第8章：生物样本库与人工智能（Biobanks and Artificial Intelligence）

作者：M. Abdulkareem, S. E. Petersen, N. Aung

引言

作者开宗明义指出，心血管生物样本库（cardiovascular biobank）所采集的数据规模与维度通常都很大，传统统计方法在处理这类数据时效率有限，因此更适合引入 AI 算法。具体而言，AI 算法擅长识别患者表型之间的关系、优化诊疗路径（care pathways）、标准化临床诊断以及构建预测模型。然而，一个 AI 项目的成败往往取决于方法的选择、数据质量以及数据使用的语境；例如，深度学习（DL）算法尤其适合图像分割这类计算机视觉任务。作者接下来按四个生物样本库 AI 应用场景展开叙述：心脏影像、风险与结局预测、影像基因组学（imaging genomics）以及自动化质量控制。

心脏影像（Cardiac Imaging）

生物样本库中由超声心动图、CT、MRI、SPECT 等不同模态采集的心血管影像数据维度高、信息丰富，可用于 AI 与大数据分析。基于影像对心脏结构变化进行定性与定量评估，可以衍生出大量影像表型（image-derived phenotypes），用以刻画心脏的容积、结构与功能性质。这些影像表型可与生物样本库中的非影像数据结合，用于发现生物标志物与疾病风险因子。AI 工具能够实现心血管影像工作流的自动化与更快速读片，生物样本库数据是这类工具开发的关键支撑。

医学影像常因噪声、伪影（artefacts）和其他不确定性而受到影响，因而需要图像分割。图像分割是指将一幅医学影像勾画为生物学相关的结构（如器官或组织的子组），其作用是量化生物结构与功能并产出作为生物标志物的测量值——即用于诊断、监测或预测疾病的量化指标。AI 驱动的自动图像分割工具尤为有益，因为它们能推动标准化、消除人工分割引入的差异。以心脏磁共振（CMR）为例，常见的做法是从短轴影像中分割左室（LV）和右室（RV）、从长轴影像中分割左房（LA）和右房（RA），进而计算 LV 舒张末期/收缩末期容积（LVEDV/LVESV）、RV 舒张末期/收缩末期容积（RVEDV/RVESV）以及 LV 质量（LVM）等临床相关测度。Bai 等人 [70] 基于 VGG-16 架构构建了一种 CNN，对 4875 名 UK Biobank 参与者的 CMR 影像自动勾画 LV、LA、RV、RA，短轴影像测试集（600 人）的 Dice 系数对 LV 腔（心内膜）达 0.94、对 LV 心肌（心外膜）达 0.88、对 RV 腔达 0.90；长轴影像测试集（同一 600 人）四腔心 RA 腔达 0.96、二腔心 LA 腔达 0.93、四腔心 LA 腔达 0.95。该 DL 模型预测与人工测量之间的平均绝对差为：LVEDV 6.1 mL、LVESV 5.3 mL、RVEDV 8.5 mL、RVESV 7.2 mL、LVM 6.9 g，整体性能可与人类专家比肩。同类研究方向中，Attar 等人 [72] 在 20000 名 UK Biobank 参与者（其中 4620 名作为测试集）上完成多视角 CMR 影像自动分割与分析，使用了一种三维主动形状模型（ASM）技术 SPASM [74]（而非前述 [70] 的二维 CNN 架构）。其在短轴影像测试集上的 Dice 系数为：LV 腔 0.93、LV 心肌 0.87、RV 腔 0.87。

风险与结局预测（Risk and Outcome Prediction）

AI 风险预测模型可用于心血管疾病（CVD）的一级预防，例如识别可能受益于预防措施的无症状患者。当前主流的 CVD 风险评估指南包括美国 ACC/AHA 汇集队列方程风险计算器、欧洲心脏病学会指南以及成人治疗小组 III（ATP III）指南等。这些方法在特定时间窗（如 5 年、10 年或终身）内测量常见风险因子并预测事件；但研究表明它们对部分高风险个体的风险估计偏低，对另一些人群（如女性与某些族裔）则估计偏高。机器学习方法有望提供更准确的风险预测以应对这一挑战。

Kakadiaris 等人 [78] 用 MESA 生物样本库的 6459 名参与者（13 年随访、基线时无 CVD）的数据，基于支持向量机（SVM）开发 ML 风险预测模型，采用二折交叉验证。模型考虑 9 个风险因子：年龄、性别、族裔、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、收缩压、高血压治疗史、糖尿病史与吸烟状况；建模定义的"硬 CVD"事件包括心梗、冠心病死亡、卒中与卒中死亡。以 7.5% 十年风险阈值为基准，ACC/AHA 计算器建议 46.0% 的人群使用他汀，而实际发生"硬 CVD"事件的 480 人中有 23.8% 出现在未获他汀建议的群体中（即对 6459 人中的 46% 推荐了他汀，但漏掉了实际发生事件的 480 人中的 23.8%），对应灵敏度 0.76、特异度 0.56、AUC 0.71；而 ML 模型仅对 11.4% 推荐他汀，且在未获推荐的群体中只漏掉 14.4% 的实际事件（即对 6459 人中的 11.4% 推荐了他汀，但漏掉的 480 人仅 14.4%），对应灵敏度 0.86、特异度 0.95、AUC 0.92——ML 模型在性能上显著优于 ACC/AHA 计算器，且漏检更少。

其他基于生物样本库数据开发的 AI 风险预测模型包括基于 MESA 的 Ambale-Venkatesh 等人 [82]、基于 UK Biobank 的 Alaa 等人 [26]、基于中国慢性病前瞻性研究（China Kadoorie Biobank）的 Shen 等人 [83] 等。Table 8.1 汇总了这些模型，它们主要在预测因子数量、生物标志物与表型数量、所考虑 CVD 事件或结局数量、预测时间窗以及所用 ML 方法上彼此不同。一般而言，无论算法复杂度如何，使用更多参数的 ML 模型会得到更高的心血管风险预测准确度。

影像基因组学（Imaging Genomics）

心血管结构与功能的变异受个体遗传易感性、非遗传因素以及二者复杂相互作用的调控。可改变的风险因子（如体力活动水平、肥胖、吸烟）与不可改变的风险因子（如年龄、性别、族裔）对心脏结构与功能的影响已得到广泛研究，但即便综合考虑，这些已知风险因子对 LV 与 RV 测量值个体差异的解释度也仅在 6.7% 至 65.5% 之间。家族与双胞胎研究观察到的高度遗传度提示，未被解释的表型变异很大一部分由遗传因素决定。控制表型表达的基因机制十分复杂，涉及因果基因与修饰基因、表观遗传学以及转录/翻译调控因子（如 microRNA 与蛋白质修饰因子）之间的复杂互动。随着大规模人群研究中全基因组基因型数据的扩展，深入探索心脏重塑的遗传驱动因素已成为可能。2003 年 4 月完成的人类基因组计划测序了约 30 亿个核苷酸碱基对，耗资约 27 亿美元；此后单位样本基因分型成本呈指数下降（目前全基因组测序约 1000 美元、芯片检测 <100 美元），从而使国家生物样本库中的大规模基因分型成为可能。

利用全基因组基因型数据的最主流研究设计是基于统计关联分析的全基因组关联研究（GWAS）。尽管人与人之间的基因组有 99.9% 相同，但每个个体基因组相对参考基因组在 400 万至 500 万个位点上存在差异，其中多数为单核苷酸多态性（SNP）。GWAS 系统扫描这些遗传变异在全基因组的分布，以识别与特定性状或疾病相关的位点（loci）。对 GWAS 结果的后续研究有多重潜在价值：估计性状遗传度、考察不同性状间的遗传相关性以理解共同遗传基础、识别候选致病基因并可能引出新的疗法与药物再利用、以及为孟德尔随机化研究构建遗传工具以评估因果关系；近年来 GWAS 识别的变异也被用于构建多基因风险评分（polygenic risk scores），并整合进先进的心血管风险分层策略。由于单个 SNP 对表型的影响通常很小，功效足够的 GWAS 通常需要至少数千样本量。因此，由深度学习驱动的自动分割算法在提取可重复、适合遗传关联分析的心血管测量值方面扮演了关键角色。

最早一批将深度学习应用于影像基因组学的研究之一用改良的 U-Net [70] 对 UK Biobank 约 17000 例 CMR 研究进行分割 [105]，报告了与 LV 结构与功能变异相关的 14 个基因组位点。这些位点包含若干值得关注的基因：titin（TTN）参与肌节组装与拉伸感知，其截短变异在 10–20% 的扩张型心肌病（DCM）病例中具有致病性 [106]；BAG3 调节 Z-disc 完整性，也涉及 DCM [107]；ALPK3 调控心肌细胞分化 [108]；MMP11 参与细胞外基质稳态 [109]。基于 LV GWAS 构建的多基因风险评分可预测心力衰竭事件，支持影像表型（特别是其遗传风险）作为硬结局中间生物标志物的角色。总体而言，深度学习带来的图像分割技术突破使大规模实施影像基因组学研究、识别影像表型的遗传基础成为可能，而影像表型在 CVD 发病机制中扮演重要角色。

自动化质量控制（Automated Quality Control）

由于生物样本库影像数据规模巨大，手工质量控制极具挑战。因此研究人员提出了若干基于 AI 的自动质量控制工具，用于识别因采集过程、图像重建算法或数据预处理流水线中的某一步骤而出现问题的影像 [67, 110, 111]。AI 自动质量控制模型建立在监督学习范式之上，以人工检查后分类到不同问题类别中的图像作为真值，问题类别例如可定义为"差"与"好"。基于图像伪影的程度，若该图像将使后续处理的结果不可能或不可靠，则视为"差"，否则视为"好"。

Robinson 等人 [112] 给出了一个用图像分割做 CMR 影像质量控制并使用生物样本库数据的例子——他们采用反向分类准确率（Reverse Classification Accuracy, RCA）技术 [113]，该方法无需分割质量的真值信息，而是通过比较输入图像与预测图像来确定预测的准确度。这一准确度估计随后被用于将图像分类为"接受（高质量）"或"拒绝（低质量）"。所预测的轮廓由基于 UK Biobank 数据训练的 CNN 算法 [114] 产生。

生物样本库数据用于 AI 应用的实践问题（Practical Issues on Using Biobank Data for AI-Based Applications）

作者指出，使用生物样本库数据开发 AI 应用并非总是直截了当。接下来的几个小节概述了在使用 AI 技术、基于生物样本库数据开发 AI 应用时需要考虑的一些问题。

影像数据预处理流水线（Image Data Pre-processing Pipeline）

心脏影像数据与许多其他医学影像数据一样，原始格式通常不能直接用于分析。需要若干图像处理与优化工具（通常以软件或编程脚本形式）将原始图像转换为适合提取有意义信息的格式。这些预处理工具常被称为预处理流水线（preprocessing pipelines），用于按特定形式重新组织与重命名图像文件，以便项目特定的处理步骤能方便地访问。流水线也常常针对项目的特征需求进行专门设计，例如用于图像分割、CVD 风险预测等。

典型的流水线包含三个步骤：(i) 最终格式转换，例如从 DICOM 格式转为 NIfTI 格式；(ii) 数据组织与质量控制（检查数据集完整性、处理缺失或重复的文件）；(iii) 为最终输出文件定义命名规范。转换为 NIfTI（或其他）格式常常很有用，因为这种格式能把若干个 DICOM 文件归并为少数几个命名一致的文件，不过最终的 NIfTI 文件可能会比原始 DICOM 文件总和还大。

数据清洗与特征工程考量（Data Cleaning and Feature Engineering Considerations）

一般而言，生物样本库中采集的数据并不总是如预期般准确或完整。实践中，需要严格施行一般的数据科学清洗方法（如处理缺失数据、处理多次读数结果不一致、处理不合理值、数据变换、质量控制等），并且所采用的方法需要被适当记录。可用于应对这些数据清洗挑战的方法很多，例如 Rubin 规则 [116]；这些方法的描述与综述可见 [117–119]。

在许多机器学习问题中，从原始（通常是已清洗的）数据中提取对模型训练与问题求解有用或相关的特征，能显著改善学习算法的性能。这种特征提取或数据变换过程常被称为特征工程（feature engineering），可能需要问题领域的知识（例如 [70] 中由专家手动描记 LV 心内膜与心外膜边界、RV 心内膜边界，作为图像分割的真值）。在另一些问题中则可能不需要领域知识（如主成分分析与奇异值分解方法 [120, 121]）。除性能与预测准确度提升之外，特征工程的优点还包括特征空间的降维、噪声降低、计算内存开销的减少以及学习算法速度与收敛性的改善 [122–124]。

模型性能验证与评估（Model Performance Validation and Evaluation）

为验证 AI 模型性能，文献中常见的预测类问题评估方法包括受试者工作特征曲线下面积（AUC）、灵敏度与特异度；图像分割类问题则包括 Dice 相似系数（或 F1 分数）与 Jaccard 相似系数（或称交并比）。无论使用哪种评估方法，重要的是对模型进行外部评估，以考察其在独立数据集上的预测泛化能力——也就是说，对一个可接受的模型而言，使用外部数据（即训练过程未使用过的测试数据集）评估其性能时，下降必须是可以忽略的。对一个有良好性能指标的模型而言，模型验证要确保它学到的是产生数据的过程的潜在特征或结构，而不是"记住"了某特定数据集的特征。验证最常用的技术之一是交叉验证方法，如留一法穷尽交叉验证 [125] 与 k 折非穷尽交叉验证 [126]。Fig. 8.1 给出了用 AI 算法与生物样本库数据开发模型的步骤。

挑战与未来机遇（Challenges and Future Opportunities）

总体而言，为推进基于 AI 应用的综合性个性化医疗发展，生物样本库应具备如下有用的属性：(i) 纵向采集数据的能力；(ii) 纳入参与者的完整外部 EHR（例如英国生物样本库可纳入英国 NHS 的 EHR）；(iii) 数据采集范围的多样性；(iv) 同时纳入健康（无已知疾病）与患病的参与者。许多生物样本库的局限性正源于缺少上述一项或多项属性。尽管 EHR 正在越来越多地与全球生物样本库相链接 [127]，但仍存在一些挑战，包括不同 EHR 存储中心所采用的数据格式、监管流程与数据匿名化方案的差异 [128]。

尽管许多生物样本库包含海量信息，基于它们得到的分析与模型并不一定能泛化到整个人群（例如 UK Biobank 偏向白人高加索人种——参与者中 94.4% 为白人、1.9% 为亚裔/英籍亚裔、1.6% 为黑人/英籍黑人 [129]）。其后果是绝大多数基于 UK Biobank 的 ML 模型都会有显著的偏倚 [130]——它们会以牺牲少数类为代价偏向多数类，从而降低模型在少数类上的性能 [131]。如 [132] 所指出，许多主流分类 ML 算法（包括决策树、最近邻与 SVM）是在数据集类分布平衡的假设下发展出来的 [133]，因此在分类少数类时会产生显著误差。为此已发展出两类应对算法——一类在算法层面解决，一类在数据层面解决 [130]。算法层面的方法（如 [134, 135]）通过修改现有算法（例如给少数类赋以比多数类更大的权重）来改善模型在少数类上的性能，但要求对算法与应用领域有专家级了解。数据层面的方法则在 ML 算法之外对数据集做修改（预处理）——可以过采样 [132, 136] 或欠采样 [137, 138]。这一数据层面的方法可能导致信息丢失（欠采样情形）或过拟合（过采样情形）[132]。在选用哪种方法处理数据不平衡问题时，可以尝试多种方法并选择对少数类准确率最高、同时对多数类准确率下降可忽略的那种。随着生物样本库中存储的数据持续增长，还需要更新的方法。

ML 模型的质量只能与用于训练的数据质量相当。因此，对使用生物样本库数据发表的研究结果，必须报告所用数据的预处理、清洗与特征工程步骤，以及用于模型训练、验证与评估的数据结构与数量。所有对结果复现重要的其他信息同样关键（哪怕这意味着在公开代码仓库中发布源代码）。透明度的重要性也延伸到用于训练 ML 模型的学习算法——算法必须以一种能确保结果可复现的方式被描述。还需要为基于生物样本库数据开发的 ML 模型发展验证与评估方法及指南。

把生物样本库数据转换为研究者易于理解与使用的统一通用格式（即数据格式标准化）对 AI 应用的未来至关重要。数据格式标准化能提升 AI 算法的透明度、促进其模型在解决多个问题上的互操作性、并保证结果解读的客观性，也能在不同生物样本库、不同硬件设备间、随着数据增长而优化算法精度与性能时（常常是必要的）简化改进流程。

随着数字医疗的兴起与医疗技术（如可穿戴与移动健康监测设备 [139–147]）的进步，医疗数据只会持续增长。物联网（IoT）[148, 149] 等基础设施与技术将使面向生命历程的实时医疗、生活方式与行为数据能够存储到生物样本库中——这一点尤为相关，因为让每家医院都各自存储参与者可穿戴传感器产生的 IoT 日志成本高昂。要驾驭如此大体量的数据，将需要新的 AI 技术，以应对每位患者可能采集到的大量属性（特征）。IoT 因此会带来前所未有的研究机遇。要充分挖掘这些机遇，将需要跨学科研究协作——包括数学家、AI 工程师、计算机科学家、数据科学家、伦理学家以及其他领域的专家。当然，AI 工具的开发进展及其在心血管医疗中的采纳，唯有在临床医生、影像医师、患者与其他利益相关方共同参与的前提下才能实现。

总结（Summary）

本章呈现了 AI 应用借助生物样本库数据应对心血管医学中若干挑战的方向。基于心脏影像、风险与结局预测、影像基因组学、自动化质量控制四类应用，主要结论是：AI 技术非常适合处理大规模、多维度的生物样本库数据，可用于开发服务于精准医疗的医疗应用。此外，这些技术还可用于探索性数据分析，从而为公共卫生政策的制定、监测与改进提供信息支撑。数据预处理、数据清洗与特征工程以及模型性能的验证与评估，是在开发 AI 应用时应当得到充分考虑的实践问题。尽管生物样本库数据为 AI 研究与应用提供了巨大的未来机遇——助力人类并提升其提供医疗服务的能力——但要攻克若干最重要的挑战，仍需要跨学科研究的共同努力。

本章个人批注

本章的写法介于"研究综述"与"方法论清单"之间——四位作者一方面铺陈 UK Biobank、MESA、China Kadoorie Biobank 等大型生物样本库上做的具体工作（如 Bai 等人 4875 例的 CMR 分割、Kakadiaris 等人的 MESA SVM 风险模型、Aung 等人 17000 例 CMR 的 GWAS），另一方面又把"预处理流水线、数据清洗、特征工程、验证与评估"作为单独小节拆开。两条线索在叙述中互相穿插，使得"实例"和"方法论"两条线在每一节里都看得到。

值得注意的是，全章最具体的数字（48875 例 600 例测试集 / 6459 例 / 20000 例 / 17000 例）几乎都来自同一组作者（特别是 Petersen 团队）的 UK Biobank 工作。这种"自家数据集驱动"的叙述倾向在精读时需要警惕——读者若把本章当作"AI 用于心血管生物样本库的综述"会高估某些方法在异质人群上的成熟度。第 433–438 行作者自己也指出了 UK Biobank 94.4% 白人参与者的偏倚问题，承认"大多数基于 UK Biobank 的模型会有显著偏倚"。这一自我披露值得记住：当下几乎所有引用 UK Biobank 的 AI 心血管论文都要带上这一条 caveat。

另一个值得思考的点是 Kakadiaris 等人的 ACC/AHA vs SVM 对比。他汀建议率从 46.0% 降到 11.4%——表面看是巨大的"精准度提升"，但读者要问：作者给出的灵敏度 0.86、特异度 0.95、AUC 0.92 是在 MESA 这个特定队列上、用 9 个传统风险因子做的二折交叉验证——这种"传统风险因子的 ML 重做"对照"统计风险计算器"得到的提升，能不能推广到 UK Biobank 那种更宽泛的、含影像与基因型的人群，作者并没有给出外部验证。Table 8.1 列出的三个模型之间甚至没有彼此的横向比较，这本身就是"应用案例列表"而非"系统综述"的标志。

技术细节层面，本章反复出现的"Dice 系数"和"CNN/U-Net"在 ch7 的 IBSI 标准化讨论里没有出现过——精读到 ch8 会感觉到，DL 分割虽然性能上"专家级"，但社区对"何种分割结果才算合格"尚未达成与放射组学 IBSI 同等地位的事实标准。这可能是 ch8 与 ch7 在"成熟度"上的最大差别——前者还是论文驱动的，后者已经有标准文档可依。

与上下章的衔接（一段话）

本章在全书中的位置属于"数据资源 + 方法学"章——它既不像 ch7（放射组学技术背景）那样聚焦特征工程的技术细节，也不像 ch9（生物统计学与 AI，由 Lance Waller 撰写）那样讨论统计学范式。ch8 的核心贡献是把"AI 算法 → 生物样本库具体应用"这条链的代表性案例（心脏影像、风险预测、影像基因组学、质量控制）集中呈现一遍，然后在后半段从这些案例中抽出"预处理、清洗、特征工程、验证"四条共性方法学议题。ch7 解决了"从影像到特征"的问题，ch8 解决"从特征+标签到 AI 模型"的问题；下一章 ch9 将从统计学家视角给出更系统的"传统统计范式 vs 机器学习范式"对照，是 ch8 这一章所列案例背后的方法学上位框架。