第二章：动脉粥样硬化性心血管疾病的流行病学与管理
书籍信息：Transcriptomics in Atherosclerosis（Elsevier, 2026），编辑 Yvan Devaux 章节作者：Paolo Magni（米兰大学）、Eva Gerdts（卑尔根大学） 笔记日期：2026年5月
第一节 章节概述
本章由 Paolo Magni 和 Eva Gerdts 联合撰写，系统性回顾了动脉粥样硬化性心血管疾病（Atherosclerotic Cardiovascular Disease，ASCVD）的全球流行病学现状、当前管理策略以及在风险评估和人群覆盖方面所面临的挑战。ASCVD 是全球首位死亡原因，占全部死因的 \(32\%\)，包括心肌梗死、冠心病、缺血性卒中以及主动脉和外周动脉疾病。尽管在欧洲多国 ASCVD 的发病率和死亡率呈下降趋势，但其仍是导致疾病负担和死亡的主要病因。值得关注的是，过去五十年间西方社会心肌梗死死亡率大幅下降主要归因于戒烟、健康生活方式改善以及心肌梗死管理水平的提升，但这一下降趋势在男性群体中更为显著，部分国家甚至报告了年轻女性心肌梗死发病率上升的现象。
从病理生理学角度而言，ASCVD 的风险驱动因素已从传统的吸烟、高胆固醇等扩展至代谢性风险因素，包括高血压、肥胖、2型糖尿病和血脂异常。此外，环境因素——如空气污染、噪声、夜间人工光源和气候变化——正逐渐成为日益重要的 ASCVD 风险因子。本章还深入探讨了当前欧洲推荐使用的 SCORE2 风险评估工具的原理与局限性，以及在性别差异、女性特殊风险因素和炎症在 ASCVD 进展中的作用等方面的最新研究进展。
本章在全书中起到奠基性作用，为后续章节中引入转录组学方法进行风险分层提供了流行病学背景和临床需求论证。理解 ASCVD 的流行病学特征和管理现状，是把握转录组学技术在心血管疾病领域应用价值的前提。
第二节 关键问题与研究动机
本章围绕以下核心科学问题展开论述：
问题一：ASCVD 的全球疾病负担究竟有多大，其趋势如何？ 全球疾病负担研究（GBD 2019）数据显示，ASCVD 占全球总死亡的 \(32\%\)，是毫无争议的全球首位死因。尽管部分发达国家报告了发病率下降，但发展中和老龄化国家面临的是患病率持续攀升的现实。这一反差揭示了 ASCVD 预防策略在不同经济发展水平国家之间的巨大差异。
问题二：为何 SCORE2 等主流风险评估工具在特定人群（尤其是年轻女性）中存在显著缺陷？ SCORE2 风险图表基于45个前瞻性欧洲队列开发并通过另外25个队列验证，但其仅纳入了性别、收缩压、非高密度脂蛋白胆固醇和年龄等有限变量。越来越多的证据表明，ASCVD 在女性群体中存在大量非传统风险因素（如自身免疫性疾病、肥胖、精神疾病、社会经济剥夺等）以及女性特有的风险因素（如妊娠并发症、多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症和早发性绝经等），这些因素均未被 SCORE2 纳入建模。
问题三：高血压作为 ASCVD 的可改变风险因素，其管理现状是否令人满意？ 高血压被认为是全球大多数地区 ASCVD 最主要的可预防病因。然而，西方国家接受药物治疗的高血压患者中仅约 \(50\%\) 达到了血压控制目标。registry 数据（来自加拿大和瑞典）进一步揭示，老年女性的高血压管理尤其不足——她们接受的治疗强度低于男性，且更常使用过时的药物。
问题四：炎症在 ASCVD 中的因果作用如何从临床试验层面得到验证？ 既往研究已假设慢性炎症状态是非传统 ASCVD 风险因素和女性特有风险因素的共同病理生理基础。近年的两项大型临床试验（canakinumab 和 colchicine 研究）提供了抗炎治疗降低 ASCVD 事件的关键证据，有力支持了炎症的因果作用。
研究动机：在传统风险因素之外，尚存在大量未被现有风险评估工具识别的风险因子，这导致对特定人群（尤其是年轻和中年女性）的终身风险评估严重失准。开发能够捕获这些潜在病理生理过程的新型工具，是改善 ASCVD 个体化预防的核心需求。
第三节 主要公式与推导
本章虽以流行病学描述和临床管理讨论为主，但在风险评估模型的介绍中涉及若干关键的数量关系，以下进行系统性梳理。
3.1 SCORE2 风险评估模型
SCORE2 的核心目标是以 \(10\) 年为时间窗口，估计个体发生致死性或非致死性 ASCVD 事件（涵盖冠心病、心力衰竭、卒中和猝死）的绝对风险。模型基于 Cox 比例风险回归框架构建，风险预测变量包括：
- 性别（sex）
- 年龄（age）：\(40\) 至 \(69\) 岁
- 收缩压（systolic blood pressure，SBP）：\(100\) 至 \(179\) mmHg
- 非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL cholesterol）：\(3.0\) 至 \(6.9\) mmol/L
风险函数的基本形式可以表示为：
其中 \(h_0(t)\) 为基线风险函数，\(\beta_i\) 为第 \(i\) 个预测变量的回归系数，\(X_i\) 为对应的预测变量值。\(10\) 年风险通过在时间区间 \([0, 10]\) 上对风险函数进行积分得到：
3.2 欧洲区域风险分层
由于欧洲各国 ASCVD 死亡率存在显著地理差异，SCORE2 针对四个风险区域建立了独立的预测模型，以每 \(10\) 万人中 CVD 死亡人数为分层依据：
| 风险等级 | CVD 死亡率（每 10 万人·年） |
|---|---|
| 低风险（Low） | \(< 100\) |
| 中风险（Moderate） | \(100\) 至 \(< 150\) |
| 高风险（High） | \(150\) 至 \(< 300\) |
| 非常高风险（Very high） | \(\geqslant 300\) |
3.3 血压与 ASCVD 风险的剂量-反应关系
大量前瞻性研究的汇总分析表明，ASCVD 风险随收缩压升高而增加，且该关系在收缩压低至 \(90\) mmHg、舒张压低至 \(65\) mmHg 时即已开始显现（此处与"正常血压"的一般认知形成鲜明对比）。一个大型荟萃分析（涵盖 \(51\) 项临床试验）证实，收缩压每降低 \(5\) mmHg，在约 \(4.2\) 年（中位数）的随访期内即可显著降低 ASCVD 风险，且该效应在女性和男性中程度相近。
这一关系可近似用分段线性模型描述：
其中 \(\beta_{\text{SBP}}\) 为收缩压每升高 \(1\) mmHg 带来的风险比增量。
3.4 非 HDL 胆固醇与 ASCVD 风险的关系
世界卫生组织的研究表明，非 HDL 胆固醇每升高 \(1\) mmol/L，对 ASCVD 综合风险（致死性或非致死性心肌梗死、缺血性卒中、冠心病）的影响在女性和男性中程度相同，这与早期研究认为胆固醇对男性心肌梗死影响更大的观点形成了更新。
3.5 炎症标志物与 ASCVD 风险
在 canakinumab 试验中，针对白细胞介素-1β（IL-1β）通路靶向治疗，纳入标准之一为 C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）\(\geqslant 2\) mg/L。该阈值的存在体现了炎症生物标志物在患者筛选和风险分层中的实际应用。
第四节 关键算法与建模方法
本章在方法学层面对风险评估模型的构建逻辑和验证策略进行了描述，尽管未涉及具体的计算实现代码，但对其统计学基础和技术路线进行了清晰的阐述。
4.1 SCORE2 风险模型的开发与验证流程
第一步为风险预测变量的筛选与定义：研究团队从大量潜在风险因素中确定了四个核心预测变量（性别、年龄、收缩压、非 HDL 胆固醇），这些变量均具备大规模人群流行病学数据支撑，且在临床实践中便于测量。
第二步为 Cox 比例风险回归建模：利用来自 \(45\) 个前瞻性欧洲队列的汇总数据进行模型参数估计。Cox 模型的核心假设为比例风险假设，即各预测变量的风险比不随时间变化。通过对数偏似然（log partial likelihood）最大化来估计回归系数 \(\beta_i\)：
其中 \(\delta_i\) 为截尾指示变量，\(\mathcal{R}(T_i)\) 为第 \(i\) 个个体在失效时间 \(T_i\) 时的风险集。
第三步为 外部验证：将第二步得到的模型参数在另外 \(25\) 个独立前瞻性队列中进行验证，通过计算校准度（calibration）和区分度（discrimination）指标来评估模型的泛化能力。校准度通常用 Hosmer-Lemeshow 检验或实际风险与预测风险的可视化对比来评估；区分度则采用 C 统计量（C-statistic）衡量。
4.2 地区特异性风险模型的构建
由于欧洲不同地区 CVD 死亡率差异显著（最高与最低地区间可达数倍之差），SCORE2 团队采用了分层建模策略：首先在整体数据上估计全局效应量，随后允许基线风险 \(h_0^{\text{region}}(t)\) 随地区而变化，从而实现"一刀切"的模型系数加"因地制宜"的基线风险的灵活架构。
4.3 临床试验中的亚组分析策略
在评估降压药物和抗炎治疗的性别特异性效应时，研究者采用了个体受试者数据荟萃分析（Individual Participant-Level Meta-Analysis）的方法，将多个临床试验的原始数据汇总分析，以获得更可靠的性别特异性效应量估计。这种方法的统计功效显著优于传统的汇总荟萃分析。
4.4 大规模队列研究的数据匹配策略
在评估自身免疫性疾病与 ASCVD 风险的关系时，研究使用了约 \(50\) 万自身免疫性疾病患者与 \(200\) 万匹配对照个体的对比设计，并通过巢式病例-对照分析控制混杂因素。这种基于大规模人群登记数据的研究设计为罕见暴露（如特定自身免疫病）对常见结局（如 ASCVD）影响的评估提供了可行的流行病学方法学框架。
第五节 主要结论
本章的核心结论可以从以下几个层面加以总结：
结论一：ASCVD 仍是全球重大公共卫生挑战，但风险图景正在转变。 尽管部分高收入国家报告了发病率下降，ASCVD 仍占全球死亡的 \(32\%\)，是毋庸置疑的首位死因。值得注意的是，危险因素的构成正从传统因素（吸烟）向代谢性因素（高血压、肥胖、糖尿病、血脂异常）转变，同时环境因素的重要性日益凸显。
结论二：SCORE2 是目前欧洲 CVD 预防指南推荐的标准风险评估工具，但在识别非传统风险因素方面存在固有局限。 SCORE2 基于严谨的大规模前瞻性队列研究开发，具备良好的统计基础和验证流程。然而，其仅纳入四个有限变量这一事实，决定了它天然无法充分捕捉诸如自身免疫性疾病、精神障碍、肥胖、女性特有生殖系统因素等对 ASCVD 风险的独立贡献。
结论三：ASCVD 的性别差异远比传统认知更为复杂。 虽然年轻女性的 \(10\) 年绝对风险通常较低，但 \(55\) 岁以上人群的终身风险在两性间实际相同。女性不仅承担更多非传统风险因素（如肥胖、自身免疫病），还面临一系列女性特有的风险增强因素（妊娠高血压疾病、 gestational 糖尿病、多囊卵巢综合征等）。
结论四：慢性炎症是非传统和女性特有风险因素共同的核心病理生理基础。 Canakinumab 和 colchicine 两项临床试验提供了里程碑式的证据——在现有二级预防治疗（他汀类药物等）的基础上，加用抗炎治疗可进一步降低 ASCVD 事件风险。这从根本上支持了"炎症-ASCVD 因果链"假说。
结论五：转录组学有望成为突破当前风险评估瓶颈的关键技术。 全转录组分析能够捕获细胞和组织的分子信号、细胞外基质重塑、细胞骨架改变和免疫应答等多层面的病理生理变化。特别地，X 染色体拥有所有染色体中最高的 microRNA 密度（约占全部 miRNA 的 \(15\%\)），这为通过转录组学手段在两性中改进 ASCVD 风险分层提供了独特的生物学基础。
第六节 挑战与开放问题
尽管本章系统性地综述了 ASCVD 流行病学和管理领域的最新进展，仍有大量关键问题悬而未决：
挑战一：如何将非传统和性别特异性风险因素有效整合至现有的风险评估框架中？ SCORE2 的设计初衷是识别高风险男性个体，其对年轻和中年女性高风险人群的识别敏感性不足。然而，简单地向模型中添加更多变量可能面临过拟合、数据质量和可用性的制约。如何在保持模型简洁性和可解释性的前提下提升模型的普适性和公平性，是一个尚未解决的方法学难题。
挑战二：抗炎治疗在 ASCVD 一级预防中的地位尚不明确。 Canakinumab 和 colchicine 的临床获益均来自二级预防人群（即已有 ASCVD 病史的患者）。将抗炎策略推广至一般人群的一级预防，需要更全面的获益-风险评估和经济性分析。目前尚缺乏足够的证据支持在无明确炎症激活标志物的一般人群中使用抗炎药物进行 ASCVD 一级预防。
挑战三：环境因素作为 ASCVD 风险因子的量化评估仍面临数据缺口。 空气污染、噪声、夜间人工光源和气候变化对心血管系统的影响已有大量流行病学证据支持，但将这些环境因素整合进入日常临床风险评估工具，目前仍缺乏标准化的暴露评估方法和大规模验证队列。
挑战四：SCORE2 模型在不同种族和民族背景人群中的适用性有待进一步验证。 SCORE2 基于欧洲队列开发和验证，其对欧洲以外地区（如亚洲、非洲和拉丁美洲人群）的适用性尚需研究。由于不同种族在血脂代谢、高血压表型和 ASCVD 表型等方面存在显著差异，开发全球适用的风险评估工具仍是重要而未竟的任务。
挑战五：从观察性研究到因果推断的方法学鸿沟。 大量流行病学研究确立了风险因素与 ASCVD 之间的关联，但推断因果关系需要孟德尔随机化、随机对照试验等更具说服力的研究设计支撑。如何在复杂的多因素环境中建立可靠的因果关系网络，是未来研究的核心任务。
第七节 个人评述与批判性分析
7.1 对作者建模哲学的评述
本章作者在阐述 SCORE2 风险模型时，采取了一种务实且平衡的立场：既肯定了该模型基于大规模前瞻性队列开发的科学严谨性，又坦诚承认了其在非传统风险因素覆盖方面的局限性。这种"承认局限"的科学态度值得肯定——风险评估工具从来不是在真空中构建的，在模型的简约性（parsimony）与全面性（comprehensiveness）之间永远存在权衡。
然而，笔者认为本章对 SCORE2 的批判性讨论可以更加深入。例如，SCORE2 仅使用"非 HDL 胆固醇"而非 LDL-C 或 apoB 作为血脂指标，尽管非 HDL 胆固醇作为 ASCVD 风险指标的理论依据充分（它代表所有含 apoB 的致动脉粥样硬化脂蛋白的总胆固醇），但临床医生和患者对 LDL-C 的认知度和接受度更高，这可能是推广 SCORE2 实际应用时需要面对的沟通挑战。
7.2 抗炎治疗证据的临床转化价值
Canakinumab 和 colchicine 两项临床试验的结果无疑是近年来 ASCVD 治疗领域最具突破性的进展之一。但笔者注意到，canakinumab 的成本极其高昂（每剂数万美元），且其适应证（CRP \(\geqslant 2\) mg/L 的近期心肌梗死患者）在真实世界中的普遍性有待评估。Colchicine 则以其低成本和可及性优势展现出更乐观的一级预防转化前景。然而，秋水仙碱在老年人群中的使用需警惕肾功能不全等并发症风险，这一问题在女性老年人群中可能尤为突出，因其本身即面临更高的慢性肾病负担。
7.3 女性风险因素研究的方法论反思
本章指出了 SCORE2 对年轻女性风险识别不足这一关键问题，笔者认为这一问题暴露了风险评估研究领域中一个更深层的系统性偏见——以男性为中心构建风险模型，再用该模型评估女性风险。一个令人不安的事实是，即便在 \(55\) 岁以后女性终身风险与男性相当，甚至在某些亚组中超过男性，女性群体在临床试验入组和风险模型开发中的代表性长期不足。这不仅是科学问题，也是医学公平性问题。未来风险模型的开发应当从设计阶段就纳入充分的性别分层考量，而非事后亡羊补牢。
7.4 转录组学视角的潜在突破点
本章最后一节对转录组学在 ASCVD 风险分层中的应用前景进行了展望，读来令人振奋。X 染色体高密度 miRNA 这一生物学发现尤其引人注目——它为解释两性在 ASCVD 发病率和临床表现上的差异提供了一个全新的分子层面的切入点。然而，笔者也注意到，从"差异表达 miRNA 的发现"到"临床可用的风险分层生物标志物"之间存在巨大的转化鸿沟，需要经历严格的前瞻性验证、多变量模型的整合以及成本-效益分析。转录组学工具的临床落地注定是一个漫长而非线性的过程。
7.5 对个人研究方向的启发
作为读者，笔者以为本章最重要的启示在于：ASCVD 的发生发展是一个涉及代谢、炎症、环境和遗传多维因素交互作用的复杂系统工程。单一维度的研究策略（如仅关注血脂或仅关注血压）已难以揭示疾病的完整面貌。转录组学作为一种高通量的分子层面测量手段，其真正价值可能不在于简单地替代现有的风险评估工具，而在于帮助研究者发现此前未知的风险通路和病理生理机制，从而为新一代靶向干预手段的开发提供分子基础。
公式汇总
| # | 名称 | 形式 | 物理意义 | 类型 |
|---|---|---|---|---|
| (2.1) | Cox 比例风险模型 | \(h(t) = h_0(t) \cdot \exp\left(\sum_{i=1}^{p} \beta_i X_i\right)\) | 个体在时刻 \(t\) 的瞬时风险率，由基线风险和预测变量线性组合共同决定 | (T) |
| (2.2) | 10 年绝对风险 | \(\text{Risk}_{10\text{年}} = 1 - \exp\left(-\int_0^{10} h(t) \, dt\right)\) | 个体在 \(10\) 年内发生 ASCVD 事件的累积概率 | (T) |
| (2.3) | 血压-风险线性近似 | \(\Delta \text{HR}_{\text{ASCVD}} \approx \beta_{\text{SBP}} \cdot \Delta \text{SBP}\) | 收缩压每升高 \(1\) mmHg 带来的风险比增量近似 | (E) |
| (2.4) | 对数偏似然函数 | \(\ell(\beta) = \sum_{i=1}^{n} \delta_i \left[\sum_{j=1}^{p} \beta_j X_{ij} - \log\left(\sum_{k \in \mathcal{R}(T_i)} \exp\left(\sum_{j=1}^{p} \beta_j X_{kj}\right)\right)\right]\) | Cox 模型参数估计的目标函数，通过最大化该函数得到回归系数 \(\beta\) 的最大似然估计 | (T) |
注：(T)=理论推导；(E)=经验公式
关键术语表
| 英文术语 | 中文翻译 | 定义 |
|---|---|---|
| Atherosclerotic Cardiovascular Disease (ASCVD) | 动脉粥样硬化性心血管疾病 | 由动脉粥样硬化引起的 CVD，包括心肌梗死、冠心病、缺血性卒中等 |
| Systematic Coronary Risk Evaluation (SCORE2) | 系统性冠状动脉风险评估第二版 | 欧洲心脏病学会推荐的用于评估 10 年致死性或非致死性 ASCVD 风险的风险预测工具 |
| Non-HDL Cholesterol | 非高密度脂蛋白胆固醇 | 除 HDL 以外所有脂蛋白携带的胆固醇总量，被视为致动脉粥样硬化脂蛋白的标志 |
| C-reactive Protein (CRP) | C 反应蛋白 | 肝脏合成的急性期蛋白，是全身性炎症的生物标志物 |
| Canakinumab | 卡那单抗 | 靶向 IL-1β 的全人源单克隆抗体，在 CANTOS 试验中展示抗炎降脂作用 |
| Colchicine | 秋水仙碱 | 抗炎药物，通过抑制微管聚合和白细胞迁移发挥抗炎作用 |
| Hypertension | 高血压 | 以体循环动脉压升高为主要表现的临床综合征，是 ASCVD 最主要的可改变风险因素 |
| Dyslipidemia | 血脂异常 | 血浆中脂质和/或脂蛋白水平异常，是 ASCVD 的核心致病因素 |
| MicroRNA (miRNA) | 微小核糖核酸 | 长度约 21-23 个核苷酸的非编码 RNA，在基因表达调控中发挥关键作用 |
| X Chromosome | X 染色体 | 人类性染色体之一，携带全基因组约 15% 的 miRNA，与免疫和代谢相关疾病密切相关 |
参考文献（本章中引用）
[1] Roth GA, et al. J Am Coll Cardiol 2020;76(25):2982–3021. [2] Visseren FLJ, et al. Eur Heart J 2021;42(34):3227–337. [6] SCORE2. Eur Heart J 2021;42(25):2439–54. [7] Ference BA, et al. Eur Heart J 2017;38(32):2459–72. [10] WHO CRCW. Lancet Global Health 2019;7(10):e1332–45. [20] Bidel Z, et al. Hypertension 2023;80(11):2293–302. [21] McEvoy JW, et al. Eur Heart J 2024;45(38):3912–4018. [29] Conrad N, et al. Lancet 2022;400(10354):733–43. [30] Ridker PM, et al. N Engl J Med 2017;377(12):1119–31. [31] Tardif JC, et al. N Engl J Med 2019;381(26):2497–505. [32] Tumenbayar BI, et al. bioRxiv 2024. [33] Bartz D, et al. JAMA Intern Med 2020;180(4):574–83. [34] Di Palo A, et al. Cell Mol Life Sci 2020;77(20):4069–80. [35] Munjas J, et al. Int J Mol Sci 2021;22(19).