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Chapter 10

作者

Roman Bauer University of Surrey, Guildford, UK Email: r.bauer@surrey.ac.uk

本章作者是 Surrey 大学计算神经科学家,专长 ABM (agent-based modeling) 用于脑发育研究。Springer Nature 2024,DOI: 10.1007/978-3-031-64532-7_10。

内容概述

本章是 Part II "Methods to Investigate Cell Migration" 的计算建模综述。结构: (1) 细胞迁移的生物学背景 — 7 种迁移类型(chemotaxis / haptotaxis / durotaxis / thermotaxis / electrotaxis / topotaxis / phototaxis / geotaxis),3 种突触模式(actin-dependent / amoeboid / flagellar),3 大肌动蛋白系统(actin-myosin / lamellipodia / filopodia / blebbing),导向信号(化学+力学)→ 力生成 → 运动。 (2) 三类计算模型: - Continuum (FEM + phase-field) — 把系统视为连续介质,差分方程描述;FEM 离散为子区域元素,适结构力学/热传导/电磁;phase-field 把细胞膜作为自然界面建模,细胞形态 + 膜形变的最优选择;优势:细节(膜形变)+ 力学耦合;缺点:不易整合多尺度(基因+信号+物理)→ 难以预测新场景。 - Discrete / Agent-Based (ABM) — 每个细胞是自主 agent,在共享空间,agent 可位于 grid 或连续空间;优势:自然契合细胞、生物行为(增殖/分化/迁移/死亡)易编码,可整合力学+扩散,多尺度;缺点:计算量大(>10⁶ cells),需高性能实现(BioDynaMo 支持 10⁹ agents)。 - Hybrid (FEM + ABM) — 整合两者优,ABM 处理细胞行为,FEM 处理大规模连续场;适合 epithelial 集体迁移、GBM 生长。 (3) 计算软件对比表:

软件 类型 基础 并行 许可
BioDynaMo ABM C++ 是 免费
COMSOL Continuum Java 是 商业
Cx3D ABM Java 否 免费
MecaGen ABM C++ 否 免费
NetLogo ABM Scala/Java 否 免费
PhysiCell ABM C++ 否 免费
(4) 5 大应用领域:
- 单细胞力学 — Marée 2012 (PIP3 + 形态反馈的极化)、Cao 2019 (mechanochemical coupling)、Tozluoglu 2013 (matrix geometry 决定最佳迁移策略)、Winkler 2019 (3D 拓扑导向)、Moure 2018 (3D phase-field chemotaxis in fibrous environment);Schlüter 2012 展示"多细胞 streaming 涌现"——单细胞规则的集合涌现出非平凡现象。
- 发育 — Lewis Wolpert "gastrulation is the most important time in your life";Delile 2017 (MecaGen 模拟 epiboly + 抽象 GRN);Zubler 2013 + Bauer 2021 (ABM 模拟皮层发育,神经元迁移 + 层形成,预测自闭症/多小脑回);FEM 模拟脑折叠(gyrification)涉及颅骨约束 + 差异生长 + 白质结构 + 组织刚度。
- 组织工程 — 心血管 (Soares 2016, Loerakker 2020)、骨 (Burova 2019)、肌肉 (Torii 2018) — iPSC + 类器官 + 3D 培养+ 计算模型辅助设计 + 毒性测试 + 移植替代。
- 免疫系统 — 树突状细胞 + T 细胞;Byrne 2014 "winner-take-all" 机制——多个 chemoattractant 竞争,细胞选最大梯度;NetLogo 用于免疫 ABM;Niculescu 2015 模拟 T 细胞在 packed 表皮环境迁移。
- 伤口愈合 — Mi 2007 ABM 模拟炎症+伤口愈合(无空间);Boon 2016 模拟伤口收缩;Lee 2019 hybrid ABM+FEM 2D 模拟耦合;Wyczalkowski 2013 (chick 胚胎无瘢痕愈合 + FEM)。
- 癌症 — ABM 适合肿瘤异质性(坏死/增殖/侵袭)+ TME + 免疫交互;chemotaxis+haptotaxis 组合为主要建模焦点。
(5) 未来展望 — 公开数据库(UK Biobank)→ 数据驱动建模;软件可持续性 + 开源许可 + 标准化;精确医学(Letai 2017 Nat Med) + 多尺度 + 个体化预测。

核心方程与概念

  • 连续介质模型(Continuum Models)的偏微分方程组: $\(\frac{\partial \mathbf{x}}{\partial t} = \mathbf{v}(\mathbf{x}, t, \rho, c, \sigma, ...)\)$ $\(\nabla \cdot \sigma = \rho \mathbf{a} \quad \text{(Newton 第二定律 + 连续介质)}\)$ $\(\frac{\partial c}{\partial t} = D \nabla^2 c + R(c) \quad \text{(反应-扩散, 适 chemoattractant)}\)$ 优势:空间连续 + 力学严格;缺点:难以整合多尺度(基因+信号+力学)。

  • 有限元方法 (FEM) 的"矩阵化": $\(\mathbf{K} \mathbf{u} = \mathbf{F}\)$ K = 刚度矩阵 (element-wise), u = 节点位移, F = 节点力;优势:并行化(每个元素独立计算 + 矩阵组装 + 线性代数);适结构力学 + 生物力学。

  • Phase-field 模型的"界面追踪"方程 (Moure 2018 [X1]): $\(\frac{\partial \phi}{\partial t} + \mathbf{v} \cdot \nabla \phi = -M \frac{\delta F}{\delta \phi}\)$ φ = 相场(0=ECM, 1=细胞), M = 迁移率, F = 自由能;优势:自然处理细胞膜形变 + 拓扑变化(融合/分裂)。

  • Agent-Based Model (ABM) 的"自主 agent" 方程: $\(\mathbf{x}_i(t+1) = \mathbf{x}_i(t) + \Delta t \cdot \mathbf{v}_i(\text{state}_i, \text{neighbors}_i, \text{environment}_i)\)$ 每个 cell agent 有 state (位置、速度、周期阶段、分泌物质、基因表达)+ neighbors + environment → 计算 next state;优势:可整合 GRN + 力学 + 扩散;缺点:计算量大(每步 O(N²) 邻居查询)。

  • ABM + Vicsek 集体对齐模型 (Ch 6 详述): $\(\theta_i(t+1) = \text{atan2}\left(\sum_{r_{ij} < r_a} \sin\theta_j, \sum_{r_{ij} < r_a} \cos\theta_j\right) + \xi_i(t)\)$ ABM 是 Vicsek 模型的自然延伸,但加细胞内生物学(GRN、信号、黏附)。

  • Hybrid ABM + FEM 的"双时间步"算法 (Lee 2019 [X2]): $\(\text{For each ABM step: } \mathbf{x}_i \to \mathbf{x}_i + \Delta t \cdot \mathbf{v}_i\)$ $\(\text{For each FEM step: } \mathbf{K} \mathbf{u} = \mathbf{F} \to \text{更新应力场}\)$ 两者在每个全局步交替,可同步细胞行为 + 连续介质应力;挑战:网格分辨率敏感(过粗丢失细节,过细计算量大)。

  • Reaction-Diffusion 的 Turing 模式方程 (Turing 1952 [X3]): $\(\frac{\partial u}{\partial t} = D_u \nabla^2 u + f(u, v)\)$ $\(\frac{\partial v}{\partial t} = D_v \nabla^2 v + g(u, v)\)$ u, v = 两种 morphogen, D_u ≠ D_v → 空间模式(胚胎发育的形态发生);适胚胎形态发生的早期计算。

  • 生物趋化-触化 (chemotaxis-haptotaxis) 复合方程 (Tao & Winkler 2011 [X4]): $\(\frac{\partial c}{\partial t} = D_c \nabla^2 c - \alpha c \cdot p(c) \quad \text{(chemoattractant 扩散)}\)$ $\(\frac{\partial \rho}{\partial t} = D_\rho \nabla^2 \rho - \nabla \cdot (\rho \chi \nabla c) \quad \text{(细胞 + chemotaxis)}\)$ $\(\text{+ haptotaxis: } \frac{\partial \rho}{\partial t} \ni - \nabla \cdot (\rho \xi \nabla f) \quad \text{(f = 黏附分子 ECM)}\)$ 细胞同时沿化学梯度 + 黏附梯度迁移 → 与力学-化学耦合同源。

  • Winner-take-all 机制 (Byrne 2014 [X5]): $\(\text{多个 chemoattractant } c_1, c_2, ... \to \text{细胞响应} = \max(\chi_i \cdot \nabla c_i) / \sum_i \chi_i \cdot \nabla c_i\)$ 中性粒在"竞争梯度"中选最强而非"平均值",支持 Sakumura 2005 Biophys J [X6] 在生长锥导航的类似机制。

  • "多细胞 streaming 涌现" (Schlüter 2012 [X7]): $\(\text{leader cell 在 ECM 中开辟通道} \to \text{follower cell 沿通道} \to \text{streaming}\)$ 1 个 leader 规则 + 多个 follower 规则 → 涌现"multicellular streaming"——单细胞规则的集合涌现出非平凡现象。

  • 力学反馈的"形态决定迁移策略" (Tozluoglu 2013 [X8]): $\(\text{matrix geometry} \to \text{optimal migration strategy (mesenchymal vs amoeboid)}\)$ 细胞根据基质几何自适应切换迁移模式——这与 Ch 5 Sanz-Moreno 2008 [X9] "Rac/Rho 平衡决定模式" 的实验证据一致。

  • NeuroNetLogo / ABMEv 通用平台对比:

平台 适场景 限制
BioDynaMo 10⁹ agent 大规模, C++ 性能 学习曲线陡
NetLogo 教学 + 概念验证, 易上手 性能限制, ~10⁴ agents
PhysiCell 多细胞 + 微环境(ECM + 营养) C++ 编译要求
COMSOL 多物理场耦合, GUI 商业, 闭源
MecaGen 早期胚胎 + GRN + 力学 Java 性能限制
  • Bauer 2021 皮层发育 ABM 的"层形成"涌现 [X10]: $\(\text{神经元沿 radial glia 迁移} \to \text{inside-out layer formation} \to \text{自闭症/多小脑回预测}\)$ 这是 ABM 模拟真实神经元数量(百万级)+ 层形成动力学+ 突变效应的范例。

关键结论

  • 计算建模是"实验 + 理论"之外的第三范式:不仅可拟合数据,可预测 + 可"模拟"难以观察的过程(脑发育、慢性伤口)+ 可"参数扫描"(药物剂量优化)+ 可"反事实实验"(什么条件下会变不同)。

  • 三类模型各有适用:

  • Continuum (FEM/phase-field):膜形变 + 力学细节,适小尺度精细化
  • Discrete (ABM):细胞群体 + GRN + 异质性,适大尺度群体

  • Hybrid:既需细节又需规模,适复杂生物场景 没有"最好"模型,只有"最适合"模型。

  • BioDynaMo (Breitwieser 2022 [X11]) 是 ABM 工业级平台:10⁹ agents + C++ 性能 → 大规模大脑模拟 (10¹¹ neurons)成为可能。

  • "机械-化学耦合"是计算建模的现代前沿:

  • Tozluoglu 2013 [X8]:matrix geometry 决定最佳迁移策略
  • Winkler 2019 [X12]:3D 拓扑导向
  • Heck 2020 [X13]:肌动蛋白突触在可降解黏弹性 ECM 中的动力学
  • Cao 2019:mechanochemical coupling 可塑性

  • 力学-化学双向反馈是单细胞迁移建模的核心。

  • Winner-take-all (Byrne 2014 [X5]) 是"多信号竞争"的简洁机制:细胞选最强梯度而非平均,可解释免疫细胞在炎症微环境中的"目标锁定"——临床应用价值大(自身免疫疾病、肿瘤免疫)。

  • 脑折叠的力学-生长耦合 (Tallinen 2014 PNAS [X14] / Garcia 2021 Nat Commun [X15]):

  • 物理约束(颅骨)+ 差异生长(灰质 > 白质)→ 折叠
  • 与大脑皮层"inside-out"神经元迁移直接耦合

  • 折叠异常(lissencephaly, polymicrogyria)可通过 ABM 模拟

  • Wound healing 的 hybrid ABM+FEM (Lee 2019 [X2]) 揭示网格分辨率的敏感性——建模时需多分辨率验证;这是"建模 vs 验证"的关键方法学教训。

  • Cancer 建模的"hybrid 优势" (de Montigny 2021 [X16]):

  • GBM 异质性(坏死/增殖/侵袭)+ 血管化 + 坏死分布——单用 ABM 不够(力学细节不足),单用 FEM 不够(细胞异质性难以描述)
  • Hybrid 是"GBM 完整建模"的成熟方法

  • 临床意义:虚拟患者 + 治疗方案优化

  • "多细胞 streaming 涌现" (Schlüter 2012 [X7]) 是 ABM 的标志性发现:1 个 leader 规则 + 多个 follower 规则 → 涌现"multicellular streaming"——这是 ABM 价值的最好证明。

  • 脑发育的 ABM 应用 (Bauer 2021 [X10]):

  • 模拟百万级神经元迁移 + 层形成
  • 预测自闭症谱系障碍(ASD) 和多小脑回(polymicrogyria) 的层形成异常

  • 难以体内观察的脑发育过程可用 ABM 模拟

  • 组织工程建模 (Soares 2016 [X17], Loerakker 2020 [X18]):

  • 心血管:三相约束混合模型 + 动态力学条件 + 生长重塑
  • 骨:bioreactor 力学条件 + 干细胞分化
  • 肌肉:多尺度细胞-组织交互

  • iPSC + 3D 类器官 + 3D 打印 + 计算模型是组织工程的"四件套"。

  • 公开数据库驱动建模 (UK Biobank):

  • 50 万人群队列 + 临床数据 + 影像 + 遗传
  • 是人群水平的迁移相关疾病(如动脉粥样硬化)建模的数据基础

  • 中国生物样本库(China Kadoorie Biobank)也是平行资源

  • "精确医学 + 计算建模"是未来 (Letai 2017 Nat Med [X19]):

  • 个体基因组 → 蛋白质组 → 信号网络 → 行为预测
  • 细胞迁移作为关键表型,可被个体化预测

  • 临床决策支持系统(CDSS)的基础

  • 软件可持续性是"隐藏挑战" (Venters 2018 [X20]):

  • 大型科学软件(Chaste, BioDynaMo, PhysiCell)长期维护成本高
  • 开源 + 标准化 + 持续资助是关键
  • 学术界对"软件贡献"的评价落后于"论文贡献",需要改变

挑战和开放性问题

  1. "模型 vs 验证"鸿沟:大多数细胞迁移模型只有"定性"验证,缺乏"定量 + 多数据集"验证。如何设计跨实验室、跨数据集的模型验证?
  2. ABM 的"参数标定"困难:ABM 参数(细胞-细胞黏附、ECM 刚度、信号扩散率)通常无直接实验测量,需"反向工程"标定。
  3. "单细胞 vs 群体"的多尺度耦合:Ch 6 讨论了 SPP(群体)+ Ch 9 讨论了单细胞(超分辨)+ Ch 10 讨论 ABM,但跨尺度的"桥接"是开放问题。
  4. "力学-化学-基因"三向耦合:本章的"mechanochemical"模型(Tozluoglu 2013, Cao 2019)是双向,但基因表达反馈(epigenetic + transcription) 通常缺失。
  5. "肿瘤异质性"的数学描述:Cancer 细胞在 ABM 中是相同 agent,但真实 GBM 中单细胞测序显示巨大异质性。如何整合?
  6. "模型选择"的主观性:无"金标准"决定哪个模型适合哪个问题。模型选择依赖建模者经验而非客观标准。
  7. ABM 的"涌现可解释性":ABM 涌现的群体行为往往难以归因到具体的"哪条规则"——是"涌现"还是"规则 5 单独"?调试困难。
  8. 跨平台互操作性:BioDynaMo / PhysiCell / NetLogo 等平台使用不同输入格式,结果不可直接比较。
  9. 计算资源 vs 规模:工业级 ABM 模拟全脑 10¹¹ neurons需要 exascale computing,目前仍难以实现。
  10. "AI/ML 与 ABM 整合":深度学习已开始用于细胞分割 + 行为预测 + 参数估计,但与 ABM 整合仍是新领域。

个人反思与批判性分析

1. 章节是"广而全"的综述 — Bauer 的章节覆盖 5 大应用领域,内容广,但每个领域的深度有限——比 Ch 4-9 那种"深耕一个主题"的章节浅。

2. 章节对"软件列表"的偏重: - 优点:实用指南(读者可立即选用工具) - 缺点:对每个软件的优劣讨论偏少(只列了"是/否"并行、免费/商业) - 缺乏"哪个软件适合哪个问题"的具体推荐

3. 章节的"软件中心视角" vs Ch 6 的"物理中心视角": - Ch 6(物理学家):Reynolds 数, SPP, Vicsek, MATLAB 代码 - Ch 10(计算神经科学家):FEM, ABM, 软件列表 - 两者几乎不交叉:Ch 6 没用 BioDynaMo 模拟 SPP,Ch 10 没用 Vicsek 框架 - 这是Part II 章节的整合缺口

4. 章节对"模型验证"的回避: - 多数引用的模型只有"定性"或"图像级"验证 - 缺乏"预测 vs 实验"定量比较的案例 - 与 Ch 4 大量引用数学模型预测的临床数据(伤口愈合时间 + T 细胞动力学)形成对比

5. 章节对"力学-生物"整合的"理论高,实践低": - 概念上重视力学-化学耦合(Tozluoglu 2013, Cao 2019, Winkler 2019) - 但实验数据支持的"双向反馈"模型较少 - 与 Ch 5 Wei 2015 "刚度-EMT 力学转导"的实验结果形成对比——计算建模尚未充分利用这些实验

6. 与本人血管生物力学研究的具体连接: - FEM 血管壁力学建模是直接相关——本人可作为 Bauer 团队的"血管应用专家"提供咨询 - Hybrid ABM + FEM 血管壁建模:SMC agent 沿弹力层 + 胶原纤维迁移 + 连续介质力学 → 模拟动脉粥样硬化 - Soares 2016 三相混合模型适用于血管壁 G&R(生长重塑)建模 - Boon 2016 伤口收缩 ABM可扩展到血管壁重塑(动脉重塑与伤口收缩是同源机制) - Loerakker 2020 心血管组织工程 ABM与本人 G&R 框架是同领域

7. 章节对"非 ABM/FEM 范式"的覆盖: - 提到 phase-field + cellular Potts model (CPM) 但未深入 - CPM(细胞作为像素集合 + 能量最小化)是 2D/3D 单细胞形态学的流行方法,未充分讨论 - Vertex model(组织作为多边形 + 顶点动力学)是上皮动力学的标准,未充分讨论

8. 章节引用与文献覆盖: - 主要文献覆盖至 2022 年 - 关键 reference 出现频繁: Tozluoglu 2013 [X8], Cao 2019, Bauer 2021 [X10], Breitwieser 2022 [X11], Winkler 2019 [X12], Heck 2020 [X13] - 缺少对Chaste / CompuCell3D / Morpheus 等工业级 ABM 平台的引用 - 缺少对国内团队(中科院、北大、清华、浙大)的工作引用

9. 章节对"AI/ML 时代"反应不足: - 提到 Cellpose 在 Ch 9,但未提及深度学习驱动的 ABM(如神经 ODE + ABM, Graph Neural Network + ABM) - AlphaFold 之后的结构生物学革命几乎未触及 - 这是计算生物学的"实时"前沿

10. 章节的"细胞迁移中心"vs "计算生物中心": - 章节的视角是"计算生物学家用工具研究细胞迁移" - 但细胞迁移的"计算机制"(如"集体涌现的算法")在本书 Ch 6 物理化 + Ch 10 工程化框架下,缺少信息论/算法论视角 - 这是21 世纪计算生物学 + 信息科学的交叉前沿

重要参考文献

[X1] Moure A, Gomez H. Phase-field modeling of individual and collective cell migration. Arch Comput Methods Eng 2021;28(2):311-44. doi:10.1007/s11831-019-09393-1 [X2] Lee JJ, Talman L, Peirce SM, Holmes JW. Spatial scaling in multiscale models: methods for coupling agent-based and finite-element models of wound healing. Biomech Model Mechanobiol 2019;18(5):1297-309. doi:10.1007/s10237-019-01145-1. PMID: 31069587 [X3] Turing AM. The chemical basis of morphogenesis. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 1952;237(641):37-72. doi:10.1098/rstb.1952.0012 [X4] Tao Y, Winkler M. A chemotaxis-haptotaxis model: the roles of nonlinear diffusion and logistic source. SIAM J Math Anal 2011;43(2):685-704. doi:10.1137/10079830X [X5] Byrne MB, Kimura Y, Kapoor A, He Y, Mattam KS, Hasan KM, et al. Oscillatory behavior of neutrophils under opposing chemoattractant gradients supports a winner-take-all mechanism. PLoS One 2014;9(1):e85726. doi:10.1371/journal.pone.0085726. PMID: 24465667 [X6] Sakumura Y, Tsukada Y, Yamamoto N, Ishii S. A molecular model for axon guidance based on cross talk between Rho GTPases. Biophys J 2005;89(2):812-22. doi:10.1529/biophysj.104.054692. PMID: 15879471 [X7] Schlüter DK, Ramis-Conde I, Chaplain MAJ. Computational modeling of single-cell migration: the leading role of extracellular matrix fibers. Biophys J 2012;103(6):1141-51. doi:10.1016/j.bpj.2012.07.048. PMID: 22995488 [X8] Tozluoğlu M, Tournier AL, Jenkins RP, Hooper S, Bates PA, Sahai E. Matrix geometry determines optimal cancer cell migration strategy and modulates response to interventions. Nat Cell Biol 2013;15(7):751-62. doi:10.1038/ncb2775. PMID: 23792690 [X9] Sanz-Moreno V, Gadea G, Ahn J, Paterson HF, Marra P, Pinner SE, et al. Rac activation and inactivation control plasticity of tumor cell movement. Cell 2008;135(3):510-23. doi:10.1016/j.cell.2008.09.043. PMID: 18984162 [X10] Bauer R, Clowry GJ, Kaiser M. Creative destruction: a basic computational model of cortical layer formation. Cereb Cortex 2021;31(7):3237-53. doi:10.1093/cercor/bhab005. PMID: 33676369 [X11] Breitwieser L, Hesam A, de Montigny J, Vavourakis V, Iosif A, Jennings J, et al. BioDynaMo: a modular platform for high-performance agent-based simulation. Bioinformatics 2022;38(2):453-60. doi:10.1093/bioinformatics/btab649. PMID: 34530441 [X12] Winkler B, Aranson IS, Ziebert F. Confinement and substrate topography control cell migration in a 3D computational model. Commun Phys 2019;2(1):82. doi:10.1038/s42005-019-0185-1 [X13] Heck T, Vargas DA, Smeets B, Ramon H, van Liedekerke P, van Oosterwyck H. The role of actin protrusion dynamics in cell migration through a degradable viscoelastic extracellular matrix: insights from a computational model. PLoS Comput Biol 2020;16(1):e1007250. doi:10.1371/journal.pcbi.1007250. PMID: 31905215 [X14] Tallinen T, Chung JY, Biggins JS, Mahadevan L. Gyrification from constrained cortical expansion. Proc Natl Acad Sci USA 2014;111(35):12667-72. doi:10.1073/pnas.1406015111. PMID: 25136099 [X15] Garcia KE, Wang X, Kroenke CD. A model of tension-induced fiber growth predicts white matter organization during brain folding. Nat Commun 2021;12(1):6681. doi:10.1038/s41467-021-26971-9. PMID: 34795281 [X16] de Montigny J, Iosif A, Breitwieser L, Manca M, Bauer R, Vavourakis V. An in silico hybrid continuum-/agent-based procedure to modelling cancer development: interrogating the interplay amongst glioma invasion, vascularity and necrosis. Methods 2021;185:94-104. doi:10.1016/j.ymeth.2020.01.006. PMID: 31962158 [X17] Soares JS, Sacks MS. A triphasic constrained mixture model of engineered tissue formation under in vitro dynamic mechanical conditioning. Biomech Model Mechanobiol 2016;15(2):293-316. doi:10.1007/s10237-015-0687-3. PMID: 26015006 [X18] Loerakker S, Ristori T. Computational modeling for cardiovascular tissue engineering: the importance of including cell behavior in growth and remodeling algorithms. Curr Opin Biomed Eng 2020;15:1-9. doi:10.1016/j.cobme.2020.05.004 [X19] Letai A. Functional precision cancer medicine-moving beyond pure genomics. Nat Med 2017;23(9):1028-35. doi:10.1038/nm.4389. PMID: 28886003 [X20] Venters CC, Capilla R, Betz S, Penzenstadler B, Crick T, Crouch S, et al. Software sustainability: research and practice from a software architecture viewpoint. J Syst Softw 2018;138:174-88. doi:10.1016/j.jss.2017.12.026 [X21] Sharpe J. Computer modeling in developmental biology: growing today, essential tomorrow. Development 2017;144(23):4214-25. doi:10.1242/dev.151274. PMID: 29183937 [X22] Friedl P, Wolf K. Plasticity of cell migration: a multiscale tuning model. J Cell Biol 2010;188(1):11-9. doi:10.1083/jcb.200909003. PMID: 19951899