第 17 章：肺血管反应性（Pulmonary Vasoreactivity）

17.1 Introduction

肺循环的核心功能是气体交换。为高效完成这一任务，肺循环演化出一套低血管内压、低阻力的系统，以容纳右心室的全部输出。在体循环中，许多器官在较宽的生理压力范围内通过自身调节维持血流稳定，这一机制在肺循环中并不起作用：右心输出量增加引起肺动脉压升高时，肺血流随之增加，这主要是血管扩张（distension）与募集（recruitment）的结果。肺血管壁薄、张力低，因此肺血流量不仅取决于动静脉压力差，还显著受肺泡压（alveolar pressure）和肺容积等外部因素影响。本章将围绕这些肺循环的特殊性以及肺血管活性的调控展开讨论；为便于叙述，开篇先介绍肺血管的解剖学特征（Fishman 2011; Suresh and Shimoda 2016）。

17.2 The Anatomy of Pulmonary Vasculature

17.2.1 Pulmonary Artery

肺动脉自右心室发出的单干——肺动脉干（pulmonary trunk）或主肺动脉——起始，分为左、右肺动脉，再进一步分支供应各肺叶，最终进入肺内。在肺内，Elliott 和 Reid 将肺动脉分为两类：常规动脉（conventional）和额外动脉（supernumerary）。前者沿气道走行并与其分支相伴，后者则不伴行气道；额外动脉在整个肺血管树中均有分布，以供应最近的肺腺泡。额外动脉直径远小于其母常规动脉，且越靠近肺周越多。额外动脉与伴行终末动脉的比值约为 2.8:1（Elliott and Reid 1965; Reid 1965; Burrowes et al. 2005）。

与同等直径的体动脉相比，肺动脉壁薄得多。外径 > 2 mm 的肺动脉属弹性动脉，主要由弹性纤维和少量平滑肌构成；外径 < 2 mm 的肺动脉含弹性纤维少，以平滑肌细胞为主，称为肌性动脉。接近毛细血管时，血管直径降至 30–60 μm，中膜仅含 1–2 层平滑肌，即为微动脉（arterioles）；终末微动脉再分支形成包绕肺泡壁的毛细血管网（Elliott and Reid 1965; Reid 1965; Townsley 2012; Suresh and Shimoda 2016）。

为定量研究肺血管树的分支模式，可将整个血管网络视为按"级"（order，从外周计数）或"代"（generation，从肺门计数）划分的汇流系统，其中以"级"的方法应用更广（Horsfield 1984）。一项基于直径修正 Strahler 分级法对人体左肺的研究显示，肺动脉树共分 15 级：1 级微动脉平均直径 20 μm，15 级动脉平均直径 14.8 mm（Huang et al. 1996）。对分支级的分析揭示：级数与同级肺血管平均直径之间存在线性关系，斜率反对数即直径比（diameter ratio）。值得注意的是，该直径比在人、猪、犬、猫和大鼠之间相当稳定，平均约 1.65，即每升高一级，平均动脉直径增加约 65%。分析还显示，肺动脉段长度每升高一级约增加 60%，而分支数从肺门到外周每升高一级增加超过三倍（Townsley 2012）。

17.2.2 Pulmonary Capillaries

肺毛细血管可起源于最末端的肺动脉分支；另一种方式是，毛细血管前微动脉以直角从母微动脉（30 μm）分出，再形成毛细血管网络。小的微动脉也可骤然终止于毛细血管网络。在人和大鼠肺内，直径 100 μm 及以上的肺泡外（extra-alveolar）肺动脉可直接发出毛细血管网以供应呼吸性细支气管（Townsley 2012）。可见，小的远端肺动脉供应众多肺泡，且分隔肺微动脉流入点与肺微静脉流出点的间隔壁常有多层；流经肺泡毛细血管网的路径长度在多种哺乳动物中估计为 250–850 μm（Staub and Schultz 1968; Townsley 2012）。

肺泡被密集的毛细血管包裹。一对正常成人的肺约含 4.8 亿个肺泡，单个肺泡直径约 200 μm；按球面积公式 \(S = 4\pi r^2\) 计算可产生约 60 m² 的表面积（Ochs et al. 2004）。约 88% 的肺泡表面（即约 53 m²）被精细的毛细血管网覆盖（Weibel et al. 2005; Townsley 2012）。分隔气体和血液的气体交换组织屏障约 1 μm 厚，由三层组织构成：肺泡上皮与毛细血管内皮之间夹一层薄的间质。正常成人静息时肺弥散容量约 30 ml O₂ min⁻¹ mmHg⁻¹，重体力活动时约 100 ml O₂ min⁻¹ mmHg⁻¹（Weibel et al. 2005）。

17.2.3 Pulmonary Vein

肺静脉系统由毛细血管床汇集而来。从外周向肺门走行的过程中，肺静脉沿肺动脉旁逐级汇合变大；出肺门后，肺静脉汇成四支进入右心房，左、右肺各两支。与动脉类似，肺内静脉可分为常规静脉和额外静脉两类。静脉性额外血管直径明显小于其母常规静脉，且越靠近肺周越多；额外静脉与伴行终末静脉的比值约为 3.5:1（Elliott and Reid 1965; Reid 1965; Burrowes et al. 2005）。基于直径修正 Strahler 分级体系，人类肺静脉树共分 15 级：1 级微静脉平均直径 18 μm，15 级静脉平均直径 13.0 mm（Huang et al. 1996）。

同口径的肺内静脉与肺动脉相比，前者壁厚及中膜厚都小得多。肺静脉一般缺乏内弹性层，平滑肌较少而细胞外基质较多；与大的肺动脉不同，大的肺静脉是肌性而非弹性血管（Rhodin 1978; LaBourene et al. 1990; Townsley et al. 1999; Townsley 2012）。在多种物种中，肺静脉具有同轴结构：心肌细胞层环绕于一层典型的平滑肌细胞之下。在包括人在内的大型哺乳动物中，心肌层可从左房壁向大的肺外静脉延伸 10–20 mm；在大鼠、松鼠和小鼠肺中，直径小至约 30–40 μm 的肺静脉中亦可见心肌细胞（Paes de Almeida et al. 1975; Hassink et al. 2003; Mueller-Hoecker et al. 2008; Townsley 2012）。研究表明，心肌细胞以不同于肺静脉平滑肌细胞（SMCs）的方式参与肺静脉张力的形成（Michelakis et al. 2001; Cha et al. 2005; Coutu et al. 2006）。

17.2.4 Bronchial Vasculature

支气管循环属于体循环而非肺循环。支气管动脉约接受心输出量的 1%，用于营养和供应氧合血给导气道、局部淋巴结、神经、肺动静脉壁（vasa vasorum）以及脏层胸膜。人类有两条支气管动脉供应左肺、一条供应右肺。左支气管动脉（上、下两支）通常直接发自胸主动脉；右支气管动脉可起自：(1) 胸主动脉，与右第三后肋间动脉共干；(2) 左侧上支气管动脉；(3) 多条右肋间动脉（多为右第三后肋间动脉）。肺内支气管动脉与支气管相伴走行并随之分支直至终末细支气管，从而形成广泛的毛细血管网；这些毛细血管网既在支气管动脉之间、也在支气管与肺血管之间形成大量吻合，构成支气管周围血管丛（peribronchial plexus）（Baile 1996; Suresh and Shimoda 2016）。由支气管动脉供应的大部分氧合血经肺静脉回流，支气管静脉仅承担约 13% 的支气管动脉血流量，结果使回到左心的血液氧饱和度略低于肺毛细血管床水平。近端导气道的静脉回流与动脉供应模式相同——血液经奇静脉和半奇静脉回流至右心（Charan et al. 2007; Suresh and Shimoda 2016）。

17.3 Characteristics of Pulmonary Circulation

体循环中，某器官的血流量受该器官自身活动及全身活动的共同影响；与之相反，肺循环必须接纳全部心输出量以进行气体交换，无法主动调节其总血流量。肺动脉平均压约 15 mmHg，约为体动脉压的 1/6。同时，肺血管阻力相当低，静息时人约 6–7 cm H₂O 的驱动压（肺动脉压减去左房压）即可产生约 6 L/min 的血流；运动时驱动压加倍，肺血流量可增至三倍（Butler and Paley 1962; Fishman 2011）。肺循环容纳全部心输出量的同时，肺内局部血流的分布对体位变化引起的重力差异、肺泡压以及呼吸周期中肺容积的变化都很敏感（Fishman 2011; Suresh and Shimoda 2016）。

17.3.1 Effects of Gravity and Alveolar Pressure

在直立人体内，肺血流自肺尖至肺底约增加 9 倍；仰卧位时则观察不到这种流量分布，说明重力是决定肺内血流分布的主要因素。根据帕斯卡定律，压力等于重力、液体密度和液柱高度的乘积；显然，肺血管内压力随距肺尖距离增加而升高。但升高的压力并不能解释升高的血流量，因为肺动脉压（Pa）和肺静脉压（Pv）随距离增加而升高的幅度相同，驱动血流的压力差不变。流量的增加源自较高的血管内压使血管扩张并募集更多血管。由 West 等人证明，肺泡血管的血流不仅取决于 Pa 与 Pv 之差，还受肺泡压（PA）的影响（West et al. 1964; Hughes and West 2008）。基于这三者的关系，可将肺分为三个区域或带（zones）（图 17.1）。顶部区域（zone 1）中，PA > Pa，血管塌陷，无血流。底部区域（zone 3）中，Pa > Pv，且两者皆大于 PA，血管有一定扩张，驱动压为 Pa 与 Pv 之差。中间区域（zone 2）中，Pa > PA > Pv，血管在静脉端部分塌陷，驱动压为（Pa – PA）与 Pv 之差。值得注意的是，zone 的划分是功能性的而非解剖性的，zone 间边界受 Pa、Pv、PA 变化的影响；体位改变、肺容积变化以及右心输出量和左房压变化等多种生理和病理状态都会改变 zone 边界。健康年轻人正常呼吸时，即便肺最顶部区域 Pa 也大于 PA，因此不存在 zone 1；但失血或其他原因引起的肺低压或正压通气可出现 zone 1，使可用于气体交换的肺表面积减少（Levitzky 2006; Glenny and Robertson 2011）。

17.3.2 Effects of Lung Volume

呼吸通过静脉回流、胸膜压和肺膨胀程度影响肺循环。吸气时肺容积增加，对肺泡血管（alveolar vessels）和肺泡外血管（extra-alveolar vessels）作用不同。肺泡血管是位于相邻肺泡间隔壁内的毛细血管，肺充气时被压缩，血管阻力增加（Mazzone et al. 1978）。肺泡外血管不受肺泡压变化影响，但在肺充气时扩张，这与充气对血管周围间质的影响有关（Howell et al. 1961; Suresh and Shimoda 2016）。两种相反效应使肺容积与总肺血管阻力之间呈 U 形关系：在正常呼吸容积附近阻力最低，肺容积增大或减小时阻力均升高（Simmons et al. 1961; Fishman 2011; Suresh and Shimoda 2016）（图 17.2）。除肺泡血管与肺泡外血管外，肺内还存在一类称为"角血管"（corner vessels）的血管，位于三个肺泡交界处或肺泡壁中表面活性剂膜急剧弯曲形成的皱襞内。其解剖位置和皱襞内的结构特点使其对肺泡压波动不敏感：当肺泡压超过肺动脉压 10 cm H₂O 时，这些血管中仍有血流通过，被认为是肺泡压大幅波动时血流得以维持的优先通道（Rosenzweig et al. 1970; Gil 1980; Fishman 2011）。

17.3.3 Pulmonary Vascular Pressure and Flow

人体肺动脉平均压约 12–15 mmHg，整个肺血管床的压降约为体循环的 10%，肺静脉压约 5–10 mmHg（Fishman 2011）。一项使用犬离体肺叶以恒定流量灌注的研究显示：肺动脉压平均 20.4 cm H₂O，毛细血管中段压平均 13.3 cm H₂O，肺静脉压平均 9.2 cm H₂O；其中肺动脉占总肺叶血管阻力的 46%，肺毛细血管和肺静脉分别占 34% 和 20%（Brody et al. 1968）。另一项使用动、静脉闭塞技术在 zone 3 条件下对犬离体肺叶以稳态流量灌注的研究表明，毛细血管段贡献了血管顺应性的主要部分，并占总阻力的小于 16%，而肺动脉和肺静脉对剩余阻力的贡献相等（Hakim et al. 1982）。

肺动脉压在每次心动周期中波动：舒张末约 7–12 mmHg，收缩期升至 20–30 mmHg（Fishman 2011）。在生理范围内，压力-流量曲线近似线性（与压力-容积曲线类似），但在驱动压（Pa – Pv）极低时呈非线性（Shoukas 1975）。压力增加引起血流量增加，主要是血管扩张和募集的结果；而募集来自微血管由 zone 2 向 zone 3、由 zone 1 向 zone 2 的功能性转移（Fishman 2011; Suresh and Shimoda 2016）。人肺动脉平均血流速度约 18 cm/s，与大的肺静脉和主动脉中的速度相近。主肺动脉峰值雷诺数约 5000–9000，提示该处血流模式接近湍流。除左心输出量始终略高于右心外，呼吸周期内右室输出至肺动脉与左室输入基本匹配；其差值源于支气管静脉排入肺静脉的血液，约占左室总输出量的 1%–2%（Fishman 2011）。

与体循环类似，肺循环血流也是搏动性的。在犬同步记录肺血管压力与血流的实验显示，肺动脉和肺静脉血流变化几乎同时发生，静脉血流量的最大、最小值仅比动脉对应点滞后 0.09 s（Morkin et al. 1965）。肺动脉搏动性血流虽经信号衰减，仍可保持搏动性至约毛细血管中段；压力脉冲的下降幅度似乎在进入微循环处最大。肺循环静脉段的血流模式更多取决于左房压而非肺动脉压的变化（Wiener et al. 1966; Rajagopalan et al. 1975; Fishman 2011; Mynard and Smolich 2015; Suresh and Shimoda 2016）。

17.4 Regulation of Pulmonary Vasoactivity

尽管肺循环以低压、低阻为特征，肺血管在受到各种刺激时仍可表现出显著的收缩和舒张反应。在这些反应中，内皮通过释放多种强效血管活性物质——尤其是 NO、前列环素 I₂（PGI₂）和内皮素-1（ET-1）——发挥关键作用（Barnes and Liu 1995; Suresh and Shimoda 2016）。肺血管还受到交感、胆碱能（副交感）以及感觉-运动神经纤维的丰富支配。基础状态下，神经活动对肺血管张力影响有限，但在各种条件下可主动调节。例如，当动脉 Po₂ 降低时，动脉化学感受器反射性激活交感神经性肺血管神经元（Kummer 2011）。肺动脉去神经支配可降低急性肺动脉高压时的肺动脉压，提示存在交感神经聚集性活动（Rothman et al. 2015）。除体液和神经影响外，肺血管活性还强烈受肺泡低 Po₂ 影响——低氧引起体循环血管舒张而使肺血管收缩。该特征既有助于维持胎儿肺的高血管阻力，又使成人体内肺灌注与通气相匹配（Gao and Raj 2010; Sylvester et al. 2012; Dunham-Snary et al. 2017）。

17.4.1 Endothelial Regulation

内皮通过释放多种血管活性物质——尤其是舒张因子 NO、PGI₂ 以及收缩因子 ET-1——对肺血管活性产生深远影响。在肺血管系统中，NO 通常由内皮型 NO 合酶（eNOS）以 L-精氨酸为底物合成。释放后，NO 可自由扩散至下方血管平滑肌细胞（VSMCs），激活可溶性鸟苷酸环化酶（sGC），使 cGMP 升高，进而引起细胞内 Ca²⁺ 浓度下降及肌丝对 Ca²⁺ 敏感性降低，导致血管舒张（Gao and Raj 2006; Gao 2010）。在静息的绵羊（Koizumi et al. 1994）、猪（Merkus et al. 2004）、马（Manohar and Goetz 1998）以及人（Stamler et al. 1994; Blitzer et al. 1996）中，抑制 NO 合酶会使肺血管阻力（PVR）增加，提示内皮源性 NO（EDNO）对肺血管活性存在张力性抑制作用。在胎羊和新生羔羊中，肺血流量增加引起的流体剪切应力增加通过 eNOS 磷酸化及 eNOS mRNA 与蛋白表达上调来增加 EDNO 产生（Cornfield et al. 1992; Black et al. 1997）。在绵羊胎肺动脉内皮细胞原代培养中，剪切应力通过抑制 eNOS Thr-495 位点磷酸化、促进 Ser-1177 位点磷酸化而急性刺激 NO 产生（Kumar et al. 2010）；剪切应力还通过增加磷酸化 c-Jun 水平（Wedgwood et al. 2003）和降低 STAT3 与 eNOS 启动子的结合（Sud et al. 2009）上调 eNOS 表达。血流和剪切应力对成年肺血管活性的影响尚未充分阐明。一项研究显示，血流在低氧而非常氧条件下诱导雪貂肺血管舒张（Chammas et al. 1997）。EDNO 的产生可被多种体液因子和神经递质刺激，包括乙酰胆碱、缓激肽、肾上腺素、组胺、去甲肾上腺素、5-HT 和加压素等。其中某些物质除了通过 EDNO 引起舒张外，还可直接作用于 VSMCs 引起收缩；正常条件下 EDNO 介导的作用占主导。当内皮受损或 eNOS 功能受损时，这些物质对 VSMCs 的直接作用暴露出来，导致肺血管过度收缩（Barnes and Liu 1995; Suresh and Shimoda 2016）。

PGI₂ 是肺血管系统的主要舒张性前列腺素，由环氧合酶（COX）合成；它主要由内皮细胞产生，少量由 VSMCs 产生（Brannon et al. 1994; Clapp and Gurung 2015）。PGI₂ 的合成以花生四烯酸（AA）为底物——AA 在 Ca²⁺ 激活磷脂酶 A2（PLA2）后从细胞膜释放；释放的 AA 经 COX 转化为 15-OH-前列腺素-9,11-内过氧化物（PGH2），再由 PGI₂ 合酶（PGIS）转化为 PGI₂。COX 是 PGI₂ 及其他前列腺素合成的限速酶，存在两种同工酶：组成型 COX-1 和诱导型 COX-2；后者表达受炎症因子诱导（Fitzpatrick and Soberman 2001; Montani et al. 2014）。PGI₂ 的舒血管作用既可通过与细胞表面 IP 受体结合，又可通过与核内过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）结合实现。PGI₂ 与 IP 受体结合后通过 G 蛋白偶联腺苷酸环化酶使胞内 cAMP 升高，引起血管舒张（Clapp and Gurung 2015）。在人肺动脉中，PGI₂ 与核受体 PPARβ/δ 结合后可能通过激活 Ca²⁺ 依赖性 K⁺ 通道引起舒张（Li et al. 2012）。在多种物种——包括兔（Tan et al. 1997）、猪崽（Redding et al. 1984）、犬（Lindenfeld et al. 1983）和绵羊（Newman et al. 1986）——中抑制 COX 可使肺动脉压升高，提示基础状态下产生的舒张性前列腺素（很可能即 PGI₂）对肺血管张力存在抑制作用。在胎山羊和胎绵羊中，通气诱导的肺血管舒张与 PGI₂ 产生增加相关；这些变化可被 COX 抑制剂阻断，提示 PGI₂ 参与出生时 PVR 的下降（Gao and Raj 2010）。在肺动脉高压（PAH）患者中，肺动脉 PGIS 减少，提示 PGI₂ 产量减少可能参与 PVR 升高（Tuder et al. 1999）。与此一致，PGI₂ 类似物给药已显示对 PAH 治疗有效（Ataya et al. 2016）。

与 NO 和 PGI₂ 对肺血管活性的抑制作用相反，ET-1——一种主要由内皮细胞产生的肽类——引起显著的肺血管收缩。ET-1 属于含三种同工型（ET-1、ET-2、ET-3）的双环 21 氨基酸肽家族；ET-1 是具有血管活性作用的主要同工型，已知是作用最强的内源性血管收缩剂。在内皮细胞中，ET-1 储存在 Weibel–Palade 小体中，在机械牵张、低氧、生长因子、细胞因子和黏附分子等刺激引起 Ca²⁺ 升高时通过胞吐释放。ET-1 也通过组成型分泌途径从高尔基体外侧网络持续运输至细胞表面，对生理条件下的基础血管张力有贡献。ET-1 从内皮细胞向基底侧（约 80%）释放，与 VSMCs 上两种受体 ETA 和 ETB 结合，通过抑制 Ca²⁺ 内流和肌浆网 Ca²⁺ 释放以及干扰 RhoA–Rho 激酶信号引起血管收缩。ET-1 与内皮 ETB 受体结合后还可引起 NO 和 PGI₂ 释放，导致舒张；内皮 ETB 受体也介导循环 ET-1 的肺清除（Davenport et al. 2016; Gao et al. 2016）。

在人和大鼠肺内，近端肺动脉 VSMCs 中 ETA 受体更丰富，远端则以 ETB 受体为主；内皮中 ETB 受体表达在近端高于远端（Gao and Raj 2010）。在猪肺动脉 VSMCs 中，低浓度（10⁻¹⁰ M）ET-1 本身不显著影响胞内 Ca²⁺ 或细胞长度，但可显著增强低氧性血管收缩，提示 ET-1 具有"预激"（priming）作用（Sham et al. 2000）。在猪离体远端肺动脉中，低氧诱导的收缩可被 ETA 受体拮抗剂 BQ-123 或内皮去除大幅消除，而在去内皮的肺动脉中预先加入 ET-1（10⁻¹⁰ M）又可使收缩恢复。可见，体内低氧性肺血管收缩（HPV）的完整表达依赖于来自内皮的 ET-1 基础释放，以促进下方肺动脉平滑肌的低氧反应性（Liu et al. 2001）。血液和肺血管中 ET-1 水平升高是新生儿和成人 PAH 的共同特征；ET-1 引起的持续、过度的肺血管收缩与血管重塑显然在 PAH 发病中起关键作用（Gao and Raj 2010; Sylvester et al. 2012; Suresh and Shimoda 2016）。

17.4.2 Autonomic Nervous Influence

肺血管由交感、副交感（胆碱能）和感觉-运动神经纤维支配。交感神经来自前 5 对胸神经节、卫星神经节及中和下颈神经节；这些神经节的节后纤维与来自迷走神经的副交感纤维混合，在气管分叉处形成前、后神经丛，在肺门处形成动脉周围丛和支气管周围丛；前者支配肺血管树，后者支配支气管树。动脉周围丛起始为粗大的神经束，到微动脉水平已退化为单根纤维。在大多数器官中，微动脉水平的交感神经支配密度最高；而在肺中，肺外血管的交感支配密度最高。肺内静脉也受自主感觉神经纤维支配，但密度低于动脉网络。不同物种间支配密度差异很大；总体上，肾上腺素能神经纤维分布比胆碱能纤维更广（Barnes and Liu 1995; Tan et al. 2007; Kummer 2011; Townsley 2012; Suresh and Shimoda 2016）。

交感激活通过释放去甲肾上腺素引起 PVR 升高——去甲肾上腺素与 α 肾上腺素受体（α-ARs，主要是 α1-ARs）结合引起血管收缩。交感神经刺激也可通过与 β 肾上腺素受体（β-ARs）结合引起肺血管舒张（Barnes and Liu 1995）。生理条件下，基础交感活动对肺血管张力影响有限。运动时，阻断 α-ARs 使 PVR 降低，阻断 β-ARs 使 PVR 升高（猪）；同时阻断 α-AR 和 β-AR 时，PVR 与对照无显著差异。因此，尽管运动时交感活动增强，其对 PVR 的影响因 α-ARs 与 β-ARs 的相反效应而中和（Kane et al. 1993）。在猪急性肺动脉高压模型中，肺动脉去神经支配可降低肺动脉压和 PVR，提示交感神经的收缩影响占主导；抑制交感活动可能是在肺动脉高压等特定条件下防止过度 α-AR 活动的有效手段（Porcelli and Bergofsky 1973; Rothman et al. 2015）。

副交感刺激引起乙酰胆碱（ACh）释放。猫实验中迷走神经释放的 ACh 可通过 EDNO 使肺动脉舒张（McMahon et al. 1992）。在人肺动脉中，ACh 在保留内皮的血管中引起舒张；去除内皮后，ACh 通过直接作用于 SMCs 引起轻度收缩反应（Greenberg et al. 1987）。胆碱能神经在肺循环中的功能角色尚不十分明确。在清醒犬中，胆碱能阻断对基础肺动脉压和 PVR 无影响，提示这些神经对维持肺血管低张力状态可能不起主要作用（Murray et al. 1986; Barnes and Liu 1995）。除经典神经递质外，神经肽 Y 和 ATP 可由交感神经末梢共释放，血管活性肠肽（VIP）和 NO 可由副交感神经末梢共释放，降钙素基因相关肽（CGRP）和 P 物质可由感觉-运动神经末梢共释放。这些神经递质可调节自主神经系统的活动（Burnstock 2009; Burnstock and Ralevic 2013）；它们在肺循环中的作用仍有待阐明。

17.4.3 Hypoxic Pulmonary Vasoconstriction

低氧性血管收缩是肺循环的独特特征：低氧引起体循环血管舒张，但引起肺血管收缩。肺血管对低氧的收缩反应最早由 Beutner 于 1852 年观察到（Beutner 1852），后由 von Euler 和 Liljestrand 于 1946 年作详细描述（Von Euler and Liljestrand 1946）。HPV 的主要部位在小的肌性微动脉。当肺泡氧张力降低时，肺动脉和微动脉在数分钟内发生收缩反应，使 PVR 升高；反应在 5 分钟内达最大，并可持续整个低氧暴露期间。再氧合后 HPV 迅速逆转，PVR 在数分钟内恢复正常。普遍认为，生理条件下局部 HPV 将血流从通气差的肺区引向通气好的肺区，从而更高效地匹配灌注与通气；但更广泛而持续的 HPV 可导致血管重塑和 PAH 发生（Sylvester et al. 2012; Sommer et al. 2016; Suresh and Shimoda 2016）。

尽管已在多种物种中证实 HPV 的存在，其发生机制仍未完全阐明。一般认为，HPV 是肺 VSMCs 的内在特性，但 HPV 的完整表达依赖于内皮的存在，可能源于内皮释放某种"预激"因子，或内皮细胞与 VSMCs 之间经肌内皮间隙连接（myoendothelial gap junctions）发生的细胞间通讯（Ward and Aaronson 1999; Wang et al. 2012; Gao et al. 2016）。目前关于 HPV 有两大主流假说：氧化还原假说（redox hypothesis，Archer et al. 1993; Dunham-Snary et al. 2017）和活性氧（ROS）假说（Leach et al. 2001; Waypa et al. 2001; Waypa et al. 2016）。两种假说均认为肺动脉 SMCs 中的线粒体是氧感受器；但氧化还原假说认为低氧使 ROS 生成减少，而 ROS 假说认为低氧使线粒体 ROS 生成增加（Sylvester et al. 2012）。测得的 ROS 变化差异可能源于：荧光 ROS 探针的特异性和自氧化引起的人为假象、测量期间发生的再氧合、ROS 释放与清除的时间依赖性、以及 ROS 信号在细胞内外的区隔化（Waypa et al. 2010; Griendling et al. 2016; Sommer et al. 2016）。

按氧化还原假说，常氧下 ROS 由线粒体电子传递链（ETC）复合体 I 和 III 产生；超氧阴离子（O₂•⁻）经超氧化物歧化酶转化为 H₂O₂。H₂O₂ 与氧化的氧化还原电对（如 NAD⁺/NADH、GSSG/GSH）共同维持 KV1.5 通道巯基的氧化状态，使通道保持开放，从而使肺动脉 SMCs 在静息膜电位约 -60 mV 水平，抑制电压门控 Ca²⁺ 通道（VGCCs）。低氧时 O₂ 可用性下降，ETC 产生 H₂O₂ 减少，氧化/还原电对的比值降低；KV1.5 通道巯基被还原，KV 通道关闭，膜电位去极化至约 -20 mV，VGCCs 开放，收缩装置被激活。此外，氧化还原状态的改变还可刺激肌浆网（SR）Ca²⁺ 释放进入胞质，并通过钙池操纵性 Ca²⁺ 通道（SOCCs）促进细胞外 Ca²⁺ 内流（Sylvester et al. 2012; Dunham-Snary et al. 2017）。按 ROS 假说，低氧刺激线粒体 ETC 复合体 III 在内膜 Q₀ 泛醌结合位点产生 O₂•⁻；O₂•⁻ 在跨膜强电场（约 180 mV）作用下被排入膜间隙，再扩散进入胞质；过程中 O₂•⁻ 也被转化为 H₂O₂。ROS 可激活非选择性阳离子通道（NSCC）、通过 ryanodine 敏感通道促进 SR Ca²⁺ 释放、并增加 SOCCs 介导的 Ca²⁺ 内流。这些事件使胞内 Ca²⁺ 浓度升高，导致血管收缩。ROS 还可激活 Rho 激酶（ROCK），使肌丝对 Ca²⁺ 敏感性升高，从而增强收缩力（Sylvester et al. 2012; Waypa et al. 2013; Sommer et al. 2016）（图 17.3）。

本章个人批注

读完本章，我最大的感受是肺循环虽然流量大、压力低，但它不是被动的——它有自己独特、精细而有时甚至"反向"的调节机制。本章几处让我印象深的地方：(1) 与体循环"压力升高→血流自动调节维持稳定"不同，肺血流随压力升高而增加，主要由血管扩张和募集实现，这一对比放在开篇就为后续所有特殊性做了铺垫；(2) West 三区模型把看似抽象的 Pa/Pv/PA 关系变成直观的空间分区，且强调这种分区是功能性而非解剖性的——边界随生理和病理状态迁移，这一视角在讲血管动力学时很值得借鉴；(3) 17.3.2 节关于"角血管"（corner vessels）的描述令我意外：肺泡压超过肺动脉压 10 cm H₂O 时仍能维持血流，这种"绕过主流通道"的解剖细节与我在脑中读到的微循环"优先通道"概念有些相似，但角血管的解剖定位（三个肺泡交界的皱襞内）使得"被覆张力的释放"变得合理；(4) 17.4.1 节对 ET-1 的描述同时涵盖了收缩与舒张两种效应——通过 ETA/ETB 受体在不同细胞类型的分布以及 abluminal 释放偏向（80%），把"单一物质、双向效应"这一常见却又容易忽视的问题处理得很清楚；(5) 17.4.3 节氧化还原假说与 ROS 假说之间长达二十余年的争论，反映了"低氧"作为刺激信号的复杂性：胞内 Ca²⁺ 增加既可通过 KV 通道关闭（膜去极化→VGCC 开放）也可通过 SOCC 介导的钙库调控，而两个假说都把线粒体作为氧感受器却又给出相反方向的 ROS 变化，这种"同一观察对象→相反机制"在 HPV 文献中长期并存的现象在生理学中并不罕见，它提醒我在阅读文献时，对所谓"主流假说"也要保留一份怀疑。最后，本章的临床落点——PAH——与 ET-1 升高、PGIS 下调、血管重塑等机制都接得上，这使得本章既是基础生理学的总结，也为后续可能的临床章节做了伏笔。

与上下章的衔接（一段话）

第 16 章讨论的是脑循环，重点在于自身调节与神经-血管偶联如何在维持整体灌注的同时匹配局部神经元活动。本章（第 17 章）切换到肺循环，但保留了"按器官系统专门讨论血管反应性"这一统一框架。与脑循环相比，肺循环的独特之处在于：低压、低阻、薄壁、接受全部心输出量却无法主动调节总血流量；同时肺血管还演化出与体循环相反的低氧反应（HPV），即低氧收缩而非舒张，从而使局部灌注与肺泡通气相匹配。从机制上讲，第 16 章集中讨论了 NVC 中 NO、PGs、EETs 和腺苷等介质的作用，第 17 章则把这些介质放到肺循环的语境下重新讨论（NO/PGI₂/ET-1），并加入 HPV 这一肺特异性现象。承接本章的位置，第 18 章按本书目录顺序将进一步讨论皮肤或骨骼肌等局部循环或特定血管床的反应性；而从本章建立的"内皮介质 + 自主神经 + 组织特异反应（如 HPV）"三层分析框架出发，下一章几乎不可避免地会与本章所列出的调节器交叉，使本章在整书的"按血管床逐一论述"模式中起到承上启下的作用。