第三章：动脉粥样硬化斑块表型——揭示复杂性与异质性
书名：Transcriptomics in Atherosclerosis 作者：Glykeria Karadimou, Ljubica Matic, Paolo Magni, Erik A.L. Biessen, Johannes A. Schmid, Dimitris Kardassis 出版社：Elsevier (2026) 章节：Chapter 3: Atherosclerotic plaque phenotypes
第一节 章节概述
本章由Karadimou等人撰写，系统性地阐述了动脉粥样硬化斑块表型的复杂性与异质性这一核心议题。作为全书第三章，本章在前面基础知识与研究方法的铺垫之后，深入探讨了动脉粥样硬化病变的形态学分类、临床意义以及驱动斑块进展与稳定性的关键病理机制。
动脉粥样硬化是一种慢性疾病，其发展过程长达数十年之久。该疾病是缺血性心血管疾病的主要病因，给全球健康带来了沉重负担。尽管世界卫生组织致力于降低动脉粥样硬化性心血管疾病的死亡率，但心血管疾病仍是全球首要死因，且其持续负担主要归因于中低收入国家发病率的上升——这些国家占全球心血管疾病死亡人数的80%以上。
本章首先介绍了斑块表型的基本概念与分类体系。动脉粥样硬化斑块可根据其形态学特征分为以下几类：病理性内膜增厚、纤维粥样斑块、薄帽纤维粥样斑块、愈合的破裂斑块以及纤维钙化斑块。这些分类直接关系到斑块的稳定性与破裂风险。例如，厚纤维帽和小坏死核通常代表较为稳定的斑块表型，而免疫细胞浸润过多、薄纤维帽以及新生血管形成则提示斑块易损。
随后，本章详细讨论了驱动斑块进展与稳定性的三大核心机制：内皮功能障碍、脂质代谢紊乱以及炎症反应。这三者相互关联、相互影响，共同决定了动脉粥样硬化的发生、发展和预后。最后，本章还展望了人工智能与先进影像学技术结合在斑块表型识别和心血管风险分层中的临床应用前景。
第二节 关键问题与研究动机
2.1 核心科学问题
本章围绕以下五个关键科学问题展开论述：
问题一：为何动脉粥样硬化斑块表现出显著的表型异质性？
斑块可在不同部位、不同患者甚至同一患者的同一条动脉中表现出截然不同的形态学特征。这种异质性的来源是什么？是系统性风险因素与局部血流动力学力量相互作用的结果，还是反映了病变微环境中细胞与分子事件的差异？
问题二：斑块表型如何与其临床结局相关联？
不同的斑块表型——如稳定斑块与易损斑块——在临床表现上存在显著差异。然而，并非所有易损斑块都会导致破裂事件。如何准确识别那些真正具有高危风险的斑块，仍是临床上面临的重大挑战。
问题三：内皮功能障碍、脂质积累与炎症三者之间如何相互作用？
这三大病理机制并非孤立存在，而是形成了一个复杂的调控网络。内皮损伤促进脂蛋白进入内膜，氧化低密度脂蛋白触发炎症反应，而炎症又进一步加重内皮功能障碍并促进脂质氧化。如何解析这一网络的动态平衡与因果关系，对于理解疾病进展至关重要。
问题四：先天免疫与适应性免疫细胞在斑块演变中扮演何种角色？
巨噬细胞、中性粒细胞、T细胞和B细胞等免疫细胞在动脉粥样硬化病变中大量存在，但它们的作用并非单一。不同亚型的免疫细胞可能表现出相反的功能——例如M1型巨噬细胞促进斑块不稳定，而M2型则倾向于稳定斑块。这种复杂性使得靶向免疫治疗策略的设计面临挑战。
问题五：人工智能辅助的斑块表型分析能否真正改变临床实践？
先进的影像学技术结合人工智能算法有潜力实现斑块的无创性分类与风险评估。然而，这些技术的临床转化仍需克服诸多障碍，包括标准化问题、验证需求以及成本效益分析等。
2.2 研究动机与临床意义
动脉粥样硬化性心血管疾病仍是全球范围内的首要死因。尽管过去数十年在降脂、抗炎、抗高血压等治疗策略上取得了显著进展，但许多患者仍会发生心血管事件。这表明我们对斑块进展与失稳定的机制理解仍存在空白。
斑块表型研究的核心动机在于实现精准医学。通过识别特定斑块表型或主要形态学特征，医生可能实现更准确的心血管风险分层，并为患者提供更具针对性的治疗方案。例如，他汀类药物已被证明可通过增加纤维帽厚度、减少炎症细胞浸润和促进大钙化来稳定斑块；而PCSK9抑制剂则展现出独立于降脂作用的抗炎效应。
从公共卫生角度看，低收入和中等收入国家的心血管疾病负担持续加重，这进一步强调了对动脉粥样硬化预防与早期干预策略的紧迫需求。
第三节 主要公式与机制解析
3.1 斑块稳定性评估的关键参数
动脉粥样硬化斑块的稳定性可以通过多种形态学参数进行评估，其中纤维帽厚度与坏死核大小是最为关键的指标：
纤维帽厚度判据： $\(\text{薄帽纤维粥样斑块定义}：\text{纤维帽厚度} < 65\,\mu\text{m}\)$
坏死核面积判据： $\(\text{薄帽纤维粥样斑块定义}：\text{坏死核面积} > 10\% \text{斑块总面积}\)$
这两个参数构成了斑块易损性评估的基石。薄纤维帽意味着斑块更容易在血流剪切力作用下发生破裂，而大面积坏死核则为破裂提供了机械薄弱点。
3.2 脂蛋白穿过内皮屏障的转运
低密度脂蛋白颗粒穿过内皮单层进入内膜空间的过程被称为"转胞吞作用"，这一过程区别于经典的受体介导性内吞：
LDL颗粒的大小异质性影响了其穿过内皮屏障的能力。研究表明，最小的LDL颗粒与冠状动脉疾病进展关系最为密切。
3.3 巨噬细胞极化与炎症平衡
巨噬细胞根据微环境信号可极化为不同表型，主要分为经典激活的M1型和选择性激活的M2型：
M1型巨噬细胞（促炎）：表达基质金属蛋白酶，降解细胞外基质蛋白多糖，降低斑块机械稳定性；同时分泌促炎细胞因子和活性氧物质，推动炎症进程。
M2型巨噬细胞（抗炎/修复）：减少炎症反应，促进组织修复和纤维化，有助于斑块稳定。然而，炎症微环境往往抑制M2型极化。
炎性体激活途径： $\(\text{胆固醇结晶} \rightarrow \text{NLRP3炎性体} \rightarrow \text{IL-1}\beta \text{释放} \rightarrow \text{炎症放大}\)$
该通路在动脉粥样硬化进展中发挥核心作用，IL-1β的释放可激活邻近细胞并加剧局部炎症反应。
3.4 冠状动脉钙化评分
冠状动脉钙化评分是心血管事件的独立预测因子： $\(\text{CAC评分} = \text{冠状动脉钙化总量}\)$
高水平LDL与已知主动脉钙化患者的钙化增加相关。此外，氧化LDL可增加血管平滑肌细胞的碱性磷酸酶活性，降低焦磷酸盐水平，从而影响钙化过程。
3.5 他汀类药物的斑块稳定效应
他汀类药物治疗可诱导斑块形态学改变： $\(\Delta \text{纤维帽厚度} > 0 \quad (\text{增厚})\)$ $\(\Delta \text{炎症细胞浸润} < 0 \quad (\text{减少})\)$ $\(\Delta \text{钙化} > 0 \quad (\text{促进大钙化})\)$
这些效应共同促进了斑块的稳定化。
3.6 斑块分类体系汇总
| 斑块类型 | 纤维帽厚度 | 坏死核 | 钙化 | 炎症细胞浸润 | 稳定性 |
|---|---|---|---|---|---|
| 病理性内膜增厚 | - | 脂质池 | 微钙化 | 可有 | 早期 |
| 纤维粥样斑块 | 厚 | 有 | 可有 | 中等 | 较稳定 |
| 薄帽纤维粥样斑块 | <65μm | 大 | 有/无 | 多 | 易损 |
| 愈合破裂斑块 | - | - | - | SMC和ECM | 较稳定 |
| 纤维钙化斑块 | - | 小 | 大面积 | 少 | 稳定 |
第四节 研究方法与成像技术
4.1 斑块表型研究的成像工具
现代斑块表型研究依赖多种先进成像技术的协同应用，这些技术可在体内无创性评估斑块形态与成分：
血管内超声： 该技术通过导管将超声探头送入动脉管腔，可实时显示血管壁结构和斑块形态。其优势在于高分辨率成像能力，可区分脂质核心、纤维组织和钙化等不同组织成分。
计算机断层扫描血管造影： CTA可三维重建动脉管腔图像，同时提供关于斑块体积、钙化分布和管腔狭窄程度的信息。其扫描速度快、空间分辨率高，适合大规模筛查和随访研究。
磁共振成像： MRI具有出色的软组织对比度分辨率，可在不使用电离辐射的情况下评估斑块成分。特别是黑血技术可抑制血流信号，更清晰地显示斑块内部结构。
正电子发射断层扫描： PET可检测斑块内的代谢活性，特别是炎症细胞的活动。通过使用放射性标记的葡萄糖示踪剂，可识别高代谢活性的易损斑块区域。
4.2 人工智能与机器学习算法
人工智能和机器学习算法的引入为斑块表型分析带来了革命性变化。这些算法可自动处理大量影像数据，识别细微的形态学特征，并建立斑块特征与临床结局之间的关联模型。
典型的人工智能辅助斑块分析流程包括以下步骤：
数据采集与预处理：收集来自多种成像模态的原始数据，进行质量控制、标准化和分割等预处理操作。
特征提取：利用深度学习网络自动提取影像特征，包括斑块体积、形态参数、密度分布和纹理特征等。
模型训练与验证：使用标注数据训练分类或预测模型，并通过交叉验证、外部验证集测试等方法评估模型性能。
临床决策支持：将训练好的模型整合入临床工作流程，为医生提供风险评估和治疗建议的辅助信息。
然而，人工智能方法的应用也面临若干挑战，包括高质量标注数据的稀缺、模型可解释性不足、以及在不同人群和设备间的泛化能力等问题。
4.3 转录组学方法
作为本书的核心主题，转录组学技术在本章中被反复提及，尽管未详细描述具体方法。Bulk RNA测序和单细胞RNA测序可用于解析斑块组织中细胞的基因表达谱，识别与特定表型相关的分子标志物和信号通路。
第五节 主要结论
5.1 斑块表型分类的临床价值
本章系统性地总结了动脉粥样硬化斑块的表型分类体系，并强调了这些分类对于临床决策的重要意义。病理性内膜增厚代表早期病变，纤维粥样斑块代表进展期病变，而薄帽纤维粥样斑块则因其高破裂风险而受到特别关注。理解这些表型之间的演进关系有助于识别疾病进展的关键节点，并为干预治疗提供时机窗口。
5.2 三大核心驱动机制的相互作用
内皮功能障碍、脂质代谢紊乱和炎症反应构成了动脉粥样硬化的三大病理支柱。内皮损伤导致通透性增加和粘附分子表达上调，促进脂蛋白进入内膜和炎症细胞浸润。氧化低密度脂蛋白激活炎性体通路，放大局部炎症反应。炎症又进一步损害内皮功能并促进平滑肌细胞向促炎表型转化。这三者形成的恶性循环驱动了疾病的慢性进展。
5.3 免疫细胞的双刃剑效应
巨噬细胞作为斑块中的主要免疫细胞，其功能呈现显著异质性。M1型促炎效应和M2型抗炎修复效应之间的平衡决定了斑块的稳定性走向。中性粒细胞通过释放酶和形成中性粒细胞胞外陷阱参与斑块失稳定。T细胞中Th1亚群促进动脉粥样硬化，而调节性T细胞和B1a型B细胞则具有保护作用。这种复杂的免疫调控网络提示，靶向特定细胞亚群的精准免疫调节策略具有临床应用前景。
5.4 他汀类药物与PCSK9抑制剂的斑块修饰效应
他汀类药物已被明确证实可促进斑块稳定化，包括增加纤维帽厚度、减少炎症浸润和诱导大钙化形成。PCSK9抑制剂除强效降脂作用外，还展现出独立于降脂的抗炎效应。这些发现为优化心血管疾病治疗策略提供了重要依据。
5.5 人工智能辅助斑块评估的潜力
先进影像学技术与人工智能算法的结合为心血管医学带来了范式转变的可能。这些工具可在体识别稳定斑块与易破裂斑块，支持更准确的风险分层和治疗决策。然而，实现这一潜力仍需要大规模前瞻性研究的验证和标准化流程的建立。
第六节 挑战与开放问题
6.1 斑块易损性预测的准确性
尽管已知薄纤维帽和大坏死核与斑块易损性相关，但并非所有具备这些特征的斑块都会发生破裂。如何区分"即将破裂"的斑块与"静止"的易损斑块仍是重大挑战。这需要更深入的分子机制理解和更精准的生物标志物发现。
6.2 斑块表型的动态演变
现有分类体系主要基于静态的形态学观察，而斑块表型实际上是动态变化的。从稳定斑块到易损斑块的转变涉及复杂的细胞和分子事件，这些动态过程尚缺乏系统性的纵向研究。先进成像技术与分子标志物的结合可能有助于追踪斑块演变轨迹。
6.3 性别差异与合并症的复杂影响
男性和女性在斑块表型上存在显著差异——男性更易形成大坏死核和薄纤维帽的斑块，而女性斑块侵蚀更为常见且通常较为纤维化。糖尿病等合并症也显著改变斑块形态，增加坏死核体积和钙化程度。然而，这些因素如何精确调控斑块表型仍需进一步研究。
6.4 斑块表型与患者整体表型的整合
斑块表型描述单个病变的形态学特征，而患者表型则反映整体临床状态。两者之间的相互作用决定了疾病进展和治疗反应。实现个体化精准医学需要建立将斑块局部特征与患者全身状态整合评估的框架。
6.5 肠道微生物组与系统性炎症
近期研究揭示肠道微生物组在调节系统性炎症中发挥关键作用。特定代谢产物如三甲胺N-氧化物具有促炎效应，可能连接饮食、代谢状态和心血管风险。然而，肠道微生物组如何具体影响斑块表型仍需深入探索。
6.6 他汀治疗后"易损斑块"减少的临床悖论
广泛的他汀类药物使用已导致临床实践中"易损斑块"相关心血管事件的相对减少，而斑块侵蚀的发生率相对上升。这一流行病学转变提示我们需要重新审视斑块失稳定的病理生理机制，并相应调整预防和治疗策略。
第七节 个人思考与批判性分析
7.1 对斑块表型分类体系的思考
本章提出的五类斑块分类体系是数十年病理学研究的结晶，具有重要的临床实用价值。然而，这一分类体系仍有其局限性。首先，类别之间的边界并非绝对——斑块常表现出混合特征，难以严格归入某一单一类型。其次，该分类主要基于西方人群的病理学研究，在不同种族和地区人群中的适用性有待验证。
从转录组学的角度来看，形态学表型与分子表型之间可能存在复杂的映射关系。相同形态学特征的斑块可能具有截然不同的基因表达谱和细胞组成。这种分子异质性可能解释为何形态学相似的斑块在临床结局上存在差异。因此，将转录组学数据与形态学分类整合可能是未来研究的重要方向。
7.2 关于"易损斑块"概念的反思
传统观点认为识别和干预"易损斑块"是预防急性心血管事件的关键策略。然而，Libby和Pasterkamp在2015年发表的一篇重要综述中对这一概念提出了质疑，指出临床上"易损斑块"相关事件的发生率正在下降，这可能与他汀类药物的广泛使用有关。
本章采纳了这一反思性的观点，指出斑块破裂和斑块侵蚀代表了两种不同的失稳定机制，在当前临床实践中都可能需要重新评估。这一认识提示我们，专注于单一解剖学病变的传统观念可能需要向更全面的系统性方法转变。
7.3 炎症假说的验证与挑战
Ross和Libb提出的动脉粥样硬化炎症假说已获得广泛认可，CANTOS试验等临床证据支持针对IL-1β的抗炎治疗可降低心血管事件风险。然而，炎症假说在带来洞见的同时也引发了新的问题：全身性炎症指标与局部斑块炎症之间的关系如何？针对特定炎症通路的干预如何避免免疫防御功能的损害？
7.4 人工智能方法的局限与前景
人工智能在医学影像分析领域展现出强大潜力，但其临床转化仍面临诸多挑战。首先，深度学习模型的"黑箱"特性限制了其可解释性——医生难以理解模型为何做出特定预测，这影响了临床信任度的建立。其次，模型的训练和验证需要大规模、高质量的标注数据集，而这类数据的获取成本高昂。最后，不同成像设备、参数设置和患者人群之间的差异可能影响模型的泛化能力。
从积极角度看，人工智能与传统研究方法的结合可能开辟新的研究方向。例如，将转录组学数据与影像学特征关联可能帮助识别分子驱动因素下的形态学变化，从而建立从基因到临床表型的整合知识框架。
7.5 对未来研究的展望
本章在结尾处展望了精准医学在动脉粥样硬化领域的应用前景。我认为以下几个方向特别值得关注：
单细胞层面的斑块细胞图谱：单细胞RNA测序技术的进步使得在单细胞水平解析斑块微环境成为可能。这将帮助我们理解不同细胞亚群的异质性、动态变化和相互作用网络。
多组学整合分析：将转录组学、蛋白质组学、代谢组学和影像组学数据整合可能提供关于疾病机制和预后的全面视角。
功能性验证与机制研究：高通量筛选和系统生物学方法可识别新的分子靶点，但这些发现最终需要通过体内外功能实验验证其因果关系。
临床转化的桥梁建设：基础研究与临床应用之间的鸿沟需要通过精心设计的人体研究和真实世界证据来弥合。
公式汇总
| 编号 | 名称 | 形式 | 物理意义 | 类型 |
|---|---|---|---|---|
| (3.1) | 薄帽纤维粥样斑块纤维帽厚度判据 | \(d_{\text{纤维帽}} < 65\,\mu\text{m}\) | 纤维帽厚度小于65微米定义为薄帽 | (E) |
| (3.2) | 薄帽纤维粥样斑块坏死核面积判据 | \(A_{\text{坏死核}} > 10\% \times A_{\text{斑块}}\) | 坏死核面积超过斑块总面积10% | (E) |
| (3.3) | LDL颗粒直径范围 | \(22\,\text{nm} \leq d \leq 28\,\text{nm}\) | LDL颗粒直径在22至28纳米之间 | (E) |
| (3.4) | 炎性体激活通路 | \(\text{胆固醇结晶} \rightarrow \text{NLRP3} \rightarrow \text{IL-1}\beta\) | 胆固醇结晶激活NLRP3炎性体并释放IL-1β | (T) |
注：（T）=理论推导，（E）=经验公式
关键术语中英对照
| 英文 | 中文 |
|---|---|
| Atherosclerotic plaque phenotypes | 动脉粥样硬化斑块表型 |
| Pathological intimal thickening (PIT) | 病理性内膜增厚 |
| Fibroatheroma | 纤维粥样斑块 |
| Thin-cap fibroatheroma (TCFA) | 薄帽纤维粥样斑块 |
| Healed rupture | 愈合破裂 |
| Fibrocalcific plaque | 纤维钙化斑块 |
| Endothelial dysfunction | 内皮功能障碍 |
| Dyslipidemia | 脂质代谢紊乱 |
| Oxidized LDL (oxLDL) | 氧化低密度脂蛋白 |
| Foam cell | 泡沫细胞 |
| Macrophage polarization | 巨噬细胞极化 |
| NLRP3 inflammasome | NLRP3炎性体 |
| Neutrophil extracellular traps (NETs) | 中性粒细胞胞外陷阱 |
| Smooth muscle cell (SMC) | 平滑肌细胞 |
| Endothelial-mesenchymal transition (EndoMT) | 内皮-间质转化 |
| Intravascular ultrasound (IVUS) | 血管内超声 |
| Computed tomography angiography (CTA) | 计算机断层扫描血管造影 |
| Magnetic resonance imaging (MRI) | 磁共振成像 |
| Positron emission tomography (PET) | 正电子发射断层扫描 |
| Coronary artery calcification (CAC) | 冠状动脉钙化 |
| CANTOS trial | CANTOS试验 |
| Proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 (PCSK9) | 前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型 |