第45章：机会性胸部 CT 筛查与预后中的人工智能（Artificial Intelligence for Opportunistic Chest CT Screening and Prognostication）

Introduction

低剂量胸部计算机断层扫描（CT）有助于在早期发现肺癌，并被证实可显著延长长期吸烟者的生存期[1, 2]。大型随机试验显示，低剂量 CT 筛查在最高 25% 的病例中可预防肺癌所致死亡[1, 2]。自这些大规模试验公布以来，将肺癌筛查纳入医疗实践的兴趣不断增长。美国主要学术团体已就此发布建议[3]，明确推荐接受胸部 CT 筛查的人群标准，以实现肺癌的早期发现。欧洲在 CT 筛查的实施上则仍持较多保留态度，许多问题尚待回答（参见 ESR/ERS 与 EUPS 联合声明[4, 5]）。除基于肺结节的肺癌早期发现之外，胸部 CT 还有助于早期发现肺气肿——后者是慢性阻塞性肺疾病（COPD）的标志。CT 上肺气肿的存在被证实是筛查场景下死亡[6]与肺癌[7]的预测因子；肺气肿的视觉评估与定量评估可提供与预后相关的互补信息[8]。此外，胸部 CT 还可提供关于冠状动脉钙化（CAC）存在与否与严重程度的信息，而 CAC 与心血管疾病（CVD）风险相关[9]。虽然评估 CAC 评分的标准方法是心电触发的心脏 CT 扫描，但肺癌筛查研究显示，基于低剂量胸部 CT 的 CAC 估计值同样与 CVD 事件风险相关[9]。

在 COPD 与心血管疾病筛查方面，目前仍缺乏随机试验证据支持"早期发现结合早期治疗"可使患者获益。ROBINSCA 试验旨在评估基于非增强心脏 CT 的 CAC 筛查获益[10]。在可预见的未来，若欧洲确实实施胸部 CT 筛查，其目标人群很可能仍是长期（曾经）吸烟者，焦点也是肺癌的早期发现。该筛查人群将构成庞大的筛查者群体，面临（双）年度 CT 筛查的潜在要求。CAC 筛查若最终实施，其合格人群可能远大于肺癌筛查人群——因为相关风险因素远不止吸烟，还包括高血压、糖尿病与高胆固醇血症，这些因素在西方人群中高度流行。

对大规模人群进行 CT 筛查所面临的挑战众多，包括后勤（基线与随访筛查的邀请与管理）、CT 系统的容量、CT 协议的标准化、图像质量与评估协议，以及评估 CT 扫描所需的人力[5]。所有这些环节均推升筛查成本。筛查工作量会给放射科医生评估、登记与核查扫描结果的时间带来巨大负担[11]，进而造成疲劳，降低其发现结节的能力与阅片速度[12]。此外，许多受检者的扫描结果正常，呈阴性筛查结果。问题在于，能否通过更好地筛选需要放射科医生评估的扫描来优化阅片流程。人工智能可在多个层面帮助解决上述问题：它可自动检测小肺结节，发现复杂模式乃至通常被忽略的特征，减少放射科医生阅片时间，从而降低筛查的总成本[13]。它还可通过对扫描列表排序，将具有显著发现的受检者推送至放射科医生评估清单的顶部；还可自动量化已检出结节的大小。此外，AI 似乎有望降低重建图像中的噪声，从而进一步降低扫描所需剂量、缩短采集时间[14, 15]。上述议题将在本章余下部分进一步展开。

临床实践中的另一难题是评估与 B3 疾病相关的所有相关生物标志物。美国国立卫生研究院生物标志物定义工作组将生物标志物定义为"可被客观测量和评估、作为正常生物学过程、致病过程或对治疗干预的药理学反应的指示物的特征"[16]。生物标志物应提供关于疾病风险的信息，且所提供的信息量应大于年龄、吸烟等标准风险因素[17]。生物标志物实施中的一个挑战是：不同 CT 系统、扫描协议、重建方式与软件可能导致生物标志物结果出现差异[18]，因此需要在图像质量等方面进行标准化。此外，生物标志物相对于临床疾病和事件的价值需在不同人群中加以确定，以理解其普适性。还应考虑生物标志物之间的内在相关性，并通过验证确保生物标志物可重复且准确[17]。机器学习方法已可自动从图像中提取有用特征（结节大小、直径、形态等），有助于衍生出新的影像学生物标志物，其中一些已超出放射科医生的视觉与（半）定量分析范畴。在这些方法出现之前，此类任务通常由经验丰富的放射科医生手动完成，他们需要花费大量时间寻找并提取这些特征。值得注意的是，若生物标志物所提供的信息仅是"非影像信息之外"略有增量，则它在临床实践中的用处将受限——生物标志物只有在比单纯影像更具信息量时才更有用[19]。最后，如果生物标志物将用于预测筛查者的疾病结局，则存在一些指标可衡量其相对于其他现有生物标志物的表现：即判别能力、校准度与重分类能力，可通过在含与不含该生物标志物的统计模型之间进行评估得出[17]。

Potential for AI Role in B3 Screening

AI 可在 B3 筛查工作流中（无论靶向肺癌、肺气肿、CVD 还是三者兼顾）发挥多种作用。Figure 45.1 展示了 AI 未来可能具有价值的不同工作流步骤。

Image Acquisition

低剂量胸部 CT 筛查流程的第一步是图像采集。最近开发了一种基于深度学习的系统，该系统使用 3D 摄像头以确定受检者接受 CT 扫描时的最佳体位。通过这种定位，正确的剂量将被投递到正确的位置，并且图像质量可得以提升和均衡化，输出图像中的噪声将降低[20]。

Image Pre-Processing

流程的下一步是对采集到的 CT 图像进行预处理，将其转换为标准格式（归一化、缩放等），并检查其质量是否足以用于诊断[21]。该步骤中会应用降噪技术，特别是迭代重建。AI 也可替代经典迭代重建流程，通过降低噪声和提升结构保真度来改善低剂量 CT 扫描的图像质量[22]。降低噪声和伪影的图像改善算法（Fig. 45.2）具有重要意义，因为通过降噪算法可补偿因辐射剂量降低而引起的图像质量下降。未来的可能性甚至包括从非增强 CT 图像生成对比增强 CT 图像[23]。此外，可使用与厂商无关的深度学习图像重建软件，使不同 CT 扫描厂商的图像在质量上更加趋同[24]。

Image Post-Processing

下一步是后处理。预处理的图像被送入 AI 算法，AI 算法要么检测感兴趣区，要么分割病灶，要么根据目标对图像进行分类。随后针对该筛查者确定扫描结果。利用后处理的结果，风险预测算法将进一步用于确定筛查者的风险等级。系统将估计预后，并最终决定是否需要安排另一次常规筛查，或需要进一步检查或短期随访。

下文展示 AI 在 B3 疾病后处理图像中的若干具体应用：

目标检测（Object detection）：目标检测算法通过在图像中目标周围绘制边界框来识别特定物体。R-CNN、fast R-CNN、faster R-CNN 和 mask R-CNN[25]是这类算法的例子。其在医学图像中的应用包括在图像中寻找感兴趣区（Fig. 45.3）。肺结节亦可使用 CNN 进行检测，Fig. 45.4 给出一个肺结节检测的例子。在最大密度投影 CT 图像上，每例扫描的假阳性数可被显著减少[26]。除高灵敏度外，最近的一项研究显示，AI 系统在肺结节检测任务中的表现可优于放射科医生[27]。根据所发现和风险因素[28]，AI 将决定是否需要进一步筛查。
分割（Segmentation）：分割是逐像素分类任务。系统为每个像素分配一个属于某一预定义类别的标签，最终通过掩膜将图像中含某类别像素的区域分割出来[30, 31]。U-net 是分割算法的一个例子，可用于分割冠状动脉钙化——后者是心血管事件的预测因子[30]。Dice 系数可用于评估分割结果与金标准（例如手动分割）之间的吻合度[30]。Fig. 45.5 给出了对心脏进行分割的一个例子。
分类（Classification）：分类算法将患者划分到一组预定义类别中（如伴有或不伴有心肌梗死的患者）。深度神经网络（DNN）可直接将图像中的肺结节分类为良性或恶性。结节特征可从这些网络中提取出来，并送入机器学习分类器。接下来，可使用另一算法进一步提升模型的表现[32]。整个流程如图 45.6 所示。

Prognosis and Risk Prediction

基于 AI 的预后与风险预测算法最近已变得可及。这些算法输出一个连续函数，其数值输出可表示心血管疾病风险和/或患者的生存时间[33]。输入也可以是生物标志物而非图像。在评估个体风险时，Framingham 风险评分（FRS）与体重指数（BMI）是 CVD 常用的方法。这些方法考虑若干生物标志物（如胆固醇水平）以评估风险评分[34, 35]。最近一项研究显示，相较于 FRS 与 BMI，基于 CT 自动化提取的生物标志物在预测心血管事件方面更为准确[36]。此外，另有一项研究揭示了 AI 方法在挖掘 CVD 新预测因子方面的潜力[37]。就肺癌而言，其风险可由包含肺结节体积在内的 AI 算法进行估计[38]。

值得一提的是，还存在一些聚类分析算法，可在不预先了解数据中存在的模式的情况下发现数据中的模式。层次聚类（hierarchical clustering）是这类算法的一个例子，已被用于异质性心脏疾病；这类算法有助于理解导致心力衰竭的机制[39]。

Clinical Implementation

AI 已彻底改变医学领域。然而，将 AI 算法应用于临床实践仍面临许多挑战。下文将介绍其中最重要的若干挑战。

Technical Considerations

大多数 AI 算法作出预测的机制尚未被充分理解。这就是所谓的 AI 系统"黑箱"问题——意味着其内部过程与计算可能难以被人类解读。算法缺乏可解释性，因此临床医生对其预测结果不能毫无怀疑地予以采信[40, 41]。对于检测类任务，可使用 Grad-CAM 方法作为解决可解释性不足的一种方案：Grad-CAM 可视化输出图像中对算法输出影响最大的区域[42]。此外，借助更大的 GPU 显存，可以训练 3D CNN，从而更好地检测图像中的感兴趣区（如结节）[31]。

Population Characteristics

深度学习训练过程高度依赖于输入数据及其对应标签——深度学习网络只能从所提供样本中学习。因此，输入数据中的不平衡可能影响深度学习网络的决策能力，或削弱其泛化能力。这种不平衡对深度学习网络的影响，例如可造成对训练数据中某些少数群体的歧视，导致在某些群体中表现不佳或产生误分类。泛化能力下降可导致深度学习网络在另一环境中部署时性能下降。例如，一项研究显示，女性与男性之间在心脏代谢生物标志物上存在显著差异[43]。因此，男女之间生物标志物的这些差异可能引发 CVD 发展与并发症的差异，进而可能导致性别特异性的早期误诊[44]。在这种情况下，即便数据集在两性人口比例上保持平衡，仍然会存在偏差。另一个例子是某医院中某一类罕见肺癌专科医生的存在。该专科医生将吸引全国各地的患者前来就诊。由于这是一种罕见癌症，结果很可能是居住地远离医院的患者反而患该癌症，而居住在医院附近的患者则未患该癌症。因此，表面上看，居住地与医院的距离和患有该罕见癌症之间存在负相关，尽管这两个变量实际上是独立的[45]。所以，如果 AI 算法的训练数据仅来自一个设有该专科医生的医院，则可能使算法学到错误的模式。规避这一问题的唯一方法是纳入来自其他医院和不同国家的数据——这些数据中很可能不存在上述相关性，从而提高算法的泛化能力。

Dataset Challenges

数据集构建过程中应考虑采集特性。如果数据集包含来自多台 CT 系统的图像，则它们可能不具有相同的特性。不同数据集图像之间的分辨率、层厚、重建核等可能存在差异，因此其质量将不同[46]。这会严重影响 AI 算法的表现，例如算法可能只能够在高分辨率图像中定位小结节。

此外，应有许多医学专家参与数据集的标注过程，以确保标注的正确性[47]。这不可避免地会引入观察者间变异性，应予以解决[47]。最后，对输入到模型的图像进行预处理是必要的，以确保其格式与 AI 算法所训练的格式一致[39]；否则将得到错误的结果。

Application Area

在训练 AI 算法时，数据集应代表算法未来将面对的数据类型和人群[47]。例如，若目标是检测普通人群的皮肤癌，数据集应包含所有肤色的人，使少数群体也被纳入，以防止选择偏差。此外，具体的医学要求也应被考虑。例如，可能更重要的情况是宁可增加假阴性也要减少假阳性，反之亦然。还需特别注意的是，AI 算法很可能在训练时被提供了更多患者图像而非健康人图像，因此会偏向于诊断疾病而非健康。在筛查中，受检者是否健康事先未知；由于筛查主要在无症状个体上进行，受检者很可能是健康的。因此，AI 软件可能由于这种类别不平衡而在筛查中失效。最佳做法是用来自各类的等量数据训练 AI 算法（此处指疾病和健康个体）。测试算法在类别不平衡问题中表现的一种方法是：在健康与患病图像之间使用不同比例划分来训练算法。例如，训练集可由 40% 患病 + 60% 健康个体组成，或 30%/70%，亦或其他比例。需要指出的是，若减少了偏差，准确率可能会有所下降，因为可用的患病训练数据减少，可能使算法无法达到训练集患病与健康个体等量时的检测性能。另一种应对性能下降的方法是采用过采样少数类（即向训练集添加更多少数类样本）或欠采样多数类（即移除多数类中的部分数据）技术，或类似上采样地生成少数类新样本[48]。此外，数据增强也可作为少数类样本的一种选择。

Legal Challenges

阻碍 AI 在临床实践中应用的另一限制是训练模型所需的大规模数据集，而这类数据难以获取，特别是当其含有敏感的受检者信息时。重要的是尊重隐私法规并确保受检者的匿名性[47]。另一法律层面涉及 AI 在筛查环境中所扮演的角色。若 AI 能以较高的准确度将筛查中无疾病者与疑似患病者区分开来，则 AI 可在大型人群筛查项目的成本效益中发挥重要作用。然而法律上的问题在于：即便 AI 能够以极高的准确度执行该任务，是否可允许其在无任何人工干预的情况下将筛查受检者排除于进一步检查之外？是否仍需人工专家复核，包括算法有 100% 把握认定其未患任何筛查疾病的那些受检者？由于目前大多数 AI 面向单一明确任务，可合理地认为：一种可安全排除肺结节、COPD 与冠状动脉钙化的筛查 AI 可能漏检人类观察者能发现的东西（如胸主动脉瘤）。训练并部署可应对筛查中所有可能病理的 AI 系统将极具挑战性，并显著增加成本。

AI Benchmarking

为避免上述许多问题，应基于基准数据集对软件进行验证。基准数据集应在构建时尽量避免偏差。人群数据特征与采集数据的 CT 系统特征均可显著影响 AI 算法的表现。因此，应对数据进行标准化/归一化。此外，应确保基准数据集在图像分辨率、层厚等方面与临床实践中将输入 AI 算法的数据具有代表性。同时，基准数据集应针对特定应用领域（如肺结节检测）与特定目标人群（如 30–40 岁白人个体）量身定制。此外，应对来自不同研究的标注数据进行协调处理，因为各研究可能采用不同的标注方案。批效应与人为观察者差异可分别因标注执行时间的不同与参与标注的放射科医生不同而产生。统计检验可帮助核查这些数据的一致性并测试其变异性。只有遵循上述全部建议，算法泛化能力与广覆盖度才能得到检验。即便如此，末尾可能仍存在一些不可避免的固有偏差。

Conclusion

尽管 AI 在辅助医学专家进行筛查、预测、诊断与许多其他任务方面潜力巨大，且已有多项研究证明其在特定任务上的获益，但在 AI 算法可被实际应用于胸部 CT 筛查之前，仍有大量工作要做。重要的是，应确保大多数潜在偏差得到避免，算法可泛化到不同的扫描协议，且其训练数据集与目标人群相似。AI 算法验证是允许算法应用于医疗实践之前的关键一步。

本章个人批注

本章是 DeCecco 卷中"框架性"色彩较浓的一章，与前几章（ch43 肺癌筛查与结节检测、ch44 肺癌表征与预后）形成有趣的互补：ch43、ch44 聚焦于某一种疾病（B3 之一）中 AI 应用的实证细节；ch45 则站到 B3（lung cancer + COPD + CVD）联合视角，把 AI 在影像采集—预处理—后处理—检测—分割—分类—预后预测—临床实施—基准验证这一整条链路上做了综述式扫描。

值得注意的几点：(1) "B3" 在本章中是一个功能性的统称（Big-3），并非特指某个指南，而是作者将 lung cancer / COPD / CVD 三者捆绑论述的便利符号——这一概念与 ch43 的"Lung Cancer Screening"视角不同，体现出 DeCecco 卷在 ch42 之后逐步将关注点从单一疾病 AI 转向跨疾病机会性 CT 筛查的 AI 框架。(2) 作者在 Dataset Challenges / Population Characteristics / Application Area 三节反复强调"类别不平衡"——这一议题在 ch43 中也有所触及（结节检测中的正负样本），但在本章被推到 screening 场景下的"健康人占多数"这一更极端的不平衡上。(3) Grad-CAM 仅作为"可解释性的一种解决思路"被点名提及，没有展开与其他可解释 AI 方法的对比——这一简短处理和 ch37"可解释人工智能"那一节的详尽论述形成对照，说明 DeCecco 卷的"可解释 AI"内容被分拆到了更专门的章节中。

与上下章的衔接（一段话）

本章的章节定位介于"具体疾病应用"（ch42–ch44：感染性疾病 / 肺结节筛查 / 肺癌表征）与"AI 系统性议题"（ch46 之后：肺血管 / 主动脉 / 颈动脉等）之间。ch44 关注的"肺癌表征与预后"是 B3 之一的深入展开；ch45 则把肺癌、肺气肿/COPD、CVD 三个 B3 疾病的 AI 应用打包成"机会性胸部 CT 筛查"这一更宽泛的议题，并以 pipeline（图 45.1）的方式把数据获取、预处理、后处理、检测、分割、分类、预后预测、临床实施与基准验证一整条链路串起来。这一章同时也是为 ch46（肺血管疾病）与 ch47（主动脉评估）等后续 AI 应用章节做铺垫——ch46 与 ch47 将各自深入 B3 中的某条具体支线，而 ch45 提供的 pipeline 视角正是后续各章共同的参照系。