第 9 章：局部代谢因素与血管活动（Local Metabolic Factors and Vasoactivity）
9.1 引言（Introduction）
血流与氧输送的耦合对组织代谢和功能稳态至关重要，因此局部代谢因素自然是调节血管活动以使血流与组织氧耗相匹配的合适信使。1963 年 Berne 与 Gerlach 等人提出缺氧诱导产生的腺苷可能是冠脉血流的重要代谢调节物；后续研究表明在生理条件下心肌氧合程度基本稳定，腺苷很可能并不关键地参与心脏的代谢性血管舒张（Deussen 等 2012）。在骨骼肌中，剧烈运动时细胞间液腺苷浓度显著升高，但并无证据表明腺苷对骨骼肌血流反应不可或缺（Ballard 2014；Joyner 和 Casey 2015）。腺苷本身是强效的血管舒张剂（Berwick 等 2010；Lamb 和 Murrant 2015），即使在运动时其局部浓度已经足够高时仍非必需，原因之一是还有许多其他舒张剂也参与其中。事实上代谢性血管活动的调节由相当冗余（redundant）的机制保护，没有单一的信号分子是不可缺少的（Sarelius 和 Pohl 2010；Joyner 和 Casey 2015）。基于此，本章将讨论 Po2、Pco2、pH、K⁺、腺苷、乳酸等多种代谢因素在血管活动调节中的作用，并将讨论骨骼肌和心肌中代谢性血管舒张的机制。
9.2 O₂ 张力（O₂ Tension）
O₂ 是营养物质代谢产生 ATP 时最常见的氧化剂，而 ATP 是大多数细胞功能（包括血管活动）所需能量的来源。因此自然可推论：O₂ 张力低于某临界水平会因氧化磷酸化受抑、能量供应受限而抑制血管活动。这一推论与下述观察一致——降低 O₂ 张力以 O₂ 张力依赖的方式引起多种体动脉的舒张，且复氧可使舒张逆转（Detar 和 Bohr 1968）。在猪颈动脉条上，张力的产生与 O₂ 向组织核心扩散的受限相关：半条厚度的平方与临界 Po2（即首次观察到主动张力下降时的 Po2）之间存在强相关，表明扩散距离是影响临界 Po2 的主要因素（图 9.1）（Pittman 和 Duling 1973；Sparks 2011）。O₂ 的扩散距离与其浓度梯度成正比；由于 O₂ 在组织中的溶解度（α）较低（约 3×10⁻⁵ cm³ O₂·cm⁻³·Torr⁻¹），扩散只在短距离内有效。组织 Po2 为 30 Torr 的典型条件下，O₂ 浓度（c）约为 5×10⁻³ cm³ O₂/cm³ 或 45 μM（c = α·Po2）。O₂ 由血液向组织的最大扩散距离（dt）可由一维简化分析估算：
其中 D 为扩散系数（约 1.5×10⁻⁵ cm²/s），Po2 为血液中的氧分压，M₀ 为 O₂ 消耗率。典型条件下 M₀ 介于 0.01–0.3 cm³ O₂·cm⁻³·min⁻¹、血液 Po2 介于 30–100 Torr，O₂ 扩散距离约为 20–200 μm（Pries 和 Secomb 2014）。图 9.1 中最小二乘回归线与临界 Po2 轴的截距约为 1.8 mmHg（1 mmHg ≅ 1 Torr）（Pittman 和 Duling 1973），接近离体线粒体氧化代谢半最大活性时的 Po2（Gnaiger 2001），提示氧化磷酸化是 O₂ 敏感血管反应性的关键因素（Jones 1986）。需指出的是，虽然常氧下血管平滑肌的 ATP 主要来自线粒体氧化磷酸化，但在低氧时糖酵解可提供大部分所需能量。例如，在有葡萄糖存在的条件下，去甲肾上腺素引起的兔主动脉收缩在无氧时减弱约 1/3；而在无葡萄糖且无氧时收缩减弱超过 80%（Furchgott 1966）。
Po2 变化对血管活动的影响可因所用血管收缩剂不同而不同。兔主动脉中，Po2 降至 30 mmHg 对去甲肾上腺素预收缩血管的舒张作用显著大于对 KCl 预收缩血管的舒张作用；低氧对磷酸肌酸或 ATP 下降速率的影响在两类收缩血管中相似，但 MLC 磷酸化水平在去甲肾上腺素收缩的血管中受低氧抑制，而在 KCl 收缩的血管中不受影响，因此低氧的不同效应可能源于去甲肾上腺素特有的 MLC 磷酸化上游信号改变（Coburn 等 1992）。在猪冠状动脉透化处理标本上，血管平滑肌低氧在固定 Ca²⁺ 的条件下降低张力和 MLC 磷酸化；这种 Ca²⁺ 失敏感化（Ca²⁺-desensitizing）的低氧舒张可被 Rho 激酶（ROCK）抑制所减弱，原位检测显示 ROCK 活性可被低氧消除，提示低氧可能直接抑制 ROCK 依赖的 MLC 通路而引起血管舒张（Wardle 等 2007）。除 Ca²⁺ 失敏感化外，低氧还可通过抑制 Ca²⁺ 通道活性（Smani 等 2002）、抑制 Ca²⁺ 通道诱导的肌浆网（SR）Ca²⁺ 释放（Calderón-Sánchez 等 2009）以及激活多种 K⁺ 通道（电压门控 K⁺（KV）通道（Hedegaard 等 2014）、Ca²⁺ 激活 K⁺ 通道（Gebremedhin 等 2008）、ATP 敏感性 K⁺（KATP）通道（Ngo 等 2013））而引起血管舒张。在多数情况下降低 Po2 引起体动脉舒张、肺动脉收缩：体动脉舒张可改善缺氧组织的灌注，肺动脉收缩则将血流导向通气更好的肺泡以优化通气-血流匹配（Sylvester 等 2012）。造成这种相反反应的机制尚不清楚，可能涉及能量状态（Leach 等 2000）、K⁺ 通道活性（Weir 和 Archer 2010）、活性氧产生（Schumacker 2011）和氧化还原状态（Neo 等 2010；Dou 等 2013）的差异。
9.3 CO₂ 和 pH（CO₂ and pH）
CO₂ 由柠檬酸循环中乙酰 CoA 形成时的脱羧反应产生，其生成量与 O₂ 消耗成正比（呼吸商）。生成的 CO₂ 沿浓度梯度由细胞内扩散至细胞外间隙，再进入循环血液，最终由肺呼出。在血流受损、CO₂ 运走减少的条件下，组织 CO₂ 浓度增加，并在几乎所有细胞和组织中均表达的碳酸酐酶作用下使 H⁺ 浓度增加（CO₂ + H₂O ⇌ H⁺ + HCO₃⁻）；同时由于血流减少、O₂ 供应不足，丙酮酸的柠檬酸循环消耗减少，促进乳酸形成并使细胞内 pH（pHi）下降（Occhipinti 和 Boron 2015）。pHi 受到细胞外 pH（[pH]o）相同方向的调节。典型情况下新稳态 pHi 在数分钟内即可建立，稳态 pHi 的变化幅度是 pHo 变化幅度的 50%–75%，且 pHi 对呼吸性（高/低碳酸血症）扰动比对代谢性（等碳酸血症）扰动更敏感（Boedtkjer 和 Aalkjaer 2012）。
pHi 变化由缓冲体系（特别是 CO₂/HCO₃⁻ 缓冲对）缓冲，最终由酸外排体（acid extruder）和酸装载体（acid loader）的活性决定。在哺乳动物细胞中酸外排体包括 Na⁺-H⁺ 交换体（NHEs，属 SLC9 家族）、生电性 Na⁺/HCO₃⁻ 共转运体（NBCe1、NBCe2，属 SLC4 家族）、电中性 Na⁺/HCO₃⁻ 共转运体（NBCn1、NBCn2，属 SLC4 家族）、Na⁺ 驱动的 Cl⁻-HCO₃⁻ 交换体（NDCBE，属 SLC4 家族）、V 型 H⁺ 泵和电压门控 H⁺ 通道。酸装载体包括 H⁺、HCO₃⁻ 和弱碱（如 NH₄⁺）的被动渗漏、生电性 Na⁺/HCO₃⁻ 共转运体（NBCe1、NBCe2）、Cl⁻/HCO₃⁻ 交换体（AE1–3，属 SLC4 家族）以及质子驱动的转运体（Aalkjaer 等 2014；Occhipinti 和 Boron 2015）。在血管平滑肌细胞（VSMCs）中，酸外排完全由 Na⁺、HCO₃⁻ 共转运和 Na⁺/H⁺ 交换介导：电中性 Na⁺、HCO₃⁻ 共转运体 NBCn1 已在小鼠肠系膜、肾和脑动静脉的 VSMCs 与内皮细胞（ECs）以及大鼠主动脉、肠系膜小动脉、肾小动脉和心室、脾、唾液腺毛细血管中鉴定到（Damkier 等 2006）；NBCn1 介导细胞内酸化时小鼠肠系膜动脉 VSMCs 和 ECs 中的 Na⁺、HCO₃⁻ 共转运活动（Boedtkjer 等 2011）。Na⁺/H⁺ 交换体 NHE1（SLC9A1）表达于阻力动脉和脑血管组织，NHE1 的 Na⁺/H⁺ 交换活动在 NHE1 基因敲除小鼠的离体肠系膜阻力动脉 VSMCs 酸化时得以验证（Boedtkjer 等 2006）。在 pHi 6.5–6.8 范围内 NBCn1 和 NHE1 对净酸外排的贡献大致相当，但在接近生理的 pHi 范围 NBCn1 是静息 VSMCs 净酸外排的主要介导者，而 NHE1 似乎在低 pHi 下成为主要酸外排体（Boedtkjer 和 Aalkjaer 2012）。VSMCs 酸装载体研究较少：Cl⁻/HCO₃⁻ 交换体 AE2（SLC4A2）和 AE3（SLC4A3）表达于大鼠 VSMC、主动脉和肾微血管（Brosius 等 1997），大鼠肠系膜阻力动脉中 Cl⁻/HCO₃⁻ 交换体在 pHi 由细胞内碱化中恢复中起重要作用（Aalkjaer 和 Hughes 1991）。
pH 变化可通过改变氨基酸的质子化状态、改变蛋白质的电荷分布、构象和功能而影响细胞功能。某些蛋白质对 pH 高度敏感，包括一些离子通道（如酸敏感离子通道、L 型 Ca²⁺ 通道、Ca²⁺ 激活 K⁺ 通道和酸敏感双孔 K⁺ 通道 TASK1/TASK3）、G 蛋白偶联受体（GPR4、OGR1、G2A、TDAG8）和酶（磷酸果糖激酶 PFK-1、内皮型一氧化氮合酶 eNOS、内皮素转化酶）（Boedtkjer 和 Aalkjaer 2012；Buckler 2015）。NBCn1 敲除小鼠肠系膜动脉中乙酰胆碱引起的舒张被削弱，并以 eNOS 抑制敏感的方式被影响，伴随稳态 pHi 降低和 NO 产生减少（Boedtkjer 等 2006）；NHE1 敲除小鼠的肠系膜动脉也得到相似结果（Boedtkjer 等 2012）。这些数据与微粒体 ECs 制剂的发现一致——当 pH 由 7.0 降至 6.7 时，刺激后 eNOS 活性降低约 1/3（Fleming 等 1994）。酸中毒可减弱、碱中毒可增强小鼠颈动脉的内皮依赖性收缩，这与血管平滑肌上血栓素前列腺素（TP）受体敏感性的改变有关（Baretella 等 2014）。在 NBCn1 敲除小鼠（Boedtkjer 等 2006）或 NHE1 敲除小鼠（Boedtkjer 等 2012）的肠系膜动脉中，细胞内酸化使 VSMC Ca²⁺ 敏感度降低；NBCn1 敲除小鼠中 Thr-850 处的肌球蛋白磷酸酶靶亚基磷酸化减弱，且体外检测显示 Rho 激酶（ROCK）活性在低 pH 下降低，提示降低 pHi 可通过抑制 ROCK 而使肌丝对 Ca²⁺ 失敏感化、抑制血管收缩（Boedtkjer 等 2006）。
9.4 钾离子（Potassium）
使用 K⁺ 敏感电极和微透析对运动性充血的研究显示，骨骼肌细胞间液 K⁺ 浓度从收缩开始便急剧上升，5–10 s 内达到峰值，可达 10 mM。细胞间液 K⁺ 水平的变化伴随微动脉舒张，舒张在电压敏感性 K⁺（Kv）通道、内向整流 K⁺（KIR）通道或 Na⁺-K⁺ ATP 酶抑制剂存在时被削弱。此外，当用高 K⁺ 溶液使血管平滑肌去极化时，骨骼肌收缩早期发生的快速舒张消失。这些观察提示，骨骼肌细胞释放的 K⁺ 可能通过激活 Kv 通道、KIR 通道和 Na⁺-K⁺ ATP 酶而引起微动脉舒张。研究还显示，细胞间液和静脉血 K⁺ 浓度与运动性充血的幅度之间存在密切相关性，提示 K⁺ 可能也参与维持相。早期 K⁺ 在 VSMCs 和 ECs 中诱导的超极化可能有助于稍后释放的舒张剂（如腺苷和前列腺素 PGs）的作用。此外，舒张可通过超极化的细胞间传导由远端向近端血管传播（Sarelius 和 Pohl 2010；Marshall 和 Ray 2012）。
9.5 腺苷（Adenosine）
人骨骼肌细胞间液腺苷浓度在静息时约为 0.1–0.5 μM，中高强度运动时升至 1.5–2.0 μM。腺苷受体阻断在人体可减弱肌肉收缩伴随的局部血管舒张 14%–29%，在猫为 40%，而在跑台运动的狗中无影响。灌注腺苷脱氨酶（将腺苷转为无血管活性的代谢物）或灌注 α,β-亚甲基腺苷二磷酸（抑制细胞外腺苷生成）可使 2 Hz 收缩时的狗和猫肌肉收缩相关血管舒张分别降低 40% 和 20%，但对 0.5 Hz 收缩频率无影响。这些结果提示，细胞间液腺苷可能参与运动引起的血管舒张，主要在高强度和/或长时间肌肉活动中发挥作用（Ballard 2014）。在犬心脏，运动时细胞间液腺苷浓度无显著升高（Tune 等 2000）；在健康成人和猪，腺苷受体阻断在静息和运动时引起的冠脉收缩程度相似（Edlund 等 1989；Merkus 等 2003）。然而，细胞外腺苷水平在豚鼠和犬心脏缺氧反应中显著升高（Stowe 1981；Wang 等 1994）。在犬腺苷受体抑制和小鼠腺苷受体敲除的研究表明，缺氧诱导的腺苷升高与冠脉缺血性舒张存在因果关系（Berwick 等 2010；Sharifi 等 2013）。因此，腺苷在运动性冠脉舒张中似乎并非必需，但当组织氧供低于氧耗时具有重要作用（Duncker 和 Bache 2008；Deussen 等 2012）。
细胞外腺苷既可由细胞内生成并外运的腺苷供给，也可由细胞外核苷酸（特别是 ATP 和 ADP）水解产生。ATP 或 ADP 首先被胞外核苷三磷酸二磷酸水解酶 1（ENTPD1，又称 CD39）转化为 AMP，再由胞外 5'-核苷酸酶（NT5E，又称 CD73）水解为腺苷（Chen 等 2013）。在骨骼肌中至少 70% 的细胞间液腺苷由 NT5E 在细胞外生成；由于细胞间液中几乎没有腺苷激酶或腺苷脱氨酶活性，生成的腺苷不会快速降解，而是经细胞摄取被相对缓慢地清除（Ballard 2014）。肌肉细胞受刺激时腺苷生成升高，原因包括 pH 降低时 NT5E 对 AMP 亲和力增加（Cheng 等 2000）、细胞内池的 NT5E 转位至膜（Hellsten 1999），更主要的是肌肉收缩时细胞间液 AMP 浓度增加（Mortensen 等 2009）。心脏中，心肌缺氧和缺血时增加的细胞间液腺苷很可能主要由 NT5E 在细胞外生成（Deussen 等 2012），而冠脉壁内腺苷浓度不受缺氧影响（Frøbert 等 2006）。
已鉴定出腺苷受体四个亚型：A1、A2A、A2B 和 A3，均在内皮和血管平滑肌上表达（Lynge 和 Hellsten 2000）。使用选择性拮抗剂的研究表明，骨骼肌运动性充血和缺氧性冠脉舒张的腺苷组分主要由 A2A 受体介导，A2B 受体激活可产生额外舒张（Sanjani 等 2011；Deussen 等 2012；Marshall 和 Ray 2012）。腺苷可通过刺激内皮释放 NO 和前列环素（Nyberg 等 2010）、升高 cAMP 而开放 KATP 和 KV 通道作用于 VSMCs 或 ECs（Heaps 和 Bowles 2002；Deussen 等 2012；Marshall 和 Ray 2012；Lamb 和 Murrant 2015）而引起血管舒张。在小鼠，冠脉反应性充血可被 A2A 受体抑制剂、H2O2 清除剂过氧化氢酶和 KATP 通道抑制剂所消除；A1 敲除但 A3 敲除不改变冠脉反应性充血，提示 A1（而非 A3）腺苷受体通过抵消 A2A 介导的 H2O2 产生和 KATP 通道活性而对冠脉反应性充血起负性调节作用（Zhou 等 2013）。
9.6 乳酸（Lactate）
乳酸由糖酵解产物丙酮酸在乳酸脱氢酶作用下与 NADH 氧化耦联形成。长期以来乳酸累积被视为糖酵解加速的指标，但在 40% 最大摄氧量（Vo2·max）的运动中收缩肌肉内乳酸含量和肌肉释放乳酸量均无增加。剧烈运动起始时细胞间液和静脉血乳酸浓度增加，乳酸释放增加不是源于细胞缺氧，而是糖酵解活性加速超过线粒体氧化活性的结果。研究显示，在低强度运动（至 50% Vo2·max）时丙酮酸相对大幅增加而乳酸仅小幅增加；较高强度时丙酮酸水平基本保持稳定而乳酸含量显著增加。肌肉乳酸增加伴随 NADH 增加，提示有氧代谢负荷加大（Katz 和 Sahlin 1988）。值得关注的是，脂质氧化在 45%–50% Vo2·max 运动功率输出时最大，更大强度时糖类氧化增加超过脂质氧化；低氧条件下的运动相比常氧等强度运动伴随更大的糖酵解活性和乳酸产量，缺氧对交感神经系统活动的影响可进一步放大这些变化（Brooks 2016）。
乳酸经单羧酸转运体（MCTs）释放至细胞外。MCTs 是易化转运体，具有饱和性、立体特异性并依赖 pH 梯度。MCTs 共有四个亚型（MCT1–MCT4），其中 MCT1 表达最广泛，MCT2 在人体组织中表达很少（原文如此，疑为 MCT3 之误——译者注），MCT2 局限于视网膜色素上皮和脉络膜，MCT4 表达广泛，在依赖糖酵解的组织中表达尤高。确实，高糖酵解型肌纤维表达更多 MCT4，而高氧化型肌纤维表达更多 MCT1（Halestrap 2012）。
尽管乳酸主要表现为血管舒张剂，但区域血流与区域乳酸之间无论在静息还是运动性充血中均无相关性；乳酸似乎并非运动性充血的关键介导者，但可能参与高强度运动和缺氧等乳酸释放增多条件下的血流反应（Sarelius 和 Pohl 2010；Joyner 和 Casey 2015）。乳酸生成与 H⁺ 形成同时发生。中和的乳酸（lactate）可引起离体大鼠提睾肌骨骼肌微动脉舒张，而 Krebs 缓冲液酸化所致的舒张不被可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）抑制所削弱，提示乳酸的血管舒张效应由 sGC 以与酸化不同的方式介导（Chen 等 1996）。在离体大鼠心脏，乳酸可通过内皮 NO 引起冠脉舒张（Montoya 等 2011）。
9.7 运动性血管舒张的冗余调节（Redundant Regulation of Exercise-Induced Vasodilatation）
对于体重 70 kg 的健康年轻男性（以下简称"参考人"），其静息心输出量约为 5 L/min（心率约 70 次/min、每搏输出量约 70 ml/次）。5 L 心输出量中约 80% 分配到脑、心、肾和肝，约 20% 足以支持包括骨骼肌在内的所有其他组织的静息代谢。最大运动时参考人心输出量可达约 20 L/min（心率约 200 次/min、每搏输出量约 100 ml/次）；分配到骨骼肌的血流可增加达 20 倍，分配到心脏的血流可增加达 5 倍。脑血流绝对值无显著变化或仅略增，而肾和内脏血流可降至静息值的约 25%（Deussen 等 2012；Joyner 和 Casey 2015）。骨骼肌血流的显著增加伴随 O₂ 摄取增加：静息时 O₂ 摄取为 20%–40%，可随运动强度升高至 70%–80%（Sarelius 和 Pohl 2010）。心脏在静息时即有 70%–80% 的动脉 O₂ 被摄取；运动时心肌所需 O₂ 的约 80% 由增加的血流提供，约 20% 来自 O₂ 摄取增加（Duncker 和 Bache 2008）。
运动时骨骼肌血流与运动强度呈线性关系，表明肌肉代谢需求与运动性充血密切相关。血流的代谢调节是多种机制联合作用的结果，由相当冗余的机制保护，没有单一的信号分子是不可缺少的（Sarelius 和 Pohl 2010；Joyner 和 Casey 2015）。健康年轻人中，中等节律性前臂运动可使前臂血流增加两倍以上；此变化可被 eNOS 抑制剂 L-NAME 适度减小、被环氧合酶（COX）抑制剂酮咯酸短暂且适度减小、不受 KATP 通道抑制剂格列本脲影响。然而在格列本脲存在时给予 L-NAME 加酮咯酸则使血流显著减小，随后出现代偿性充血反应，最终恢复至稳态值；在 L-NAME 加酮咯酸存在时加用格列本脲也得到类似反应（Schrage 等 2004、2006）（图 9.2）。这些抑制剂单独使用时效应适度或无影响提示运动性充血有多种而非单一的信号通路参与；因此当一或两条通路被阻断时，反应变得更依赖于未被阻断的通路。例如当 NO 和前列腺素（PG）合成被阻断时，血流反应可能更依赖 KATP 通道；此时给予格列本脲使血流大幅下降，导致收缩肌氧供与代谢不匹配，触发其他介质（如腺苷）的释放，引起短暂的充血反应超过正常值，然后回到干预前的稳态值（Sarelius 和 Pohl 2010；Joyner 和 Casey 2015）。运动性充血中涉及的分子和机制似乎因运动强度、持续时间和局部环境而不同；局部工作负荷和氧需求在肌肉内很可能并非均匀分布，局部代谢信号生成在肌肉不同部位亦非均匀，导致每种信号通路在不同血管位置的有效性存在差异（Sarelius 和 Pohl 2010）。
冠脉血流同样与心肌氧需求紧密相关。冠脉静脉血 Po2 即使在剧烈运动时也维持在约 20 mmHg，未见低灌注征象。生理条件下各种代谢因素中，CO₂ 和 H2O2 似乎在心肌 O₂ 消耗与 O₂ 供应匹配中起重要作用。CO₂ 浓度增加使 H⁺ 浓度增加，可能通过激活 KATP 通道引起冠脉舒张（Deussen 等 2012）。一项体内研究显示，犬心肌 H2O2 浓度与心肌氧消耗成正比、与冠脉血流密切关联；冠脉内灌注过氧化氢酶（清除 H2O2）可同时降低过氧化物水平和冠脉血流，提示 H2O2 可能作为心肌运动性充血的介质。进一步的体外研究表明心肌 H2O2 来源于线粒体：当心肌氧消耗增加时线粒体复合物 I 和 III 电子漏增加，超氧化物（O2·⁻）生成增加；超氧化物在线粒体超氧化物歧化酶（SOD）作用下迅速转化为 H2O2（Saitoh 等 2006）。H2O2 可通过激活电压门控 K⁺（KV）通道、KATP 通道和大电导电压和 Ca²⁺ 激活的 K⁺（BK）通道介导运动诱导的冠脉舒张（Duncker 和 Bache 2008；Deussen 等 2012）。
本章个人批注
这一章把全书前几章奠定的"胞质 Ca²⁺ 升降 + 肌丝 Ca²⁺ 敏感度调节"这一收缩-舒张总框架，应用到了多种局部代谢因素上。值得记的细节集中在以下几点：(1) 9.2 关于 O₂ 张力，O₂ 溶解度低导致有效扩散距离仅 20–200 μm（典型范围），这为微循环领域的"局部控制"提供了物理基础；临界 Po2 极低（约 1.8 mmHg）说明平滑肌对 O₂ 极度敏感，氧化磷酸化与张力耦合很紧；低氧引起的舒张是多通路的——Ca²⁺ 失敏感化（ROCK 抑制）、Ca²⁺ 通道抑制、SR Ca²⁺ 释放抑制、多种 K⁺ 通道激活——把"信号分叉"演绎得很充分。(2) 9.3 关于 pH 调节，NBCn1 与 NHE1 在不同 pHi 范围分工（接近生理时 NBCn1 为主、低 pHi 时 NHE1 为主）这种"双缓冲"安排很值得记；pH 敏感蛋白清单（酸敏感离子通道、PFK-1、eNOS 等）则把 pH 调节嵌入了细胞代谢与信号的整体网络中。(3) 9.4 钾离子一节，K⁺ 引起早期快速舒张+细胞间液浓度与运动性充血幅度相关，说明 K⁺ 是"快速响应的代谢信使"；K⁺ 引起的超极化可能为后续腺苷和 PGs 等舒张剂铺路（细胞间超极化传导），这种"接力"模式把不同代谢因素的关系讲透了。(4) 9.5 腺苷，结论是其在运动中并非必需但缺氧/缺血时重要，并显示 A2A 介导、A1 负性调节、A3 不参与的红外式受体层级；NT5E 在细胞外水解 ATP/ADP→AMP→腺苷 是骨骼肌腺苷生成的主路径。(5) 9.6 乳酸，乳酸并非经典缺氧指标而是糖酵解加速的产物；它的血管舒张效应经 sGC（与酸化不同的路径），与 H⁺ 协同又不完全依赖 pH。(6) 9.7 全章最值得反复看的结论：单一信号分子不可缺、运动性充血由多重通路冗余保护；当一两条通路被阻断时，残余通路代偿性增加——这是生理系统鲁棒性的典型例子。Schrage 2004/2006 的 L-NAME/酮咯酸/格列本脲三药交叉实验设计干净地把"通路冗余"在功能层面演示了出来。H2O2 介导冠脉运动性充血（线粒体电子漏→超氧化物→SOD→H2O2）则把代谢-信号耦合讲得既具体又有普遍意义。
与上下章的衔接（一段话）
第 8 章把焦点放在血管内皮这一层的自分泌/旁分泌介质（NO、PGI2、EDH、ET-1）上，第 9 章则把焦点进一步推进到"组织代谢本身"产生的局部化学信使——Po2、Pco2、pH、K⁺、腺苷、乳酸——这些信使由组织细胞产生后扩散到邻近血管，可直接作用于 VSMCs 或通过内皮间接起作用，呼应了第 8 章中已经出现的"内皮可作为信号汇聚点"这一主题。从结构上看，第 8 章末关于 H2O2 介导 EDH 的讨论为 9.7 中 H2O2 作为冠脉运动性充血的介质做了分子层面的铺垫；而 9.7 中冗余调节的核心结论（多种代谢因素协同而非任一独占）将与第 10 章关于剪切应力、肌源性反应和自身调节的讨论进一步汇合——只有把神经、内皮、代谢三方面都讲清之后，作者才能在后面的章节把器官灌注的局部与全身调节拼成完整图像。