第5章：颈动脉磁共振血管成像中的对比剂（Contrast Agents in Carotid Angiography with Magnetic Resonance）
作者：Michele Anzidei, Chiara Zini, Vincenzo Noce, Carlo Catalano（Department of Radiological Sciences, Sapienza University of Rome） 本章系统讨论颈动脉 CE-MRA 所使用的对比剂（GBCM）的临床应用、弛豫原理、药代动力学特性、安全性（特别是 NSF 的发生风险与高危人群识别），以及成功完成颈动脉 CE-MRA 检查所需的关键技术参数。
5.1 引言（Introduction）
颈动脉磁共振血管成像（MRA）并不一定必须使用对比剂，但增强 MRA（contrast-enhanced MRA, CE-MRA）已成为临床实践的标准，其原因在于该方法扫描速度更快且不依赖于血流状态。CE-MRA 时代起始于 1988 年，FDA 批准了首个 MR 对比剂用于临床；最早的增强 MR 血管造影（CE-MRA）需要 5 分 10 秒的采集时间，且图像质量并不理想，但其开创了重要的临床应用场景。一系列研究对 CE-MRA 的诊断准确性进行了正向评价，其中一项针对颈动脉成像常用无创检查的近期 meta 分析显示：在检测有症状的 70–99% 重度狭窄方面，CE-MRA 是最准确的方法。
5.2 CE-MRA 的原理（Principles of CE-MRA）
CE-MRA 的基本原理是：通过静脉注射基于钆螯合物的对比剂（GBCM），缩短血液的 T1 弛豫时间，从而在重 T1 加权的动脉期成像中，使流动血液与静止组织之间产生显著的信号强度差异，使血管在增强 T1 加权序列上呈现高信号。
当 GBCM 进入体内后，会使组织的 T1 与 T2 弛豫时间减小，改变组织的信号强度。同样的现象也可以用弛豫率 R1 和 R2 升高的语言来描述（即观测到的 1/T1 和 1/T2），该效应被称为弛豫增强。由于水中质子浓度（约 55,000 M）远高于 GBCM 浓度（0.1–5.0 mM），单个对比剂复合物必须对极其大量的水分子产生弛豫效应。这种效率可以用对比分子的弛豫率 Rcontrast 来表示，它与对比剂浓度成线性关系：
依据主要弛豫效应的不同，GBCM 可分为顺磁型与超顺磁型两类：
- 顺磁性或弛豫型对比剂（亦称阳性对比剂）：含有相对大量的未成对电子。这些未成对电子在局部产生波动磁场，缩短弛豫时间 T1，在 T1 加权图像上引起正向的信号增强；对 T2 加权图像也存在影响但不如 T1 明显。磁场被移除后顺磁物质的磁矩归零。最常用的顺磁性物质是镧系元素，其中钆是代表。钆螯合物是 MR 血管造影中最常使用的对比剂，因为它们能缩短血液的 T1 弛豫（亮血序列）。
- 超顺磁性或磁化率型对比剂（亦称阴性对比剂）：在磁场中可产生远大于钆等顺磁剂的磁矩，造成宏观上局部磁场的不均匀，引起血液与细胞内间隙之间磁矩的显著波动，导致邻近 1H 核的 T2* 缩短，从而使信号降低。根据聚集体大小可进一步分为两类：粒径 >50 nm 的大颗粒称为 SPIO（超顺磁性氧化铁），粒径 <50 nm 的小颗粒称为 USPIO（超小超顺磁性氧化铁）。SPIO 的代表为 AMI-25 与 SHU-555A；USPIO 的代表为 AMI-227 与 NC100150。超顺磁性对比剂已被用于心血管系统的研究，动物与人体试验均取得了令人满意的结果。
5.3 药代动力学（Pharmacokinetic）
在进行颈动脉 MRA 检查前，了解对比剂的药代动力学特性是必要的。表 5.1 总结了主要特性。
- 摩尔浓度（molarity）：定义为组分物质的量与溶剂体积之比。MR 对比剂必须以足够浓度配制，以在可达到的血液浓度下有效改变弛豫性能，且必须可溶或可均匀分散于血液中。对比剂的摩尔浓度依其弛豫率不同在 0.1–1.0 M 之间。
- 粘度（viscosity）：衡量流体阻力，必须足够低以保证团注能通过静脉导管完成。将对比剂加温至体温可降低粘度，对通过小口径静脉注射高粘度的钆喷酸二甲葡胺（gadopentetate dimeglumine）尤为有用。近期部分作者报道粘度是对比剂诱导肾病（CIN）的危险因素。
- 渗透压（osmolality）：为溶质浓度的度量。可接受对比剂的渗透压范围为 0.3–2.0 Osm/kg。
GBCM 的生物分布受分布、清除与排泄动力学的支配。简化动力学模型可识别出两个房室：血管内空间（动脉与静脉）和血管外细胞外间隙（EES）。注射后，对比剂因血管内浓度高而从血管内向 EES 扩散，该过程所需时间因剂型而异：细胞外液型（ECF）对比剂扩散迅速；血池型对比剂与 SPIO 扩散缓慢。该过程用分布半衰期 T1/2 衡量，定义为对比剂从血管内向 EES 重新分布一半所需时间。清除途径因剂型而异：钆的 ECF 型对比剂分子小且高度亲水，主要以原形经肾小球滤过、主动分泌或两者结合的方式经肾清除。其消除半衰期 T1/2 约为 90 分钟。唯一例外是钆贝酸二葡甲胺（Gd-BOPTA），可部分被肝细胞摄取并经胆汁排泄。
依据 GBCM 的生物分布特性，可将分子分为两类：
- 细胞外液型（ECF）或实质型（PA）对比剂：含一个钆离子，分子量小（<1,000 Da），因此分布半衰期 T1/2 短。表 5.1 总结了 PA 的特性，图 5.2 描述其生物分布。
- 血管内型（ICA）或血池型（BP）对比剂：可在血管内停留更长时间，从体内清除更慢（T1/2 较长，图 5.3）。其长时间滞留于血管内的机制有两种：(a) 相当大比例（任一时刻 >80%）可逆地与血清白蛋白结合，或 (b) 血池对比剂分子本身体积庞大（>20,000 Da），无法通过内皮扩散。这一特性使稳态序列采集成为可能——这些高分辨率序列在传统的首过序列之后采集，用于表征斑块形态学。由于血管内对比剂已退市或尚未获 FDA/EMA 批准，部分作者尝试用细胞外液型 GBCM 进行稳态序列采集，亦取得了良好至优秀的结果。表 5.2 总结了 BP 对比剂的特性。
5.4 安全性（Safety）
历史上 GBCM 被认为比其他对比剂不良反应更少，且在 MR 成像批准剂量下无肾毒性。多年来，MR 钆增强被用于替代含碘对比剂 CT 增强以避免肾衰风险。然而在肾源性系统性纤维化（NSF）时代，这一做法仅应在审阅该类患者钆对比剂使用推荐意见后实施。钆螯合物自 1980 年代末获批用于静脉给药以来，在绝大多数注射患者中耐受性极好。急性不良反应的发生率低于含碘对比剂；注射 0.1 或 0.2 mmol/kg 钆螯合物后所有急性不良事件的总频率在 0.07–2.4% 之间。多数反应轻微，包括注射部位发冷、伴或不伴呕吐的恶心、头痛、注射部位发热或疼痛、感觉异常、头晕及瘙痒。呈"过敏"样表现的反应（皮疹、风团、荨麻疹、支气管痉挛）极少见（0.004–0.7%），严重反应（危及生命的过敏样或非过敏性类过敏反应）罕见（0.001–0.01%）。钆螯合物的致死性反应极为罕见。表 5.3 总结了症状与处理。文献报道的不良反应危险因素包括：
- 既往 GBCM 不良反应：钆对比剂急性不良反应的发生率在既往有反应的患者中约为一般人群的 8 倍；复发的反应可能比首次更严重。
- 特应性体质：合并哮喘与多种过敏（包括对其他药物或食物过敏）者也处于更高风险，文献报道其不良反应率可高达 3.7%。尽管与碘对比剂之间无交叉反应，但既往对碘对比剂有过敏样反应的患者同样属于此范畴。在缺乏对既往发生过反应的患者再次暴露 GBCM 的广泛接受策略时，采取药物预防是审慎的。应评估钆对比剂的必要性、是否可换用其他分子、以及能否启动 12–24 小时的皮质类固醇与抗组胺药物预处理。
NSF 是 GBCM 的一项远期并发症。NSF 是一种纤维化疾病，主要累及皮肤与皮下组织，但也涉及肺、食管、心脏、骨骼肌等其他器官。早期症状通常包括皮肤增厚和/或瘙痒。症状体征可迅速进展，部分患者出现挛缩与关节僵硬，部分可因内脏受累而死亡。NSF 最早在 2000 年被描述，但直到 2006 年才被关联到终末期慢性肾病（CKD）患者——特别是接受增强 MRI 检查的透析患者。关于 NSF 仍有许多争议或未知之处，但以下几点值得强调：
- 不同 GBCM 致 NSF 相对风险的精确量化：经验数据与理论推导均提示并非所有 GBCM 在高危患者中具有相同的 NSF 风险。多数研究报告了钆双胺（gadodiamide）暴露后的 NSF 发生率（表 5.4）。欧洲药品管理局（EMEA）将 GBCM 按对高危患者的使用分为不同组（表 5.5）。
- 慢性肾衰是 NSF 的主要危险因素：尤其是处于 4 期与 5 期的重度 CKD 患者（对应 eGFR 15–29 与 <15 mL/min/1.73 m²），暴露于 GBCM 后发生 NSF 的概率为 1–7%；但也有 3 期 CKD（eGFR 30–59 mL/min/1.73 m²）活检证实 NSF 的报告。急性肾损伤患者中也有 NSF 发生：一项系列中高达 20% 的 NSF 病例在 GBCM 给药时存在一过性急性肾衰。
- 游离钆离子与配体在 GBCM 中的作用：在肾功能显著恶化的患者中，因清除时间延长（transmetallation），钆离子可与螯合物解离。游离钆再与其他阴离子（如磷酸根或碳酸氢根）结合，形成不溶性沉淀物沉积于皮肤与皮下组织（以及其他部位），其机制尚未完全阐明。
- 危险因素：部分因素被推测可解释为何部分重度 CKD 患者暴露于 GBCM 后发生 NSF 而部分未发生。这些因素包括代谢性酸中毒或使患者易感酸中毒的药物、铁/钙/磷水平升高、大剂量促红细胞生成素治疗、免疫抑制、血管病变、急性促炎事件、感染（均与 GBCM 给药同时存在）。然而这些潜在危险因素均未在所有研究的所有患者中一致地出现，故目前尚无任何一项可被视为高度可信的真正协同因素。
- GBCM 剂量：许多作者提示肾衰患者暴露于高剂量或多剂量 GBCM 时风险最高。但也有标准剂量（0.1 mmol/kg）单次给药后发生 NSF 的明确报告，极少数甚至发生在无已知 GBCM 暴露史的患者中。相反，也有重度 CKD 患者接受了高剂量和/或多剂量 GBCM 而未发生 NSF 的病例。一项研究中，30 例 eGFR <30 mL/min/1.73 m² 的患者接受高剂量钆双胺（中位 90 mL，范围 40–200 mL），仅 1 例随后发生 NSF，估算发生率仅约 3%。
基于 GBCM 给药推荐，最关键的是在给药前识别 NSF 高危患者。最高危人群是重度 CKD（eGFR <30 mL/min/1.73 m²）或急性肾损伤患者。可通过问诊筛选肾脏病史，但依据美国放射学会（ACR）MR 安全分委员会推荐，对疑似肾功能下降的患者应在预期 GBCM 给药前 6 周内获取 eGFR。成人 eGFR 应使用肾脏病饮食调整（MDRD）公式计算：
5.5 成功完成颈动脉 CE-MRA 检查需要了解的技术参数（Technical Parameters You Need to Know to Perform a Successful Carotid CE-MRA Examination）
成像成功取决于以下因素：
- 对比分辨率（contrast resolution）：指背景与血管强化之间的信号强度差异；血管内信号取决于采集时血管床内对比剂的浓度。
- 时间分辨率（temporal resolution）：动脉期采集必须在有限时间内完成以避免静脉重叠，但对空间分辨率形成约束。这一不足正逐步被先进并行成像、专用多通道线圈、高性能梯度与高场强磁体的更广泛可得性所克服。
- 成像采集（imaging acquisition）：理想情况下应在血管强化峰值进行——此时目标血管与周围重叠结构之间的信号强度差异最大。各厂商采集参数差异很大，但为颈动脉 CE-MRA 设置协议时应牢记以下要点：
- TE、TR 与翻转角应保持最小值，以最大化对比剂与静止组织之间在 T1 加权成像上的信号强度差异，并减小 T2* 效应。
- 必须进行增强前的蒙片采集以便图像减影、提高本征对比。
- 矩阵值不应低于 384×384，有效层厚不超过 1.5 mm。
- 采集时间不应超过 14–18 秒（依个体循环生理差异而定）以避免颈静脉强化。
- 对比剂给药与采集开始之间的最佳延迟应通过基于 k 空间填充评估或 MR 透视的实时监测技术确定；测试团注亦可接受，但更易出现技术错误且耗时。应严格避免使用预设的固定延迟时间，个体循环生理差异可能完全破坏纯动脉期采集。
- k 空间采样方式必须针对 CE-MRA 调整，中心或椭圆中心（centric 或 elliptic-centric）技术更便于在空间与时间分辨率之间取得平衡。
本章个人批注
本章是一篇典型的"对比剂临床应用综述"，对颈动脉 CE-MRA 涉及的所有 GBCM 相关内容做了系统梳理，包括弛豫原理、药代动力学分类、安全性（尤其是 NSF 高危人群的识别）以及采集技术参数。
- 表 5.4 的 NSF 病例数（钆双胺 382 / 钆喷酸 195 / 钆弗塞胺 35）形象地说明了组 I 风险远高于组 II，与 EMEA/ACR 分类一致——这是为什么今天临床实践越来越倾向于"低风险"组 II GBCM 的根本原因。
- 文中关于"标准剂量亦可致 NSF"的提醒（28 号参考文献）非常关键：剂量不是绝对安全屏障，eGFR 才是。个人习惯上，eGFR <30 的患者我会提前与肾内科沟通并倾向选择组 II 制剂，对急性肾损伤患者则尽量避免。
- 关于游离钆离子与 transmettalation 的描述（25 号参考文献的皮内无机钆浓度证据）解释了为什么"线性"与"大环"配体在 NSF 风险上差异显著——大环结构螯合更稳定，钆离子解离更困难。本章对配体化学着墨不多，但表 5.1 的化学简写（DTPA / DOTA / DTPA-BMA / BOPTA / DO3A-butrol / HPDO3A）足以让化学背景的读者反向推断。
- 椭圆中心 k 空间填充的细节（35 号参考文献）解释了为什么现代 CE-MRA 几乎都是"中心填充优先"——动脉早期信号决定对比，晚期信号被静脉污染；把低频（决定对比与整体亮度）放到 k 空间中心是减少静脉污染的标准做法。
- 局限：表 5.1 与表 5.2 缺乏单价、肾清除率等数据，临床决策时仍需查阅产品说明书；"稳态序列可用 ECF GBCM 替代 BP"（5 号参考文献）的论点基于小样本研究（周围动脉而非颈动脉），直接外推到颈动脉仍需谨慎。
与上下章的衔接（一段话）
在 Saba 等 2013 著作的篇章序列中，第 3 章（"Clinical MRA of the Carotid Arteries"）建立了颈动脉 MRA 的临床流程，第 4 章（"Quantitative MR Analysis"）则把 MRA 的关注点从"管腔狭窄"推进到"斑块成分"——这意味着第 4 章的所有 bb-MRI 多对比协议都默认不依赖外源对比剂。但 MRA 这一独立分支（以管腔成像为目的）则完全依赖 GBCM 来缩短血液 T1、产生亮血对比——这正是本章要补足的内容。因此第 5 章是第 3 章临床 MRA 在"对比剂"维度上的深挖：第 3 章给出"做什么序列"，本章给出"打什么药、打多少、何时打、为何安全"。第 6 章（"Quantitative MR Analysis in the Assessment of Cardiac Diseases"）将把这一颈动脉 CE-MRA 的对比剂逻辑平行外推到心脏 MR，对比剂化学、弛豫原理与 NSF 风险这一套叙述骨架将得到复用，本章因此构成了第 6 章的预修。