第十七章：十大挑战
概述
本章是《生物生长的数学与力学》一书中极为重要的总结性章节，作者阿兰·戈里尔（Alain Goriely）明确指出：当前所建立的生命体生长理论仍处于萌芽阶段，在成为一个完整且能被普遍接受和使用的力学理论之前，需要彻底解决一系列关键挑战。本章简要概述了十个开放性问题，旨在激发后续研究的深入探索。
挑战一：生长的流变学（The Rheology of Growth）
1.1 时间尺度与德博拉数
本章开头引用了流变学中的一个经典问题：不同时间尺度下，同一物质可能表现出截然不同的力学行为。最具代表性的例子便是山脉的演化——在人类时间尺度上，山脉是固体；但在地质时间尺度上，山脉表现为流动。这一思想由马库斯·雷纳（Markus Reiner）和尤金·宾厄姆（Eugene Bingham）在1928年提出，并用圣经中先知底波拉（Deborah）的诗句"山岭在耶和华面前流动"来引入德博拉数（Deborah number, De）的概念：
当德博拉数较低时，物质表现为牛顿粘性流体；当德博拉数较高时，物质以固态行为为主。
1.2 维斯伯格数与材料分类
与德博拉数密切相关的是维斯伯格数（Weissenberg number, Wi），它描述粘性力与弹性力的相对贡献：
根据维斯伯格数和德博拉数的相对大小，材料可分为不同状态：小数值的组合可在线性粘弹性框架下研究；中间值对应非线性粘弹性材料，目前仍理解不足；大数值则对应线性弹性或非线性弹性行为。
1.3 生长系统的特殊性
核心困难在于：生物生长系统不仅具有普通聚合物流变学中的材料和观测时间尺度，还涉及与质量添加、重塑和其他主动过程相关的新时间尺度，以及与细胞过程相关的新长度尺度。因此，生物生长系统不能简单建模为惯性粘弹性材料。必须引入新的无量纲数来追踪这些新的时间和长度尺度，并对与发育、生长、重塑和稳态相关的可能材料行为进行分类。
1.4 进化参考构型的统一框架
尽管面临复杂性，作者指出进化参考构型（evolving reference configuration）的思想为理解生长生物系统的流变学提供了一个统一框架。在该框架下，可以根据特定的生物、材料和观测时间尺度来描述特定的渐近状态，从而为特定系统获得简单模型并指导新实验。
挑战一核心问题：在用于无弹性系统进化参考构型的一般理论框架内，对应于生物系统中不同生长实现的不同流变学状态进行分类。
挑战二：生长的调控与生长尺寸（The Regulation of Growth and Growth Size）
2.1 尺寸控制的基本问题
在许多植物和动物的发育和正常生命活动过程中，机体和大多数器官通过生长和适当的收缩被主动调控以维持尺寸和形状。发育生物学和生理学的一个基本问题是：生物体或器官的尺寸是如何被确定和控制的？
作者提出了一系列引人深思的问题： - 为什么手臂具有相同的尺寸？ - 为什么大象比老鼠长得更大？ - - 眼球如何恰好适配眼窝并与其光学焦距相匹配？ - 小丑鱼如何根据其社会地位改变体型？ - 蛇心脏在进食前后为何体积变化可达两到三倍？
2.2 细胞数量与尺寸的调控
生物体或器官的尺寸取决于细胞的数量和大小，也取决于液体和细胞外物质。以70公斤的人类为例：约含10^13个细胞；而25克的小鼠（Mus musculus）约含3×10^9个细胞。重量比例约为2800倍，与细胞数量比例3333倍大致相当。这表明细胞增殖和死亡是尺寸控制的主要驱动力。然而，实验表明某些器官通过调节细胞大小来维持尺寸——这些器官可能细胞数量较少但细胞较大，或细胞数量较多但细胞较小。
2.3 形态发生素（Morphogens）的核心作用
发育生物学的一个核心教条是：除营养等外在因素对整个机体的总体影响外，器官尺寸、比例和模式主要受内在控制。特威蒂和施温德（Twitty & Schwind）的经典蝾螈肢体交换实验很好地说明了这一点：不同尺寸蝾螈物种之间的肢体和眼睛互换移植后，移植器官达到由其自身物种决定的尺寸，表明生长遵循内部位置和尺寸信息。
这种内部编程的机制被认为是形态发生素（Morphogens）的控制。形态发生素是由器官离散源处的细胞产生的分子，在距源一定距离处建立细胞外浓度梯度，从而提供不同细胞类型的位置线索，限制细胞增殖或启动次级形态发生素的产生。在果蝇（Drosophila）的 wing imaginal disk 中，decapentaplegic（Dpp）和 wingless（Wg）基因编码的蛋白质被证明可以模式化果蝇的盘翼并控制细胞增殖。
2.4 力学与遗传的协同作用
尽管形态发生素在组织生长、模式化和尺寸控制中起着关键作用已得到公认，但细胞如何解读这些梯度以及其他空间和物理线索的机制仍不清楚。可能的机制包括： - 存在在分化阶段产生的额外形态发生素，随着质量增加被稀释（但尚未鉴定） - 作用在细胞上的物理力被用来传递全局信息
挑战二核心问题：确定力学和遗传学在决定动物和器官尺寸中的各自作用；理解形态发生素梯度、化学线索和通路、物理输入和力学转导如何结合获得生物体尺寸信息，并通过局部生长 conspiring to 控制全局尺寸。
挑战三：难以捉摸的生长律（The Elusive Growth Law）
3.1 连续介质力学的基本方程
在连续介质力学理论中，基本方程来自于对允许的变形类型的运动学考虑、作用于材料的力的平衡的物理论证，以及描述材料特性的本构方程。对于弹性材料，适当本构定律的选择——无论基于基本统计和热力学原理还是纯粹的现象学考虑——仍然是一个活跃的研究领域。
然而，对于生长固体的理论，情况并不那么理想。生长连续固体的运动学引入了一个新对象——生长张量 G。因此，必须为这个新对象假定一个适当的本构方程，即生长定律。根据第十四章的讨论，该本构定律采用演化定律的形式，描述生长张量作为可能的生长刺激（化学、遗传或物理）的函数的变化率。但这些定律应采取的精确形式仍然未被正确理解——这或许是建立生长的力学理论中最具挑战性的问题之一。
3.2 生长律的困难
即使假设生长是各向同性的，即 G = gI，函数 g 的函数形式仍然是一个未解决的问题。更糟糕的是，因变量的选择——应力、应变、牵引力或力——尚未达成共识。尽管某些 formulation 在数学上可能等价，但尚不清楚生长过程在生物组织中主要受应力还是应变控制。
3.3 热力学的局限性
在弹性固体理论中，热力学第二定律和微尺度上不存在熵汇可用于寻找对本构定律的可能约束。在生长定律的背景下，这种方法仍然有用，但存在根本性困难：生长在生命系统中履行许多不同的角色——正常条件下的早期发育以达到成年尺寸、机体稳态的定期维持、以及病理状态下的异常生长反应和肿瘤生长。这些不同的过程基于简单的物理原理期望用通用定律来描述是不合理的。生物过程需要外部能量源，并由生物通路调控，这创造了可能的熵汇，使热力学论证失效。
3.4 现象学方法与混合理论
在缺乏完善生长定律理论的情况下，可以使用现象学方法来 formulation 基于实验和一般观察的演化定律。例如，稳态的概念可用于假定存在一个特殊稳态应力，系统通过质量添加和去除来维持。另一种方法使用混合理论，更容易基于基本原理和平衡态热力学对不同组分之间的交换进行建模。
挑战三核心问题：使用形态弹性理论作为一般本构框架来识别生长定律的可能函数形式，并设计新的实验方案；在理论上和计算上测试这些方案，以便对生长定律族进行分类；随后在不同的生物系统上进行实验以获得这些族内的特定本构定律。
挑战四：多尺度：从离散到连续再回来（Multiscale: From Discrete to Continuous and Back）
4.1 跨尺度连接的挑战
与前一个挑战密切相关的是将组织水平的生长积累知识与细胞力学的理解相连接的问题。我们知道，组织水平的机械信号通过机械转导转化为细胞和分子事件的级联。细胞对外界机械刺激的反应表现出巨大的复杂性和多样性，特别是细胞外基质和细胞粘附在决定整体组织特性方面发挥着同样重要的作用。迄今为止，大多数研究在组织或器官水平上与类似考虑是脱节的，将微观反应与宏观尺度连接起来是生物物理学的一个关键挑战。
4.2 均质化方法
连接多个尺度的起点是协调第三章中描述的离散细胞水平模型与形态弹性连续介质理论。这种连接可以通过均质化（homogenization）方法建立。均质化表示用于研究物理介质的数学技术集合，这些介质具有远小于系统尺寸的明确定义微结构。核心思想是平均化微结构特性以获得更大尺度的有效特性，被视为均匀系统。均质化在生物力学中成功地用于模拟骨骼响应、软组织的有效特性、组织工程中支架的设计和肿瘤中的流体传输。
4.3 局部化与反馈
然而，为了获得力学和生长之间的反馈，必须知道细胞水平的变形。这是局部化（localization）的问题。如果应力和应变在宏观尺度上已知，细胞水平所经历的力或变形并不是相应场的点值。局部化提供了一种从宏观尺度和微观结构两者获取微观尺度信息的方法。
挑战四核心问题：从一个具有基于微观光物物理定律的给定弹性和生长规则的组织的简单表示出发，系统地获得以生长和应力张量等宏观量表示的平均生长定律；局部化这些有效模型以在组织加载时独立检查细胞的局部行为。
挑战五：生长与扩散（Growth Versus Diffusion）
5.1 反应-扩散方程与图灵 instability
大多数生物系统的生长不仅由力学驱动，通常还是与其他物理或化学场耦合的结果。形态建成的传统观点认为，发育过程中出现的模式是由各种化学浓度时空变化驱动的，这些浓度相互竞争并产生图灵型不稳定性（Turing-type instabilities）。建模这些现象的方程通常采取非线性反应-扩散方程的形式：
图灵在1952年的文章中表明，通过选择 n=2 且 f_i 关于 c_i 是线性的，这些方程足以从均匀解中自发产生空间模式。
5.2 生长的域上扩散
即使没有任何力学反馈，生长和图灵型模式之间也存在有趣的耦合。如果假设建立模式的域 Ω_t 缓慢生长，生长将影响模式，因为域的生长在当前构型中引起流动。
缓慢演变的域产生了模式的有趣变化。例如，在一维中，具有两种物质的简单激活子-抑制子系统在指数增长的域上表现出模式的频率加倍。
5.3 叶序（Phyllotaxis）问题
化学扩散和力学应力在生物模式形成中的作用可通过对叶序（phyllotaxis）的研究来说明——即植物茎上叶子的排列。这些模式也可以用纯几何观点建模为新原基在给定几何中的顺序最优堆积。另一种方法是通过差分生长引起的机械屈曲 instability 来解释新原基的出现。
更复杂的方法结合了化学和力学方法，假定关键分子局部浓度、局部应力场和生长场之间存在耦合。这些不同的反馈机制提供了不同模式的完整图景。
挑战五核心问题：确定扩散和力学在建立生物模式中的各自作用；特别地，识别由一种或另一种效应主导的系统，以及需要两者耦合以获得通用和稳健模式的系统。
挑战六：多物理学：生长与其他场的耦合（Multiphysics: Coupling Growth with Other Fields）
6.1 眼睛的正视化（Emmetropization）
生物化学扩散和力学并不是影响生长的唯一刺激。物理刺激的一个例子是眼睛的生长和正视化过程。正视化描述了健康的眼睛在儿童时期如何生长以采用正确的形状和尺寸来实现聚焦视觉。动物研究表明，正视化对光的波长敏感，施加负功率透镜会诱发近视。
可能的假设是：视网膜可以分别检测红光和蓝光的模糊，并利用这些波长不同模糊量来确定图像模糊程度以及模糊是由远视还是近视引起的。这个信号被用来驱动生长，假定后部巩膜能够进行局部生长以减轻眼内压力带来的应力。
6.2 脑肿胀的多物理耦合
另一个物理耦合的例子是创伤后脑肿胀。肿胀是由毛细血管液体摄入引起的体积增加。肿胀可以直接建模为由于质量变化直接引起的生长过程。但更深层地理解需要将固体变形与流体和离子传输耦合起来，因为组织水平的液体摄入受到由电化学不平衡引起的膨压差异的严格控制。
6.3 耦合场理论的挑战
耦合场理论是连续介质力学中一个发达的理论分支，即使在基本物理和数学问题上的一些重要问题仍然存在，它结合了固体力学、混合理论和不可逆过程热力学的方面。然而，该理论尚未适应生物系统的特殊性，需要重新 formulation 以包括演化的微结构和质量添加等关键方面。
挑战六核心问题：理解具有演化微结构的组织、器官和有机体中不同物理理论之间的内在耦合；为生长的生物系统开发耦合多个场的非平衡非线性热力学的通用理论；将此理论与基因调控网络和生化通路耦合。
挑战七：增生性生长的理论（A Theory of Accretive Growth）
7.1 体积生长与增生生长
大多数生长研究集中在体积生长、表面生长和顶端生长。在这些情况下，生长表示为附着于材料点的体积元素的变化。在增生性生长（accretive growth）中，新材料层通过沉积过程添加到边界，类似于晶体生长或原行星盘融合。生物学例子包括贝壳、角、珊瑚，以及在某种程度上骨骼的生长。
7.2 颅骨发育的案例
增生生长的一个重要例子是在头骨和颅骨穹窿的早期生长和发育中发现。颅骨穹窿由额骨、上枕骨和顶骨的上部组成。在出生时，这些不同的骨头由柔软的纤维软骨组织（称为骨缝和囟门）连接。颅骨穹窿的骨头主要通过膜内骨化形成，骨直接从不分化的间充质细胞形成。
出生后有两种主要的生长和重塑模式来增加颅内体积和塑造颅骨：缝生长和板生长。缝生长发生在骨缝处，导致骨板边缘新骨的沉积，是颅骨颅内体积扩张的主要模式。板生长发生在骨板的两侧，导致骨板厚度增加的重塑。力学上，生长的脑施加的压力刺激破骨细胞进行骨吸收。
7.3 增生生长的理论困难
从理论角度来看，主要问题在于身体通过添加新材料点而改变。这种边界变化可以通过描述边界随时间运动的增生场来轻松描述。然而，这种描述纯粹是几何的，新材料点的材料特性和力学状态也必须被描述。因此，与体积生长问题不同，在增生生长中，参考流形边界也在变化。这种演化与体积元素的局部扩展完全不同，从连续体角度建模尤其困难。
挑战七核心问题：在单一框架内统一体积生长和增生生长的理论；为增生材料建立本构理论；开发适当处理边界增生的计算和数学工具；应用这些想法来解释贝壳中发现的形态学模式和颅缝早闭中观察到的病理性颅骨形状。
挑战八：动力学与后分叉行为（Dynamics and Post-bifurcation Behavior）
8.1 体积生长产生的残余应力
体积生长产生残余应力，这些应力可用于调节生理系统、维持稳态或发展将演变为形态学模式的 instability。形态弹性理论可用于检测这些 instability 并理解系统如何保持在动态平衡附近。但一旦 instability 发生，系统进入主要由非线性控制的机制。问题是理解系统在后分叉时如何行为。
8.2 薄膜屈曲模式
一个研究后分叉 instability 的有趣系统是附着在弹性基础上的薄膜生长。随着薄膜生长，它产生残余应力，最终触发起皱 instability。从现象学上，起皱模式可以演变为褶皱、折痕、屈曲、折叠或倍周期起皱。系统采用的模式取决于两个层的相对刚度、薄膜厚度、顶层生长、基础曲率、层之间的粘附能量、基底的 imperfection、各向异性响应和材料的非线性弹性响应。
8.3 生长的动力学特性
起皱通常被研究为准静态问题，其中系统在不同的生长步骤之间松弛。然而，对于许多生物系统，生长场本身就与力学场密切相关。当发生 instability 时，应该考虑这种耦合和生长长时间尺度上的动力学。
挑战八核心问题：开发理论的和计算的方法来分析形态弹性系统超越初始分叉的行为；识别和分类通用后分叉模式；描述生长的长期动力学并确定基于生长定律的稳态通用稳定性标准；找到生长动力学生产振荡生长的条件。
挑战九：主动力、主动应力和主动应变（Active Forces, Active Stresses, and Active Strains）
9.1 生命系统中的主动力
生命系统中的一个重要力学效应是存在主动力，如肌肉纤维收缩或神经元生长锥施加的牵引力。这些主动力对生命的各个方面都是必不可少的——从细胞水平的运动和细胞分裂到器官水平的肌肉运动。它们通过扩展能量在材料内部主动产生。
在细胞水平，主动材料主要指含有肌球蛋白等分子马力的细丝网络。这些产生力的单位附着在细丝上，消耗三磷酸腺苷（ATP）改变其分子构型，从而导致细丝的相对滑动和张紧。
9.2 主动力的建模方法
从建模角度来看，主动力可以在不同级别引入控制方程中：
主动力方法：在微观尺度上，细胞由于分裂、凋亡或运动而产生的力在弹性介质中接触点处局部作用。这些力可以表示为局部力偶极子，包含在体力中。
主动应力方法：不是假定主动力的存在，而是通过主动应力对连续组织进行建模。柯西应力张量被分解为两个分量：T = T^e + T^a，其中 T^e 表示没有主动机制时材料的弹性响应产生的应力，T^a 是用来表示局部收缩效应的对称张量。
主动应变方法：肌肉收缩或肌动蛋白细丝的相对滑动可以解释为内部的重新建模。这种重新建模可以通过形态弹性理论中使用的方法建模为参考构型的变化。这种分解在形式上与形态弹性中使用的分解相同。
主动纤维方法：另一种在应变能密度水平上建模主动生长的方法，使用伪弹性或在收缩纤维的零应变状态与休息组织不同（0 < ν < 1 描述主动纤维收缩）。
9.3 肌肉收缩的复杂性
在某些器官如心脏中，心肌的主动收缩过程涉及复杂的纤维结构。肌肉收缩在心动周期中表现出高度时空异质性，不同区域的激活和驰豫时间不同。这种复杂性使得主动材料的本构建模极具挑战性。
挑战九核心问题：理解在统一框架内建模主动过程的不同方法之间的联系；将组织水平的主动过程与微观的特定机制和能量消耗连接起来。
挑战十：数学基础（The Mathematical Foundations）
10.1 几何基础
形态弹性学的一个重要方面是通过分解 F = AG 来区分生长变形和弹性变形。能够分离这两个过程允许我们对瞬时材料响应使用材料本构定律，对重塑和生长动力学使用演化定律。这在数学上可以通过微分几何来证明是合理的：参考构型被看作具有消失曲率张量的材料流形，挠率张量 T 直接由生长张量 G 通过 T(G) = G^(-1) Skw(Grad G) 决定。
因此，虚拟构型可以正式定义为具有挠率张量 T(G) 的 Weitzenböck 流形，其切丛是所有运动学和力学量的自然定义空间。这种形态弹性学方法的合理性为回答关于生长过程数学性质的基本问题提供了严格的方法。
10.2 分析基础
独立于几何性质，问题可以 formulation 为关于修改应变能密度函数的变分问题或一组非线性偏微分方程。通过偏微分方程的观点，形态弹性学的几个关于适定性和解的局部存在性的结果可以建立。自然问题是看看经典弹性学问题如何扩展到形态弹性学。
例如，Ericksen 问题指出对各向同性材料存在几类通用解。对于足够简单的生长张量（如膨胀），这些通用解仍然存在，但通用解仍然存在的生长张量的一般条件尚不清楚。同样，在应变能函数和生长张量两者的一般条件下，形态弹性静力学中是否存在局部或全局能量最小化器也很大程度上未知。
10.3 微分几何的更深应用
生长张量的演化涉及通过微分方程（如 Ricci 流）演化流形的几何和拓扑——这是微分几何中与生长的数学描述直接相关的重要主题。微分几何的运用也为利用底层几何结构开发新的数值格式开辟了道路。
挑战十核心问题：使用微分几何工具提供生长的完整数学描述；描述这些几何量的演化，并以实用方式将它们与物理和生物相关对象联系起来；研究流形在生长过程相关的一般流下的演化；为具有残余应力的系统推广 Ericksen 问题；证明在生长张量和应变能函数的一般条件下形态弹性学静态解的存在性。
总结与展望
本章系统地提出了生长力学理论面临的十个核心挑战，涵盖了从基础理论到应用验证的完整链条：
| 挑战编号 | 主题 | 核心问题 |
|---|---|---|
| 1 | 生长的流变学 | 不同时间尺度下的材料行为分类 |
| 2 | 生长的调控与尺寸 | 力学与遗传学的协同作用 |
| 3 | 难以捉摸的生长律 | 本构方程的形式与实验验证 |
| 4 | 多尺度耦合 | 从细胞到组织的均匀化方法 |
| 5 | 生长与扩散 | 图灵模式与力学的竞争与耦合 |
| 6 | 多物理场耦合 | 光学、流体等与生长的双向耦合 |
| 7 | 增生性生长 | 新材料点的添加与边界演化 |
| 8 | 动力学与后分叉 | 失稳后的模式演化 |
| 9 | 主动过程 | 肌肉收缩的多种建模方法 |
| 10 | 数学基础 | 几何与分析的严格化 |
这些挑战表明，生物生长的力学理论仍处于起步阶段，需要数学家、力学家、生物物理学家和生物学家的密切合作。本章的论述为未来研究指明了清晰的方向，对于推动这一领域的深入发展具有重要的指导意义。
笔记基于 Alain Goriely, "The Mathematics and Mechanics of Biological Growth", Chapter 17: Ten Challenges. Springer, 2017.