第44章：肺癌表征与预后中的人工智能（Lung Cancer Characterization and Prognosis: The Role of Artificial Intelligence）

Introduction

全球范围内每年新发肺癌约 210 万例，导致 180 万人死亡[1]。肺癌的预后普遍较差，主要原因在于症状往往在疾病已进展到晚期（III/IV 期）时才出现，此时已无法再进行治愈性治疗。影像学贯穿肺癌的整个肿瘤学流程，是临床路径中不可或缺的一环；典型的肺癌患者影像路径包括：CT 用于筛查或初始检出，18F-FDG PET 用于进一步表征所发现的病变，CT 引导下活检获取组织学与/或突变状态信息，后续治疗与诊断中还要用到锥形束 CT（CBCT）以及随访监测扫描（Fig. 44.1 给出了该路径的示意）。过去十年里，众多研究探讨了如何在肺癌流程的每一步中应用影像学生物标志物：从区分良恶性肺结节，到揭示表型与基因型信息，到判断肿瘤行为（包括淋巴结与远处转移的发展），再到预测治疗反应与总体预后。迄今为止，影像学生物标志物的识别研究主要集中在影像组学（radiomics）方向：通常由放射科医生勾画感兴趣区（ROI），再由软件从中提取多层次数据或称"特征"；由于特征提取过程产生的数据量极大，需要在此时引入机器学习技术来区分冗余与有用的特征，并生成有助于决策的统计输出。在肺癌影像生物标志物的发展中，目前仍较少使用机器学习来识别分类器或特征本身，主要原因在于缺少大体量数据集；本章将评估迄今为止机器学习在肺癌中应用的证据。

Staging, Histology and Treatment

肺癌按组织起源分为非小细胞肺癌（NSCLC，约占全部病例的 80%）与小细胞肺癌。NSCLC 进一步细分为腺癌、鳞癌与大细胞癌，其中腺癌占多数。肺癌分期同时依据影像与组织学，按肿瘤、淋巴结、转移（TNM）分期系统进行，最近一次更新是 2017 年的第八版[2]。该系统综合考虑肿瘤大小与位置（如支气管内或膈肌附近）、淋巴结受累情况（单/多发、局部/远处）以及转移的位置与数量，以给出总体分期。疾病分期具有预后预测意义，被视为临床评估与治疗决策的重要部分。进一步的表型信息来自活检样本（通过穿刺活检——通常在 CT 引导下完成、支气管镜或手术切除获取），组织学样本在镜下被用来判断细胞起源（小细胞 vs. NSCLC 及其亚型）以及组织结构特征。基因检测可识别肿瘤内可靶向突变；例如，EGFR 与 ALK 突变负荷高的肺癌更可能从酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗中获益。类似地，靶向 T 细胞膜蛋白程序性死亡受体-1（PD-1）及其配体（PD-L1）的免疫检查点抑制剂（ICI），在 PD-L1 高表达的肿瘤中也更有效。因此，理解驱动突变与肿瘤底层组成对于精准治疗至关重要（Fig. 44.2 给出了肺癌中最常见可靶向通路的示意）。肺癌治疗分为手术切除、放疗与化疗三大类。对于早期（I、II 期）且适合根治性治疗的患者，手术切除以治愈为目的实施。对于 III、IV 期疾病，肿瘤学治疗——包括上述靶向药物在内的化疗或放疗——用于缩小肿瘤并延缓其扩散。即使在新药作用下，晚期疾病仍难以治愈，因为耐药性常会发展，肿瘤随后继续生长并播散到其他部位。对于早期但不适合手术的患者，立体定向体部放疗（SBRT，亦称 SABR）是替代选择，它以治愈为目的对病灶实施高剂量照射。尽管靶向药物、驱动突变基因型以及微创外科技术持续发展，肺癌整体生存率仍低于其他肿瘤类型[3]。这凸显了个体化医疗在改善预后方面的需求：影像 AI 能够在肺癌患者的每一步——分期、基因组、最佳治疗与预后——提供洞见。

Lung Cancer Characterisation

肺癌的表型涵盖广泛的组织学类型与亚型。AI，尤其是影像组学结合机器学习，正被用来揭示底层细胞结构并获取整瘤的表型信息。当活检无法得出结论或不可能进行时，这一方法在临床上具有潜在价值；即便已有足够活检样本时它也仍可作为补充，因为活检仅捕获肿瘤的局部，可能只反映一部分肿瘤细胞组成。通过影像获取整瘤表型信息也有助于在治疗规划、治疗反应、手术决策与总体预后方面获得更高的把握度，因为肺癌表型与预后相关，并能预测反应与肿瘤行为。近期研究尝试通过 CT 影像预测 NSCLC 亚型——区分腺癌（ADC）、鳞癌（SCC）、大细胞癌（LCC）以及未另作规定（NOS）类型[4, 5]。研究中运用了多种影像组学与深度学习方法，包括一阶、二阶与高阶统计特征提取、用于考察纹理与强度特征的滤波器，以及为增加队列中较罕见 NSCLC 亚型样本量而采用的 SMOTE 算法。在 18F-FDG PET/CT 数据集上，机器学习方法（包括支持向量机 SVM 与随机森林 RF）也已被用于 ADC vs. SCC 的判别，并通过相互比较来确定哪些单独或组合方法能达到最高表现[5]。Han 等通过结合影像组学与机器学习方法，在区分腺癌与鳞癌上达到了曲线下面积（AUC）0.90、灵敏度 92%、特异度 81%。该结果未在外部数据集上验证，但早期结果令人鼓舞。影像组学以及影像组学结合机器学习的模型也已显示出区分腺癌亚型的能力。腺癌可表现为原位腺癌（AIS）、微浸润腺癌（MIS）与浸润性腺癌（IAC），并可按特定组织学模式进一步表征——例如微乳头结构，其预后差于以附壁生长为主型的样本[6]。识别这些亚型可能有助于整瘤表征，从而获得更准确的预后。多组早期研究展示了不同影像组学签名与定量影像生物标志物在这些亚型分类上的潜力，AUC 在 0.80–0.89，灵敏度 82–99%，特异度 53–80%[7–9]。尽管这些表型研究在方法、数据收集与对照组上存在异质性，但只要模型能在不同人群与扫描方案之间保持一致性，定义能稳定预测肺癌亚型的影像生物标志物仍是值得努力的方向。

Genotyping and Targeted Therapies

影像基因组学（radiogenomics）在影像特征与底层癌症结构的相关性上比组织学表型更进一步。Aerts 等的早期研究表明，定量影像生物标志物可以反映肿瘤内潜在的生物过程，特别是不同的分子通路与基因表达模式[10–12]。这一工作为影像基因组学在肺癌中的应用奠定了基础，旨在从这些肿瘤的行为中提取更有用的信息。在肺癌领域，影像基因组学模型正被用于将影像与癌症的突变状态相关联。如同表型分析一样，有价值的基因型信息也可能因活检样本过小或不完整而丢失——这些样本无法反映整瘤的异质性基因型。这些信息对肺癌治疗具有临床意义，因为具有特定基因型特征（特别是 EGFR 与 ALK 突变）的肿瘤对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）更敏感。靶向 PD-1 及其配体 PD-L1 的免疫治疗也已显示出疗效，并被推荐为转移性病变的一线疗法，与铂类化疗联合使用。肿瘤常对这些新药产生耐药，但因信息有限而很少反复活检以获取更多基因突变信息。影像基因组学未来可能在辅助治疗决策与预后方面发挥作用。

Mutation Status Classification

多项 EGFR 突变会增加对酪氨酸激酶抑制剂（如厄洛替尼与吉非替尼）的敏感性。多组研究已证实，CT 影像组学特征——单独使用或与性别、年龄、吸烟史等临床特征联合——能够预测 EGFR+ vs. EGFR- 突变状态，AUC 介于 0.75–0.83，准确度 75–77%[13–16]。Rios Velazquez 等的一项设计良好的研究还考察了其影像组学签名区分 EGFR+ 与 KRAS+ 肿瘤的能力（AUC 0.86，准确度 79%），并对来自不同医院的独立患者队列进行了验证[15]，这可能表明该模型未来具有较好的可重复性。多项研究使用机器学习（结合或不结合影像组学）更深入地挖掘影像表型与底层基因型；其中一组使用端到端深度学习模型（不输入影像组学特征）预测 EGFR 突变状态，在独立验证队列上达到 AUC 0.81 与准确度 74%[17]。Li 等报道的另一个影像组学签名在 EGFR+ 肿瘤分类上达到 AUC 0.79（准确度 72%），并进一步识别 EGFR 基因的具体突变（19Del 与 L858R），其模型达到 AUC 0.71（准确度 66%）[16]。目前，通过影像生物标志物将 EGFR 突变亚分类到具体的基因缺失或变异的能力可能仍然有限；一项尝试区分四种常见 EGFR 突变（外显子 18、19、20、21）的研究即便联合临床特征，AUC 仍低于 0.7[18]。考虑到 TKI 治疗的可获得性以及明确 EGFR 突变状态的重要性，预计该领域会有更多工作开展。早期单中心数据表明 18F-FDG PET/CT 可提供关于底层 EGFR 状态的额外、有价值的信息。此前已证明 EGFR+ 肿瘤的 18F-FDG PET/CT 参数（如体积与代谢活性）低于 EGFR- 肿瘤[19]；初步数据显示 18F-FDG PET/CT 影像组学特征（特别是肿瘤异质性与代谢纹理特征）结合临床特征，在验证集上可达到 AUC 0.87（准确度 81%）[20]。该研究的结果尚未被重复，但如果可复现，可能证明在驱动突变语境下功能影像所带来的代谢信息增量价值。ALK 融合状态与 EGFR 类似，可用于评估肿瘤对 ALK-TKI 治疗的反应可能性。ALK 状态评估面临与 EGFR 突变相同的挑战——免疫组化昂贵且依赖充分的活检样本，但患者潜在获益可能很大。尽管仅为早期结果，Song 等已证明使用术前 CT 影像、临床病理学信息与深度学习模型预测 ALK 融合状态取得了相当的成功（独立验证队列上 AUC 0.84，准确度 77%）[21]。

PD-1 and PD-L1

随着靶向 PD-1 与 PD-L1 的免疫疗法的出现与成功，人们越来越有兴趣使用影像生物标志物评估肺癌的免疫状态，以识别哪些患者将从这些疗法中获益、哪些可能不应答、哪些可能在未来产生耐药。肿瘤内 PD-L1 的负担通常通过活检样本的免疫组化检测来评估，与驱动突变的情形类似，如果样本不充分，检测结果可能无法反映肿瘤的真实免疫状态。使用影像生物标志物评估整瘤免疫状态可能是一种可行的替代方案，但截至本书撰写时，相关研究样本量小且结论尚不明确[22, 23]。目前，PD-1/PD-L1 影像组学领域的研究更多聚焦于评估免疫治疗在预后方面的获益，而非尝试建立 PD-L1 表达与影像生物标志物之间的关联。这些研究将在"预后与反应"一节中讨论。综上，本节讨论的所有结果都需要严格的验证，并必须证明它们能在不同人群中被复现，但关于影像组学以及影像组学加机器学习如何应用于基因型与表型分析的早期数据是令人鼓舞的。

Prognosis and Response

理解预后有助于就不同治疗方案的潜在获益做出知情决策。预后必然与治疗反应相联系，因此并非独立于治疗开始前的预后评估——这凸显了理解治疗前后预后可能如何变化的重要性。临床上，预后由 TNM 分期以及体能状态、年龄、性别等其他临床因素预测。AI 方法正被应用于治疗前影像，以发现生物标志物是否具有预后价值——既可作为 TNM 分期或临床因素之外的补充信息，也可预测对特定治疗类型的反应。下面的讨论按研究终点是预后还是治疗反应进行划分。

Pre-Treatment Imaging and Prognosis

治疗前的 18F-FDG PET/CT 与 CT 影像在肺癌患者中常规进行，因此有潜力在临床病理学数据与 TNM 分期之外提供肿瘤组成的进一步信息。治疗前影像生物标志物的大部分工作聚焦于两个概念：第一个是肿瘤微环境，通常通过瘤周特征进行研究——CT 影像特征被假设能够反映某些生物过程或状态，例如免疫状态或主肿瘤之外癌性细胞的存在（Fig. 44.3 给出了瘤内与瘤周特征提取与建模的示意）。这一概念与预后相关，因为组织学上已证实肿瘤外恶性细胞的存在与较差的预后相关——癌细胞的扩散已通过周围的淋巴管、血管与气道开始[24–26]。第二个关注点是肿瘤异质性，被认为反映了同一肿瘤内恶性细胞之间表型的多样性。在治疗前 CT 上考察这些因素的研究在区分可能进展或复发的肿瘤与更可能存活的肿瘤方面取得了一定成功[27–29]。当模型同时纳入影像组学特征（如纹理）与临床病理学变量（如年龄、性别、吸烟史）时，判别能力最佳，展示了影像生物标志物在预测无病生存或总生存方面的附加价值。尽管使用治疗前影像预测预后的前景看好，许多其他研究并未证明在 TNM 等临床病理学因素之外能显著改善生存预测，或仅能以非显著的小幅度改善这些模型[30–32]。这种结果差异很可能既反映了数据收集方法的异质性，也反映了数据本身的异质性——当模型未在独立患者队列上得到规律性验证、数据点在不同研究间常常不一致、且使用了不同扫描仪与方案时，正向与负向研究都难以确保可重复性。在任何模型被用于临床决策辅助之前——无论作为临床病理学特征的补充或替代——都需要进一步的前瞻性研究。一些研究在显示瘤内与瘤周特征与远处转移或淋巴结病变发展的相关性方面取得了一定成功，这两者可作为生存指标的代理，因为转移性扩散必然影响预后。这些技术可能使治疗与监测决策更加精细，但只有其结果能够被复现时，这一途径才会在未来有成果[33–37]。当前，这些方法在所收集的临床病理学数据、所考察的瘤内与瘤周特征上都存在差异，需要经过严格的反复测试才能实现临床转化。表 44.1 汇总了研究影像组学特征与治疗前 CT 影像以预测预后的研究细节。在治疗前 18F-FDG PET/CT 中识别影像生物标志物也面临类似挑战。18F-FDG PET 可能提供反映肿瘤功能方面的额外影像组学特征，但这些影像组学特征是否可复现、因而对预后有用，仍有争议。Han 等的一篇综述在评估了 17 项研究后，未能证明 18F-FDG PET 纹理特征在预测生存方面具有一致的可重复性[38]。更新的研究在证明 18F-FDG PET/CT 特征的预后价值方面同样不一致，无论所关注终点是生存还是其他预后指标（如淋巴结受累或远处转移）[39–45]。虽然理论上前景看好，但在治疗前 CT 与 18F-FDG PET/CT 影像能用于临床预后与后续治疗决策之前，仍存在相当大的实施障碍。肺癌的治疗前影像并不限于肿瘤或紧邻的瘤周组织；同样地，AI 在这些影像研究中的应用也不应仅限于这些区域。已有非常早期的研究在考察影像中其他组织是否可提供预后信息——例如，从 18F-FDG PET/CT 上的骨髓活动度或淋巴结派生的特征[46, 47]。数据尚处于初步阶段，但这些方法是一个有益的提醒：潜在重要信息可能包含在最显而易见的感兴趣区之外。

Treatment Response Prediction and Imaging Biomarkers

肺癌及其他癌症中评估治疗反应的金标准是实体瘤反应评估标准（RECIST）框架。RECIST 由放射科与肿瘤科医生应用于治疗后影像，评估肿瘤大小及其他特征以估计预后与治疗反应。该方法虽然标准化，但具有主观性，存在观察者之间与观察者内部的差异。因此，影像组学从治疗前与治疗后影像中挖掘定量数据以评估治疗反应的能力引起极大兴趣。多篇综述已简明地总结了预测治疗反应的影像组学方法最新进展，最近的是 Chetan 等[48]。他们对 14 篇关于治疗前 18F-FDG PET/CT 与 CT 影像的论文进行了稳健的综述，展示了可预测按 RECIST 评估的治疗反应的一系列特征。他们采用影像组学质量评分（RQS）评估每项研究以指示结果的可复现性与对偏倚的敏感性。研究涵盖了多种治疗模式[SBRT、化放疗（CRT）、放疗（RT）、TKI]、肿瘤分期与样本量（最大纳入研究 n=127）。研究的 RQS 中位评分为 +2.5（可能范围 -8 至 +36），表明研究质量较差且结果可复现性存疑。正如作者指出的，所纳入 14 篇论文在所收集数据上的高度异质性使得不同特征间无法比较，而缺少外部验证队列则使结果易于过拟合。Shi 等的一篇类似综述虽然未采用 RQS、因此评估方法上量化程度较低，但在治疗前影像与反应预测方面得出了同样异质的结果[49]。在该综述中，他们还总结了考察 delta 影像组学的研究——即研究治疗前、治疗中、治疗后影像组学特征随时间的变化以预测反应。这一方法在 SBRT 或放疗语境下尤其有用，因为这些治疗中为规划目的会定期进行影像检查，因而可早期显示反应或进展并实时影响后续管理。该综述虽然全面，但表明在数据收集方法、所考察的治疗与所测量的结局上目前过于多样化而无法比较，尽管单项研究的结果看似有前景。自 2018 年的这些综述以来，研究继续聚焦于相同的反应预测领域，进展是渐进的。样本量越来越大，并越来越多地纳入外部验证队列[50–54]。即便如此，输入数据（影像类型、临床与基因组数据）与终点（RECIST、无进展生存、局部控制）仍有差异，使得底层影像组学与深度学习工具的评估与比较变得不可能。要让影像组学在治疗反应评估中发挥作用，必须证明某个模型具有一致可复现性、与底层生物过程相关，并能带来增量价值或替代当前的金标准（RECIST）来评估反应。

Limitations and Obstacles to AI in Lung Cancer Characterisation and Prognosis

本章引用的许多研究都处于前沿，旨在阐明更强的处理能力与 AI 如何在肺癌患者的诊疗过程中增加价值。这种增量价值可能以多种方式显现：第一，通过提升诊断精度，将增强的信息下沉到表型与基因型细节层面；第二，通过改善预后预测能力，加深对肿瘤特征（如纹理异质性与肿瘤微环境）的理解；第三，通过治疗反应评估或基于治疗前影像与 delta 影像组学的实时治疗剂量或方案的调整。然而在当下，研究在以上任何方向上都不能被说成是结论性的。影像组学与其他 AI 流程在应用上的局限性与医学其他领域相似：数据被收集、整合与再现的方式缺乏一致性。许多研究样本量小（n < 200）、单中心、使用相同影像方案与指定数据集，导致难以证明人群之间的泛化能力。即便在样本量更大、结果有外部验证的研究中，研究终点往往异质，使得不同影像组学签名与列线图之间的比较变得困难。已有研究表明，不同影像组学软件包即便使用同一组影像，也并非总能在哪些特征具有统计显著性上达成一致[55]。正如多位作者指出的，要使结果可比较，需要更好、更标准化的数据收集与报告框架[48]。此外，结果还必须证明对现有临床评估标准（活检结果、TNM 分期或 RECIST 评分）具有增量获益。最终的挑战——证明临床获益——将不得不考虑拟议模型的临床实用性以及成本效益；AUC 单独一项，无论多高，都不足以支持临床实施决策[56]。要从基于影像组学的 AI 项目迈向真正的深度学习应用——后者可能使人们识别当前无法考察的生物标志物——需要更大型、经人工策展的放射学数据集。这只有通过研究者、临床医生以及在某些情境下患者之间的协调努力才能实现。我们目前距离能够组装这些数据集还有距离，但已经在努力实现影像数据收集方法的标准化、打破临床数据收集与处理的壁垒，以使研究能够推进[57–60]。

Conclusion

综上所述，AI 能够通过以放射科医生独自无法实现的方式挖掘影像数据，为肺癌行为提供独特而宝贵的洞见；然而在临床实施成为可能之前，需要协同推进以实现结果泛化与所开发 AI 工具的更大标准化。一旦这一障碍被克服，AI 就有可能通过更精细与个体化的数据收集与分析、定制化的治疗方案，在肺癌患者路径的更大个体化中促进更佳的肺癌预后。

本章个人批注

本章是 DeCecco 卷里少数几章明确把"表型—基因型—预后—治疗反应"四个 AI 应用方向串在一章里做交叉比较的章节。Horst 等选择的写法是：先在"Characterisation"一节铺开 phenotyping（Han 等 ADC vs SCC AUC 0.90 / 92% 灵敏度 / 81% 特异度）与 genotyping（Aerts 2014 Nat Commun 路线，EGFR+ vs EGFR- AUC 0.75–0.83）的可行性，再在"Prognosis and Response"一节把这些生物标志物推到 pre-treatment 影像与治疗反应预测语境中。这一结构与第 43 章（肺癌筛查与结节检测）形成对照——第 43 章关注"是否检出"，本章则转向"已检出的结节其表型、基因型与预后如何被 AI 推断"。

但本章给出的图景相当谨慎。Pre-treatment imaging 段（页 477–478）反复强调"在临床病理学因素之外没有显著改进"或"非显著的小幅度改进"——这些克制性的措辞背后是 Hosny（1194 例）、Kim（2697 例）、Huang（282 例）、Dou（200 例）、Gu（542 例）、Wang（360 例）、Yang（467 例）、Zhong（492 例）这 8 项研究的真实表现（表 44.1）。其中 Hosny 的 deep learning 与 radiomics 比较是少有的明确给出 deep learning 优于 radiomics 的案例；Kim 的 3D CNN 用 saliency map 揭示了"实性瘤体与瘤周缘对预测最重要"——这是深度学习在肺癌预后上少有的可解释性输出。Dou 则反向发现"瘤周特征比瘤内更信息丰富"——这一结论与多数影像组学研究的"瘤内 ROI 主导"传统相反，但与微乳头结构、肿瘤沿淋巴管/血管/气道扩散的生物学一致。

Mutation Status Classification 一节的数字序列非常有信息量：EGFR 分类的 AUC 在 0.75–0.83、EGFR+ vs KRAS+ 的 0.86、EGFR 亚型（19Del/L858R）的 0.71、四种外显子突变的 < 0.7、18F-FDG PET/CT 的 0.87、ALK 的 0.84。这些数字是分层下降的——意味着影像组学能区分"是否存在某种突变"，但难以区分"该突变的具体亚型"。本章在结尾的"Limitations"一节把这一点重新组合成更一般的论点：模型在不同人群与扫描方案间的可复现性尚未证明；RQS 中位 +2.5/36 表明研究质量普遍较低；AUC 单独一项不足以支持临床实施；不同软件包对同一组影像甚至无法在"哪些特征统计显著"上达成一致（Fornacon-Wood 2020 [55]）。这种把"具体数字"与"一般局限"反复交叉的写法，是本章在 DeCecco 卷的肺癌 AI 综述中相对独特的工程化视角。

一个细节需要 flag：参考文献[31]在表 44.1 中是 Kim H（2020 Radiology）的 preoperative CT-based deep learning 模型用于 disease-free survival，恰好对应"Model saliency maps indicated that the most informative pixels were those of the solid tumour and the peritumoural rim"这一可解释性发现——所以 ch43 末尾"错位引文"的疑虑在 ch44 这里并不存在。Chetan 2020 [48] 与 Shi 2018 [49] 这两篇综述的处理响应预测文献，是本章"Limitations"一节最常被引用的"低 RQS"数据来源。

与上下章的衔接（一段话）

在本书肺成像部分，第 40 章（COPD）讲慢性气道阻塞性疾病的定量评估，第 41 章（ILD）讲弥漫性间质病变的多层模式识别，第 42 章（COVID-19）讲急性传染性肺炎的影像量化与随访，第 43 章（肺癌筛查与肺结节检测）把焦点拉回长期癌症筛查的工作流，第 44 章（本）则把焦点从结节"是否检出"推进到结节"已检出后的表型、基因型与预后推断"——这与上章的结尾段"从肺癌筛查到肺癌表征"形成自然衔接。下一章（第 45 章"AI for Opportunistic Chest CT Screening and Prognostication"）将由"针对肺结节的纵向研究"扩展到"机会性 CT 筛查中的多病种评估"（肺癌 + 肺气肿 + 冠心病），把本章 phenotyping/genotyping 工具迁移到 B3 screening 这一更广义的预防场景中——这一衔接也呼应了 DeCecco 卷 Part IV（Artificial Intelligence in Thoracic Imaging）在第 43–45 章之间呈现的"结节 → 表征 → 多病种机会性筛查"的递进。