上述，有必要开发能够评估非传统与性别特异性 ASCVD 风险因素所引发潜在病理的新工具，以更准确捕捉女性与男性终生 ASCVD 风险；同时更好地捕捉传统风险因素下的残余 ASCVD 风险将有助于改善 ASCVD 预防。近期转录组学的进展——揭示细胞产生的完整 RNA 分子集合——可能为这些方面提供洞见：相关潜在病理常由分子信号与通讯变化、或细胞与组织成分（特别是细胞外基质、细胞骨架与免疫应答相关）的变化驱动。X 染色体全基因组关联研究已识别多个与心脏、脑、代谢与免疫系统疾病相关的位点；基因组分布分析显示 X 染色体具有最高的 microRNA（miRNA）密度，约占全部 miRNA 的 15%，提示转录组学具备推进女性与男性 ASCVD 风险分层研究的潜力。近期研究在先兆子痫女性血液中识别出多种非编码 RNA 物种（包括 microRNA 与长链非编码 RNA）表达改变，并与胎盘的病理生理变化相关。

本章个人批注

本章是教科书正式进入分子/转录组主题前最后一节"宏观铺垫"，承担两个功能：交代 ASCVD 仍是全球头号死因（占比 32%）的现实紧迫性，并明确传统一级预防框架（SCORE2）在女性、非传统风险因素（自身免疫病、慢性炎症、肥胖、女性特异性因素）以及残余风险上的覆盖缺口。作者反复强调的"慢性炎症是非传统与女性特异性风险因素的共同病理生理学桥梁"，是后续章节转入 ncRNA/转录组叙述的天然承接点——因为 ncRNA 在炎症、免疫与细胞外基质重塑中的调控作用正是后续 18 章中大部分实验与临床研究的焦点。SCORE2 对女性风险识别敏感性不足、X 染色体 miRNA 密度最高、先兆子痫女性血液 ncRNA 表达改变三处事实，则把读者直接拉向"为什么转录组学能补上这个洞"。我注意到作者在血压部分对女性管理不足（药物更少、药物更旧）的批评基于加拿大/瑞典登记数据，对其他地区是否同质需要留意；性别差异讨论里既有"终生风险相当"也有"症状起始血压更低"，二者并不矛盾，但提示未来女性 ASCVD 风险模型需要把生命历程视角做得更精细。

与上下章的衔接（一段话）

第 1 章从历史、结构、转录组学概览三角度勾勒了动脉粥样硬化的全景；第 2 章把镜头从生物学基础拉到人群健康层面，用 32% 全死因占比与 SCORE2 的识别缺口两把尺子量化了"为什么需要新工具"，从而把后续所有以转录组学为切入点的章节（ncRNA 生物发生、信号通路、动脉粥样硬化表型、表观转录组、动物-人类桥接、临床转化、性别偏向机制、多组学整合、基因调控网络、AI/ML、RNA 治疗、递送系统、循环 RNA 生物标志物等）定位为对 SCORE2 残余风险与被忽视人群风险的具体回应。从第 3 章（动脉粥样硬化斑块表型）开始，作者把视角重新收回到血管壁内的细胞与分子过程，但读者此后每一次读到某一 ncRNA 类别在免疫或基质重塑中的作用，都应能回想起本章给出的那个 56% 的相对风险数字。