第 15 章：免疫细胞响应的数学与计算建模（Mathematical and Computational Modelling of Immune Cell Responses in Cell Migration）

1 引言（Introduction）

本章围绕"细胞迁移中的免疫细胞响应"展开，重点是以数学与计算模型研究免疫细胞在迁移中的行为及其与癌细胞之间的相互作用。作者开篇即把细胞迁移定位为所有生物体共有的基础过程：在胚胎发育、组织形态建成（tissue morphogenesis）、伤口愈合、免疫响应、体内稳态（homeostasis）和癌症转移（metastasis）中都不可或缺；驱动细胞迁移的因素来自外部的力学与化学信号。作者指出，迁移失败或迁移错误会引发一系列病理问题，包括精神疾病与功能损伤、血管疾病、肿瘤发生（tumorigenesis）与癌症侵袭（cancer invasion）；细胞可以以个体形式迁移，也可以作为多细胞集合体的一部分迁移；就个体迁移而言，又有变形虫样（amoeboid，圆形或椭圆形，不依赖黏着，靠推进性 bleb 推进）与间充质样（mesenchymal，强黏着于 ECM、肌动骨架收缩、纺锤状）两种主要形态，而多细胞以集合迁移（collective cell migration）形式穿越胞外基质（ECM）并保持细胞间连接。作者随后介绍 ECM 这一非细胞环境：由水、碳水化合物和蛋白质组成，其中胶原（collagen）、弹性蛋白（elastin）、纤连蛋白（fibronectin）和层粘连蛋白（lammin）等纤维蛋白中以胶原最为丰富与结构关键。在迁移研究方法上，作者列举了体内（in vivo）、体外（in vitro）、计算（in silico）与数学模型四类：因体内迁移十分复杂、体外实验不能完全复制体内事件，in silico 与数学模型被用于模拟和重现体内实验观察到的结果。

本章的明确目标是聚焦细胞迁移中 in silico 与数学建模的机制，介绍如何用数学模型预测免疫细胞的迁移行为，探讨理解免疫细胞对细胞迁移响应的多种方法，特别是免疫细胞对迁移癌细胞（migrating cancer cells）的响应。作者强调，一些病原体能够劫持生物体内的迁移细胞机器，抑制或促进细胞迁移并导致灾难性后果，因此理解细胞迁移背后的过程对开发癌症治疗与疗法至关重要。

2 人类免疫系统概述（Overview of Human Immune Systems）

作者首先把免疫系统描述为一个由细胞、组织与器官构成的复杂网络，通过系列化步骤保护身体免受感染、疾病与外来入侵者之害；这些步骤可归为四类：识别外来入侵者、激活免疫细胞以消除入侵者、免疫细胞按其部署作出响应、对历史入侵者形成记忆。免疫系统分为两大类：先天免疫（innate）与适应性免疫（adaptive）。先天免疫细胞——如中性粒细胞（neutrophils）——是抗感染的第一道防线：受损细胞、感染细胞或其他免疫细胞分泌的小信号分子趋化因子（chemokines）招募中性粒细胞到达感染或组织损伤部位，中性粒细胞沿趋化因子梯度（chemokine gradient）定向移动，到达后吞噬（engulf）并破坏病原体或受损细胞。巨噬细胞（macrophages）是另一类先天免疫细胞，承担吞噬与破坏病原体、向 T 细胞呈递抗原（antigens）、分泌细胞因子（cytokines）等功能；与中性粒细胞类似，巨噬细胞亦由趋化因子招募至感染或损伤部位；与中性粒细胞不同的是，巨噬细胞寿命较长，可在组织中存留数月至数年。树突状细胞（dendritic cells）则是专业的抗原呈递细胞，能激活 T 细胞；同样被趋化因子招募到感染部位，到达后捕获并加工来自病原体或受损细胞的抗原，再迁移至淋巴结向 T 细胞呈递抗原，从而启动适应性免疫响应。

在适应性免疫系统中，T 细胞与 B 细胞迁移至淋巴结与其他淋巴组织接受树突状细胞呈递抗原；激活后，T 细胞增殖并分化为效应细胞（effector cells），可迁移到感染或损伤部位执行杀伤感染细胞或分泌细胞因子等功能。B 细胞同样在迁移中扮演关键角色并产生抗体以识别和中和病原体；B 细胞也在淋巴结抗原呈递后被激活，活化后增殖分化为浆细胞（plasma cells），再迁移至感染部位分泌抗体。作者总结说，细胞迁移是先天的与适应性的免疫系统中都至关重要的过程，使免疫细胞能在潜在威胁出现时高效抵达目标；趋化因子则承担引导免疫细胞到达目标的关键角色，趋化因子与跨膜 G 蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors）结合后触发细胞内信号通路，驱动细胞极化、黏附与迁移。

2.1 先天与适应性免疫中的细胞迁移（Cell Migration in Innate and Adaptive Immunity）

作者指出，先天与适应性免疫响应都依赖于细胞迁移来有效行使功能。先天免疫细胞——包括中性粒细胞、巨噬细胞与树突状细胞——是抗病原体的第一道防线；激活后，它们利用趋化性（chemotaxis）与吞噬作用（phagocytosis，即摄入细菌）来消除病原体。先天免疫响应中的细胞迁移主要由趋化因子介导：趋化因子由感染细胞或受损细胞等多种细胞产生，与免疫细胞表面受体结合后触发细胞内信号级联，导致细胞骨架变化，使其能够沿趋化因子源方向迁移。免疫细胞抵达感染部位后，启动多种机制消除病原体：中性粒细胞释放毒性物质杀伤细菌，巨噬细胞与树突状细胞则吞入并分解入侵微生物。

与先天免疫响应不同，适应性免疫响应是更具特异性的反应，依赖 T 淋巴细胞与 B 淋巴细胞的作用；这些细胞能够识别并响应特定抗原，从而有针对性地消除特定病原体。适应性免疫响应中的细胞迁移由一组不同的趋化因子与细胞因子介导，这些分子由抗原呈递细胞（APCs）——如树突状细胞与巨噬细胞——产生；APCs 将抗原呈递给 T 淋巴细胞，后者分化为能靶向并消除病原体的效应细胞。激活后，效应 T 淋巴细胞经历复杂的迁移与趋化过程以到达感染部位；该过程由多种信号分子（包括趋化因子与整合素 integrins）介导，使 T 细胞能穿越组织与内皮屏障。先天与适应性免疫响应中的细胞迁移使免疫细胞能够检测、靶向并消除病原体与受损组织。作者总结道，理解癌细胞与免疫细胞相互作用及相互响应的机制，对开发针对感染性与非感染性疾病的有效治疗策略至关重要，下一节将进一步探讨癌细胞与免疫细胞的相互作用。

3 癌症与免疫响应（Cancer and Immune Responses）

作者首先描述癌症的总体框架：癌症源于体内细胞的异常生长与扩散，尽管存在多种类型，但都共享同一根本原因——细胞遗传物质中的突变；这些突变可自发产生，也可由辐射或某些化学品等外部因素诱发。在最基础的层面上，癌症源于细胞 DNA 序列突变；除 DNA 突变外，癌症也可由控制基因表达的表观遗传信息（epigenetic information）变化引起，表观遗传变化能改变基因开启或关闭的方式，从而导致异常的细胞生长、增殖与迁移。血液癌症与实体瘤是癌症的两种主要形式；实体瘤根据起源细胞进一步分类：癌（carcinomas）起源于上皮细胞，发生在覆盖身体内或外表面的组织中；白血病（leukemia，起源于血细胞、常在骨髓中检出）与淋巴瘤（lymphoma，起源于免疫系统）则是两类血液癌症。

作者强调，尽管人体存在强大的抗疾病防御机制，癌症作为高度复杂的疾病常常逃避免疫细胞响应。在应激状态下，生理变化被启动以支持免疫系统应对应激源的挑战；然而这些改变有可能扰乱免疫响应的正常调节，进而助长癌细胞侵袭并通过免疫失调增强病原体的存活。应激响应的慢性激活——包括下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）与交感-肾上腺-髓质轴（SAM）——持续产生糖皮质激素（glucocorticoids）与儿茶酚胺（catecholamines）；新近研究发现内源性阿片类物质在降低自然杀伤（natural killer, NK）细胞细胞毒性方面扮演角色。p53 在癌症中的丢失或突变对髓系细胞与 T 细胞的招募与功能有深远影响，既助长免疫逃逸又推动癌症进展；值得注意的是，p53 在免疫细胞中具有功能意义，能够产生多种既可抑制也可支持肿瘤发展的结局。多种应激信号——包括基因毒损伤、癌基因激活、营养剥夺、缺氧——可激活 p53；深入理解 p53 如何调节对癌症的免疫响应有望催生靶向疗法并促进患者持久的抗肿瘤响应。

3.1 肺癌与免疫响应（Lung Cancer and Immune Response）

肺癌是全球主要死因之一，特征为肺内异常细胞不受控增殖，可扩散到身体其他部位并阻碍肺的正常功能；不同类型肺癌（如小细胞肺癌与非小细胞肺癌）的成因与可用疗法各异；免疫系统对癌细胞的响应是影响肺癌的重要因素。在肺癌语境中，免疫细胞迁移扮演关键角色；肺癌作为全球最常见的癌症之一，对宿主免疫防御构成的严峻挑战源于其作为实体瘤的特征——抗原性弱（minimal antigenicity）与异质性强。在肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）中，调节性 T 细胞（Tregs 或 T reg 细胞，曾被称为抑制性 T 细胞）可通过叉头框蛋白 P3（Foxp3）的表达加以识别。在此复杂的相互作用中，CTLA4（细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4）作为关键角色出现：CTLA4 持续存在于 Tregs 表面，起到抑制 T 细胞激活的作用；值得注意的是，从肺癌患者体内分离得到的淋巴细胞中 CTLA4 表达升高；最近的突破显示，抑制 CTLA4 的抗体在帮助肺癌患者方面已显现前景。肺癌微环境的一个关键方面是癌细胞与免疫细胞相互分泌细胞因子，这些细胞因子在癌症微环境内对免疫系统施加抑制作用，进一步凸显对抗肺癌免疫响应中的复杂动态。

在肺癌中，TGF（转化生长因子）与白细胞介素-10（IL-10）共同显著影响免疫响应系统的复杂性。TGF 凭借其多效性（pleiotropic）功能在协调 T 辅助细胞 17（Th17）群活性中扮演核心角色，凸显免疫细胞（尤其是 Th17 细胞）迁移在肺癌语境中的多方面影响。在肺癌图景中，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）作为髓系抑制性细胞表现出 M2 巨噬细胞表型；值得注意的是，这些 TAM 通过某些调节特征——包括产生 IL-10 与 TGF——参与免疫响应；这些巨噬细胞的迁移及其与肿瘤微环境的相互作用进一步凸显肺癌中免疫细胞动力学的复杂性。髓系来源抑制细胞（MDSCs）则进一步丰富了免疫响应网络：它们在调节细胞毒性 T 细胞功能中扮演关键角色，其活动与肿瘤微环境中的具体条件紧密交织；免疫细胞（特别是 MDSCs）迁移的贡献凸显了肺癌免疫响应的细致与上下文依赖本质。

3.2 乳腺癌与免疫响应（Breast Cancer and Immune Response）

乳腺癌（BC）是仅次于皮肤癌的女性第二大常见癌；乳腺癌有多种形式，每种类型的预后与治疗路径各异。免疫系统在疾病发生与扩散中的作用是近年来受到广泛关注的乳腺癌议题之一。免疫系统既能鼓励也能阻碍乳腺癌的生长与转移：一方面，免疫系统可识别并对抗癌细胞，帮助减缓或阻止肿瘤生长；另一方面，免疫系统也可能支持癌细胞逃避免疫监视、不受控增殖，从而推动疾病的发展与扩散。慢性炎症是免疫系统参与乳腺癌的一条路径：炎症是免疫系统对组织损伤或感染的反应，慢性炎症可造成组织损伤并助长癌症生长，而急性炎症则是身体防御所需的正常反应。

慢性炎症（特别是绝经后女性的慢性炎症）与乳腺癌风险升高之间的关联，凸显了系统性免疫响应与致癌之间的复杂相互作用。值得关注的是，免疫细胞在肿瘤微环境（TME）中的作用深刻影响乳腺癌的轨迹。免疫细胞进入肿瘤微环境的过程是这一动态相互作用的关键环节：免疫细胞最初被肿瘤释放的趋化信号吸引，经历一系列协调步骤，包括在血管内皮上由选择素（selectins）与整合素（integrins）等黏附分子介导的黏附，随后穿过内皮层进入。进入肿瘤组织后，免疫细胞穿越复杂的 ECM 与基质成分，对微环境信号作出响应，从而塑形其在 TME 中的功能。此外，免疫系统本身是多种针对乳腺癌的药物干预的关键靶点，其中值得注意的治疗策略包括：刺激免疫系统识别并响应癌细胞的癌症疫苗，以及使免疫细胞上的特定蛋白失能、释放其靶向并消除癌细胞能力的免疫检查点抑制剂。在阐明慢性炎症、TME 中免疫细胞动力学以及针对免疫系统的治疗干预之间的多方面关系后，作者呼吁对乳腺癌管理中的预防与治疗范式给予整体理解。

乳腺癌作为女性中最普遍与最严重的恶性肿瘤之一，其复杂轨迹受到肿瘤-宿主免疫相互作用的精细影响。乳腺癌的发生、进展、转移与预后在个体之间表现出相当大的变异，反映了肿瘤与宿主免疫系统之间的细致相互作用。在此语境下，多种路径参与乳腺癌的发病机制，其中免疫逃逸机制备受关注。肿瘤细胞调节表面抗原与操纵周围微环境的能力，使它们能避开身体设计来靶向异常成分与外来实体的免疫响应。值得注意的是，免疫检查点抑制剂——特别是 PD-L1/PD-1 配体-受体对与 CTLA-4——所涉及的复杂相互作用已在免疫疗法领域得到探索与利用。检查点抑制剂研究与临床试验的蓬勃发展不仅有助于治疗干预，也有助于乳腺癌中先进临床前检测与诊断工具的开发。随着肿瘤演进，它们部署一系列免疫逃逸策略，在逃避免疫监视方面表现出不同程度的熟练程度。与历史上将乳腺癌定性为免疫学沉默性肿瘤不同，乳腺癌如今成为免疫疗法探索的焦点，充分利用了对肿瘤免疫监视的更深入理解。尽管免疫疗法已在黑色素瘤、膀胱癌与肾细胞癌等某些癌症中显示出疗效，其在乳腺癌中的成功仍较为有限。乳腺癌的免疫学沉默源于限制免疫识别并诱导显著免疫抑制的机制。综合来看，免疫系统在乳腺癌叙事中扮演双重角色，既能促进也能阻碍癌细胞的生长与扩散；全面理解这些复杂的免疫学动态对推进治疗策略、改进乳腺癌管理方法至关重要。

3.3 前列腺癌与免疫响应（Prostate Cancer and Immune Response）

前列腺癌发生于男性生殖系统中核桃状的前列腺，是一种多因素疾病，免疫细胞响应在其发生与进展中都扮演关键角色。免疫系统与前列腺癌之间的相互作用涉及复杂的机制，超越单纯的监视、逃逸与调节。免疫系统的监视机制主动识别并消除前列腺内的癌细胞：作为免疫响应关键组分的 T 细胞与自然杀伤细胞不断巡视微环境，在异常细胞失控增殖之前识别并中和之；这种监视对预防前列腺癌的发展至关重要，通过对潜在恶性肿瘤维持警觉的免疫响应加以实现。

然而，前列腺癌细胞通常采用复杂策略逃避免疫检测与破坏：它们可分泌免疫抑制性化学物质，营造削弱免疫细胞功能的微环境；此外，癌细胞可下调表面蛋白，使其更难被免疫系统识别。这些逃逸策略助长了前列腺癌细胞不受控增殖并向远端扩散的能力。在前列腺癌语境下，免疫系统的调节是动态的过程：特定的癌细胞既可激活也可抑制免疫响应；例如某些前列腺癌细胞激活免疫系统，诱导释放具有抗癌作用的细胞因子与免疫细胞，而另一些则释放免疫抑制信号，抑制免疫系统对肿瘤发起有效响应。这种激活与抑制之间的精细平衡显著助长了前列腺癌中观察到的异质性与临床变异性。前列腺癌微环境在决定免疫细胞行为方面扮演关键角色：它是癌细胞、基质细胞与多种信号分子的复杂组合体；免疫细胞在该微环境内的迁移由癌细胞与其他组分释放的趋化信号协调；免疫细胞在肿瘤微环境内的空间分布影响其识别并消除癌细胞的效率。深入理解前列腺癌中免疫细胞响应的精细动力学对开发靶向治疗干预至关重要；随着研究推进，揭示免疫系统与前列腺癌之间复杂的相互作用有望改进治疗策略、改善受影响个体的结局。作者总结说，前列腺癌的形成与进展是涉及免疫系统的复杂过程。

3.4 白血病与免疫响应（Leukemia and Immune Response）

白血病是一种影响骨髓与血液的癌症，特征为白细胞（WBC）——免疫系统的关键组分——的异常产生。白血病以多种形式出现，每种形式以其影响的白细胞种类与疾病进展速度加以区分：部分类型白血病生长缓慢、可多年无症状，另一些则更具侵袭性、快速扩散。白血病被认为由遗传与环境因素共同引起，但其具体病因仍未知；由于家族史、特定化学品接触史或其他医学问题，部分个体可能更易患白血病。实体瘤的免疫响应已被充分理解，我们对这些癌症所用免疫逃逸路径的认识也大幅推进；相对而言，血液恶性肿瘤的免疫激活与耐受机制则较少被观察到，因为血液恶性肿瘤的发展与扩散方式与实体瘤不同。

白血病与淋巴瘤起源于免疫响应组分所在区域，导致要么免疫激活不足（免疫学忽视，immunological ignorance），要么对抗肿瘤免疫响应的显著阻碍（免疫逃逸）。尽管实体瘤与血液恶性肿瘤共享多种免疫逃逸路径，白血病与淋巴瘤采用多种"独特的"免疫逃逸机制。经典霍奇金淋巴瘤是一种免疫原性血液恶性肿瘤，通过独特的遗传路径激活程序性细胞死亡配体 1（PD-L1）促进免疫逃逸。尽管对实体癌抗原的 T 细胞启动（priming）较为普遍，但在肿瘤语境下常伴随功能性损伤；在播散性白血病与淋巴瘤中，T 细胞耐受性在"耐受原性"（tolerogenic）抗原呈递细胞水平受到控制，即这些细胞能够产生免疫学耐受，导致初次抗原接触时的启动不足。免疫抑制是慢性淋巴细胞白血病（CLL）——一种以 B 细胞不受控增殖与显著免疫功能障碍为特征的血液病——患者发病与死亡的主要原因。先天与适应性免疫响应效应细胞存在缺陷，助长形成有利于疾病扩散的耐受性环境。慢性髓系白血病（chronic myeloid leukemia）中，由癌基因酪氨酸激酶 BCR-ABL 表达定义的复发或急变期（blast crisis）中先天免疫响应的作用已得到研究。急性髓系白血病（AML）是全身性疾病，其破坏宿主免疫响应的路径可能与实体瘤所用路径显著不同。AML 所用免疫逃逸路径以及抑制耐受性是否能影响疾病进程，仍有大量未知。免疫与炎症响应改变骨髓微环境，导致分化并最终恶变（参见图 1）。

3.5 体外迁移模型研究免疫响应（In Vitro Migration Model of Immune Responses to Cancer）

体外建模技术常用于在实验室环境内利用细胞培养（cell cultures）分析生物学过程。通过这种方法，科学家能在不使用活体动物作为实验对象的前提下，研究细胞功能、基因表达以及多种物质对细胞的影响。为模拟、探索与评估免疫响应中的细胞迁移，研究者采用多种工具与技术，包括实验室研究与计算模拟。COMPIT 是一种分析并预测人体对药物物质免疫响应的体外平台；该技术的独特之处在于能评估由药物损伤细胞所诱导的免疫响应。研究人员通过多种体外模型探索了对细胞迁移的复杂体内免疫响应。免疫体外建模过程有望成为回答基础生物学问题、指导疗法与疫苗开发以及提供疾病进展新洞见的有价值工具；该过程涉及在受控实验室环境中利用培养细胞复制免疫响应的多个方面。通过研究体外细胞迁移与相互作用，研究者更好地理解支配免疫响应的底层机制；这些知识推动治疗方法的进步、疫苗设计以及对疾病过程更深入的理解。免疫体外建模所得洞见使科学家能在追求创新医疗干预与改善患者结局的过程中作出更明智的决策。

对免疫细胞迁移的综合研究对于建模免疫力的两个关键组分至关重要：初级免疫组织与容纳免疫组分的外周组织。人呼吸道合胞病毒（HRSV）感染涵盖一系列症状，从轻度感染到具有危及生命后果的严重细支气管炎；重症的病理生理涉及导致免疫病理的过度免疫响应。针对这一问题，[57] 一文作者给出了一种揭示人免疫细胞对 HRSV 感染响应的方法，采用人体体外模型——将活 HRSV 引入人外周血单核细胞（PBMCs）至人呼吸道合胞病毒感染中。研究人员探索了多种研究免疫细胞迁移的先进技术，包括保持原生组织结构的离体（ex vivo）培养、提供生理相关流体流动与环境控制的微流控装置，以及提供 3D 微环境与生物物理线索精确控制的工程化组织。虽然现有模型主要聚焦疾病建模，但公认需要更多的初级免疫组织模型以加深理解。研究人员预期患者特异性模型的扩散将揭示个体间免疫差异，促进基于新兴疾病独特特征的快速理解与治疗。免疫细胞迁移的研究对推进免疫响应理解与开发针对感染性疾病的靶向策略至关重要。过去二十年里，免疫疗法取得了重大进展，成为癌症治疗的前沿有效方法；然而，新型疗法背后机制的细节常不清晰，预后标志物的效能有限，临床前测试缺乏一致性。尽管体内实验模型与传统二维培养技术可能无法完全捕捉肿瘤/免疫系统相互作用的复杂性，研究这些相互作用仍至关重要。

这一进展与细胞迁移——特别是免疫细胞迁移——研究尤为相关，为理解肿瘤-免疫相互作用动态提供更具代表性的模型。3D 培养等先进技术助推免疫疗法的进步，涵盖新型药物开发、识别具潜在治疗效力的生物制剂，以及筛选适合免疫疗法治疗的个体。细胞迁移——免疫响应抗肿瘤的关键方面——所受影响凸显这些进展在揭示癌症-免疫相互作用复杂性方面的重要性。随着研究者深入探索这些 3D 模型与相关技术，潜力正在不断增长，有望加深对免疫响应的理解并优化免疫治疗干预的有效性。

4 数学与计算建模（Mathematical and Computational Modelling）

作者将数学建模定义为将数学概念与方法应用于表示与分析生物学数据，涵盖为阐明变量之间关系而构造方程、函数或算法；数学建模在工程、经济、生物与物理等多个学科中应用广泛，以全面掌握与预测复杂系统与行为。作为问题求解与决策制定的关键工具，数学建模促进模拟与预测的生成；这些模型随后可基于实验观察数据进行严格检验与验证。利用数学原理模拟与解释生物现象是数学建模的标志性特征，凸显其在推进我们理解与预测各科学领域中的意义。构造数学模型的过程从为每个相关组分构造方程入手，首先识别对所研究情形影响最大的因素。数学建模的一个显著优势在于其预测真实情景的能力：通过用数学方程说明变量之间的相互作用，可预测系统在不同条件下的响应——例如工程师或经济学家可能用数学模型预测利率变化对股市的影响或评估新桥对自然灾害的韧性。各种形式的数学模型在描述广泛系统方面表现出多样性。

非线性模型常用于描述变化率可变的系统，而线性模型常用于表示变化率恒定的系统。随机性模型用于描绘含有偶然性组分的系统，而决定性模型则是用初始条件与输入参数完全决定结局的数学模型；决定性模型中参数与先验值集合唯一地定义每组变量状态；与之相对，随机性模型中变量状态由概率分布刻画。

尽管数学建模有许多益处，关键要记住所有模型都是现实的抽象——所有模型都有局限，无法精确捕捉影响现实系统的所有细微因素。因此在解释模型结果时保持谨慎并认识其局限性至关重要。数学作为科学探究的基础支撑，为人类面对的各种挑战提供系统化的应对方法；模型的表达需要专门的交流语言，而数学建模借助这种专业数学语言成为描绘有形实体与事件行为的手段；这种方法在应对因计算成本、时间限制与安全考虑等约束而难以执行的真实问题时尤为有利。

传染病的数学模型用于分析与理解疾病动态与传播机制、做出预测并为真实疾病现象提供洞见。建模这些方法所用的数学模型类型与方法多样，包括决定性与随机性方法、离散与连续（continuum）方法以及静态与动态方法等。离散模型将对象视为代理（agent）或离散对象，而连续模型则将对象视为连续状态，例如流体流动。动态模型考虑系统状态随时间变化，而静态模型则估计平衡状态下的系统，因而时间不变。动态模型常用微分方程或差分方程表示。计算建模被定义为使用计算机方法与模拟来建模与分析复杂系统。计算建模处理海量数据的能力是其显著优势：传统分析技术通常包括人工评估数据并从中得出结论，耗时长且易受人为错误影响；计算建模则能自动化此过程，更高效、更精确且无处理者偏差。计算建模的另一项优势是能够模拟难以或无法直接研究的复杂系统。然而，计算建模面临的主要挑战之一是精确数据输入的需要：用于构造模型的数据质量显著影响其正确性；不完整或错误的数据可能导致模型输出不可靠的结论。这意味着计算模型中使用的信息必须被仔细收集并验证。尽管存在这些困难，计算建模已成为众多行业的关键工具；它能从根本改变我们理解复杂系统的方式并促成更精确的预测与决策制定。计算建模在未来多年中很可能仍是研究与分析的重要工具。

4.1 癌症生长、迁移与免疫响应的数学模型（Mathematical Model of Cancer Growth, Migration, and Immune Response）

历史上，癌症的数学模型根据对基本生物组分的物理描述被归类为连续、离散或两者的组合（混合型）：连续型公式能更有效地建模组织尺度过程；离散模型擅长捕捉个体细胞及其相互连接。常微分方程（ODE）公式用于时间作为唯一独立变量的系统，而偏微分方程（PDE）公式则用于空间在多个维度上出现的系统。为宿主组织与环境的每种情形开发全面而真实的数学模型是相当不可能的；多种数学模型被构造用于解释宿主生物在不同阶段的多种事件。从基础到复杂公式，数学模型覆盖范围广泛。尽管模型复杂，我们仍不完全理解支配免疫响应及伴随迁移活动的过程。研究者采用多种数学模型研究免疫-靶细胞相互作用策略：靶细胞可以是任何病毒、任何感染性生物（包括细菌）或免疫原性肿瘤细胞。效应细胞——一种免疫组分——与靶细胞接合以阻止其造成进一步伤害。然而，肿瘤细胞内发生多种相互作用与过程，导致效应细胞被压制。相平面分析（phase plane analysis）的成熟工具允许对二维模型进行近乎全面的解析讨论，这在高维系统中常无法做到。

治疗性疫苗（therapeutic vaccines）正处于积极开发中，旨在革新对抗、预防与治疗多种疾病的方法。这一创新类疫苗不仅对传统预防措施具有前景，也可作为治疗干预手段：与传统主要为预防性免疫设计的疫苗不同，治疗性疫苗靶向既有疾病，旨在调节免疫响应并减轻疾病影响；治疗性疫苗的多功能性提供了医学干预的新路径，有可能改变疾病管理与治疗策略的格局。然而，由于免疫响应与肿瘤细胞相互作用方式以及哪些免疫系统组分在响应免疫疗法中扮演重要角色存在众多未解问题，免疫响应过程变得更为复杂。在分析语境下，数学模型被用于处理多数这些问题。[65] 一文作者构造了肿瘤-免疫相互作用的数学模型，以深入了解自然杀伤（NK）细胞与 CD8+ T 细胞在小鼠与人中抑制其他肿瘤细胞系的不同功能。NK 细胞作为大颗粒淋巴细胞，缺乏 T 或 B 细胞谱系标记；无论先前是否暴露，它们都是先天免疫的一部分，能（特别是针对病毒感染与癌症）识别并消除肿瘤细胞；通过在异常细胞增殖、增大或迁移之前将其消除，NK 细胞预期在帮助身体防御多种疾病与感染方面扮演关键角色，从而预防临床诊断。NK 细胞不参与疾病诊断，但是免疫系统的一部分，帮助预防临床症状与疾病进展的发展。

本章所呈现模型方程中目前不存在自我调节项或对活性免疫响应的下调；尽管多数现有模型未涵盖免疫系统全部功能，它们虽简单却能拟合多数实际证据。这些实验与模拟结果结合细胞裂解数据与参数敏感性分析，证明了 CD8+ T 细胞激活对结局的影响；模型发现表明，聚焦增强 CD8+ T 细胞活性可能是肿瘤回归所必需（但不充分）的条件。事实上，细胞毒性测试已显示 CD8+ T 细胞响应的患者特异性效力与患者有利响应免疫疗法的可能性呈直接正相关。免疫系统抗肿瘤活性日益被认为是建立对癌症发生与侵袭的持久有效响应以及避免切除或治疗后复发的关键。随着我们对肿瘤-免疫细胞相互作用理解的扩展，实验研究已由数学建模加以补充以衡量并预测这些相互作用。一个数学模型被构造并测试，以考察在无血管肿瘤中巨噬细胞丰度、流入与破坏肿瘤细胞能力的偏好性影响；随后，这些模型考察了被设计为靶向肿瘤细胞的巨噬细胞的能力，并发现此类技术对肿瘤与治疗因素直观且敏感。

4.2 研究免疫细胞迁移的计算工具（Computational Tools for Investigating Cell Migration of the Immune Cell）

对多细胞系统的全面研究需要聚焦考察细胞动力学，包括移动、生长、分裂、相互作用与凋亡等过程；这种方法对于应对这些系统内固有的复杂性并阐明其底层机制至关重要。众多相互作用细胞响应并影响其微环境，产生组织尺度动力学。建模这种多细胞系统需要一种完美的"虚拟实验室"模型，以建模生化学微环境（"舞台"）以及众多力学与生化学相互作用的细胞（"演员"）。已有多种工具被设计用于解决这一问题；本章聚焦其中两种最重要且应用最广泛的工具——用于组织工程、传染病建模、癌症建模与免疫响应建模的 PhysiCell 与 CompuCell3D。

PhysiCell 是一种基于物理的开源 3D 多细胞系统模拟器。开源 PhysiCell 平台为研究动态组织微环境中多种相互作用细胞提供舞台与演员。多底物生物传输（multi-substrate bio-transport）解决方案将细胞表型与多种扩散底物与信号因子相关联；它内含生理驱动的子模型——涵盖细胞周期、凋亡、坏死、固体与流体体积变化、力学与运动性——开箱即用。由于依赖项最少，C++ 代码易于维护并跨平台部署。

CompuCell3D 是三维 C++ 软件问题求解环境，使用形态发生模型（morphogenesis models）复制生物复杂性。细胞聚集、生长、分裂、死亡、黏附、体积与表面积限制等可由 Cellular Potts Model（CPM）表示；同时包含用于建模外部化学场反应扩散的偏微分方程求解器与用于分化的细胞自动机。通过合并这些模型，CompuCell3D 能模拟细胞对外部化学场的反应——如分泌或重吸收——以及诸如趋化性（chemotaxis）与趋触性（haptotaxis）等响应。两种工具均被广泛用于建模对肿瘤生长与癌细胞迁移的免疫响应，其中多种模型已被开发。这些技术已被组合以提供用于高通量假设检验的机制，并最终实现优化（一者用于协助构建多尺度基于代理的模型，另一者用于增强模型探索与优化）。除建模与模拟对癌症的免疫响应外，它们还被用于模拟其他传染病，包括 COVID-19；也被用于构建通用病毒入侵上皮组织、简化细胞免疫响应以及病毒与免疫诱导组织损伤的多尺度、多细胞、时空模型。最后，它们已被用于创建可被协作扩展与修改以反映特定病毒感染、组织类型与免疫响应的模块化组件。

4.3 免疫细胞中细胞迁移的数学与计算建模（Mathematical and Computational Modelling of Cell Migration in Immune Cells）

在生物医学研究中，免疫细胞动力学——特别是其迁移与响应——的研究至关重要。为阐明这些复杂过程，数学建模作为精密且不可或缺的工具浮出水面，依赖常微分方程（ODE）与偏微分方程（PDE）。该方法的奠基之作是 Kermack 与 McKendrick 的工作，以 Susceptible, Infected, and Recovered（SIR）模型为代表，利用 ODE 系统性地跟踪流行病期间个体的动态；此类模型的主要目标是降低基本再生数（representing the number of secondary cases arising from a single infected individual）。近年来数学技术的演进已推动研究同时考虑空间与时间尺度。这要求构建精细的 PDE 模型以模拟免疫细胞——特别是在癌症语境中——的细致行为。与 ODE 不同，PDE 的解析求解是巨大挑战，需要部署计算与数值近似。ODE 与 PDE 模型在数学框架中的整合提供了对免疫细胞行为的整体探索：这种分析方法不仅有助于免疫响应的理论理解，也有望为疾病控制与治疗干预的实际策略提供参考。通过利用数学原理，研究者获得关于免疫细胞迁移模式与响应的宝贵洞见，推进我们在癌症生物学精细图景内对这些动态过程的理解。

外来生物体、病毒、抗原或肿瘤细胞入侵期间触发的免疫响应提醒宿主身体其所面临的迫近危险。数学模型调查宿主、其周围环境与入侵者之间的相互作用。

传染病在特定人群内的扩散与传播以数学方程表示——可能涵盖疾病传播率、人群易感性以及疫苗接种或隔离等措施的效力等变量。微分方程（描述疾病不同阶段——例如感染与恢复——的人数随时间变化）是建模传染病的典型方法；这些公式可用于预测疾病扩散并锁定潜在治疗策略以遏制或控制疫情。

基于代理的建模（Agent-based modelling）——模拟代表人群成员的个体"代理"的相互作用与移动以预测传染病扩散——是数学建模传染病可用的另一方法。蒙特卡洛模拟利用从潜在结局分布中随机抽样生成多种情景。传染病的数学建模能够通过提供有关感染传播与管理的实用洞见来指导公共卫生政策与决策。表 1 给出了用于建模癌症与免疫细胞迁移的数学模型的概览——按模型类型（常微分方程、偏微分方程、细胞自动机、Cellular Potts、Center based）与其所需数据类型及参数数量列示。

本章个人批注

本章作为一本偏重机制综述的书的尾声章节（Ch15），把焦点从前面几章的"细胞迁移的具体生物模型"切换到"用数学与计算方法建模免疫响应"，呈现的角度明显不同。整章结构遵循"免疫系统概述 → 各类癌症免疫响应（含肺癌、乳腺癌、前列腺癌、白血病）→ 数学建模理论 → 计算建模工具 → 实际建模实例"的标准范式，每节都偏向概念铺陈与文献列示而非原创理论推导，事实点密度相对低。

作为研究人员，我注意到几点：(1) 表 1 极简地把 ODE/PDE/CA/CPM/Center-based 五类模型并列，但缺少对各类模型擅长与局限的量化对比——这是文献综述常见的遗憾；(2) 第 4.3 节对 SIR 模型的引用只用一句话带过，但这是 1927 年的奠基性工作，值得更多笔墨；(3) 整章对"如何将计算模型真正嵌入到临床免疫治疗决策流程"的讨论很薄弱，多数例子停留在"模型验证于小鼠"或"理论探讨"层面；(4) 第 4.2 节列出的 PhysiCell 与 CompuCell3D 都是开源社区知名工具，但作者并未详细对比它们在 BioFVM 引擎与 CPM 引擎上的具体差异以及各自的免疫建模适用场景，这部分本可成为读者选择工具的关键指南。

与上下章的衔接（一段话）

本章处于全书的倒数第二章，承接前面几章建立的"细胞迁移在健康与疾病中的多面性"框架（第 14 章的体内模型、第 13 章的溶瘤病毒应用、第 12 章的药理学策略等），把视角从生物机制切换到数学与计算工具，提出用模型预测免疫细胞在迁移中的行为；它为最后一章做了铺垫——若没有本章对 ODE/PDE/CA/CPM 等建模语言的介绍，读者将无法跟上全书结尾可能出现的复杂模型案例。本章的"工具与建模语言"取向也使得它与本书前面章节的"现象驱动 + 实验驱动"形成对比：作者不是要给出新的生物学事实，而是要为读者装备分析这些事实的语言。