第2章：动脉粥样硬化进展的组织病理学：影像医师需要知道的（Histopathology of Atherosclerosis Progression: What Imagers Need to Know）
作者：Masataka Nakano, Elena Ladich, Renu Virmani（CVPath Institute, Inc., Gaithersburg, MD） 本章为后续所有影像学章节提供"组织学锚点"——读者应把每一节当成一份"形态学清单"，对应到相应影像模态的识别目标。
2.1 适应性内膜增厚与内膜黄瘤（脂肪条纹）（Adaptive Intimal Thickening and Intimal Xanthoma (Fatty Streaks)）
动脉粥样硬化的最早表现是"适应性内膜增厚"（adaptive intimal thickening），对应 AHA Type I 病变，其组织学特征为数层平滑肌细胞（SMCs）位于细胞外基质之中，几乎无炎性细胞浸润。该现象在约 35% 的新生儿中即可观察到：出生时内膜/中膜比约为 0.1，至 2 岁时渐进升至约 0.3。尽管适应性内膜会随增龄而增厚，但极少进展为影响血流的病变，因此该过程被视为适应性的而非动脉粥样硬化性的——其细胞学基础是 SMCs 增殖活性极低且呈抗凋亡表型。剪切应力的变化被认为是触发内皮层异常反应、并继发诱导 SMC 表型改变的关键因素：内皮层的"剪切应力变化"假说提示血流动力学的局部紊乱可引发异常的细胞应答，但作者坦承其详细机制至今仍不明了——这一"机制未明"的坦承在全文反复出现，提示该领域的根本性知识缺口。
"脂肪条纹"或"内膜黄瘤"（intimal xanthoma），对应 AHA Type II 病变，是另一种不隆起的早期病变，其主要成分为散布于 SMCs 之间的泡沫样巨噬细胞大量聚集——其与适应性内膜增厚的关键区别在于有无巨噬细胞/泡沫细胞浸润。尽管 AHA 分类曾将其视为动脉粥样硬化的最早病变，但根据人类与动物研究的报告，该病变至少在某些部位是可逆的——这一可逆性是 AHA 分类将其与"进展性"病变区分的关键依据，也是内膜黄瘤不应被视为"必然进展为纤维斑块"的临床意义所在。某些研究提示细胞外基质的修饰参与了巨噬细胞浸润的进展，并暗示双糖链蛋白聚糖（biglycan）与饰胶蛋白聚糖（decorin）参与了这一过程，但该机制仍基本未明。
本章作者采用的修订分类将 AHA I 至 IV 的数字类型替换为描述性术语（适应性内膜增厚、内膜黄瘤即脂肪条纹、病理性内膜增厚 PIT、纤维粥样斑块），并弃用了 AHA V 与 VI 类。作者指出原 AHA 数值分类存在两个核心缺陷：第一，未能涵盖三种不同的血栓形成形态——破裂、糜烂与钙化结节；第二，未描述愈合机制，而愈合机制（尤其是愈合性斑块破裂，healed plaque rupture，HPR，代表稳定型心绞痛）导致了伴有或不伴急性斑块破裂的严重管腔狭窄；这些"沉默"的破裂还可导致慢性完全闭塞（CTO），据报告约占 SCD 的 30%。这些限制促使作者修改 AHA 分类——舍弃较为复杂的数值类型，转而采用更简单的描述性分类。作者强调该分类可被新型侵入性与非侵入性成像模态直接翻译与应用，以提升我们对急性冠脉综合征（ACS）高危患者的预测能力，这是修订分类的方法学动机。修订分类的另一关键点是它把"动态发病机制"放在首位：作者指出由于动脉粥样硬化是动态且发病机制复杂的，回顾其发育阶段是有用的，并且随着对其机制理解的深入，该分类系统应被定期修订与改进——这一表态本身也提示读者，本章给出的分类不是"最终版"，而是当前最佳版本。
从影像学的角度看，适应性内膜增厚与内膜黄瘤的区分主要依赖于巨噬细胞/泡沫细胞的检测——这正是 MRI 的 USPIO 增强、PET 的 FDG/炎症示踪剂、以及高分辨率 B 超回声强度分析等技术所针对的目标。读者在后续章节（第 9、11 章）将看到这些成像策略的具体实现，但应记住其识别的就是本节所定义的形态学对象。
2.2 病理性内膜增厚（Pathologic Intimal Thickening, PIT）
"病理性内膜增厚"（PIT），对应 AHA Type III 病变，被多数研究小组视为最早的可进展（不可逆）动脉粥样硬化病变。其组织学特征有二：第一，近腔面有数层增殖的 SMCs；第二，下方在内膜-中膜交界处存在脂质池（lipid pool）。脂质池富含蛋白聚糖 versican 与透明质酸以及细胞外脂质沉积，但缺乏 SMCs 与巨噬细胞。PIT 与"适应性内膜增厚"的关键区别即在于此脂质池的存在——这是其"不可逆"性的组织学标志，也是后续影像学（如 MRI T2 mapping）所针对的关键识别对象。
脂质池的起源尚未完全阐明，存在两条假说。第一条假说主张脂质池具有保留血浆脂蛋白的亲和力，细胞外脂质的蓄积很可能源自血浆脂蛋白的流入——这构成了 Williams 等提出的"应答-滞留"（response-to-retention）假说的核心：与细胞外基质（如蛋白聚糖 versican 与透明质酸）结合的致动脉粥样硬化脂蛋白的滞留，被视为早期动脉粥样硬化发生的起始事件。近期研究进一步强化了这一假说，证明蛋白聚糖糖胺聚糖链的结构改变是促进脂蛋白结合与滞留的初始致动脉粥样硬化步骤。第二条替代假说认为凋亡 SMC 的细胞膜可能是 PIT 中脂质的另一种来源。脂质池中的凋亡 SMC 可通过其膜残余（基底膜笼状结构）以及线粒体钙化所形成的微钙化灶加以识别——这两个形态学标记为尸检识别"凋亡 SMC 来源的脂质"提供了线索。然而支持该机制的证据仍属推测，因此其目前尚未被确立。
PIT 的另一重要组织学标志是斑块近腔面（脂质池之外的）不同程度地出现泡沫样巨噬细胞聚集，不过该特征并非在所有 PIT 病例中均出现——其"非必然性"提示我们 PIT 内部存在异质性。Nakashima 等的系统性早期冠状动脉斑块研究提示，伴泡沫样巨噬细胞的 PIT 被视为更为进展的动脉粥样硬化阶段——这一分类反映了 PIT 作为"进展性病变"谱系中的早期成员的细分层级。作者认为巨噬细胞自腔面侵入斑块；尽管 PIT 中局灶性巨噬细胞聚集的精确性质尚未完全阐明，推测滞留或被修饰的脂蛋白与内皮细胞表达的血管黏附分子（如 VCAM-1、ICAM-1）的活化共同刺激了巨噬细胞的招募——这是一个"脂蛋白滞留→内皮活化→巨噬细胞招募"的级联机制。ICAM-1 与 VCAM-1 的内皮表达本身又是响应于修饰化脂蛋白与细胞因子的早期事件，因此 PIT 的巨噬细胞聚集可被视为动脉壁对脂蛋白滞留的"二次反应"。
此外，PIT 病变表现出不同程度的游离胆固醇——在石蜡切片中表现为空的细针状结晶结构并在脂质池中蓄积，这是石蜡包埋过程中胆固醇被溶解留下的形态学"印迹"。通常认为游离胆固醇源自死亡的泡沫细胞，但在 PIT 中这并非主要来源，因为当巨噬细胞出现时，其绝大多数局限于斑块近腔面而非脂质池中——这一空间分布差异是反对"泡沫细胞死亡为主要来源"的关键证据。PIT 在影像学上的识别主要依赖于脂质池与腔面 SMC 层的双重信号，这一组合是 MRI 多对比序列（如 T1、T2、PDW）所针对的核心目标。整体而言，PIT 在分类学上是"第一个进展性病变"，在机制上是"蛋白聚糖滞留脂蛋白+巨噬细胞选择性浸润"的组合，在影像学上是"脂质池与 SMC 层双信号"的目标——这三个层面共同构成了 PIT 的完整定义。
2.3 纤维粥样斑块（Fibroatheroma）
纤维粥样斑块（fibroatheroma），对应 AHA type IV 病变，代表动脉粥样硬化疾病的进一步进展阶段。其组织学上以无细胞的坏死核（necrotic core）为特征——坏死核与 PIT 的脂质池不同，不表达透明质酸与蛋白聚糖 versican，这是两者在组织化学层面最关键的鉴别点，也是纤维粥样斑块被定义为"进展期"的核心形态学依据。
"早期"坏死核的识别要点为：脂质池中出现早期巨噬细胞浸润、细胞死亡、游离胆固醇大量增加、以及由巨噬细胞释放的基质蛋白酶（matrix proteases）所致的细胞外基质破坏。在坏死核形成的早期阶段，巨噬细胞对凋亡小体（apoptotic bodies）的清除系统尚有效，但该系统很快被压垮，导致吞噬凋亡细胞的清除功能（efferocytosis）发生缺陷，从而进一步推动了坏死核扩大与斑块进展的恶性循环（参见 Fig. 2.3）。这构成了纤维粥样斑块进展的核心机制之一——一个由"细胞死亡增加"与"清除功能失效"双向驱动的正反馈环路（vicious circle）。
随着斑块总负荷的增加，血管发生代偿性扩张（即正向冠状动脉重塑，positive coronary arterial remodeling）以维持动脉腔面积。据 Glagov 的经典研究，血管的代偿性扩张可以维持管腔面积，只有当横截面管腔狭窄超过 40% 时管腔才会开始出现真正的受压。这意味着纤维粥样斑块在很长一段亚临床期内可不引起管腔狭窄——这是"易损斑块识别困难"的解剖学根源，也是为什么仅靠"管腔狭窄程度"评估风险的方法学必然失败。
作者将纤维粥样斑块进一步细分为"早期"与"晚期"，依据为所观察到的坏死核类型：缺乏蛋白聚糖 versican、透明质酸或任何胶原表达的坏死核被称为"晚期"坏死核，但被较厚的纤维帽完全包裹——其特征是基质成分的完全丧失；而"早期"坏死核则在朝向中膜侧局部表达蛋白聚糖 versican 与透明质酸，朝向腔面侧则缺乏基质并伴巨噬细胞浸润——其保留了部分基质活性。这一空间分布的差异（基质保留侧 vs 基质丧失侧）反映了坏死核进展过程中的动态性，也为影像学上识别"早期 vs 晚期 FA"提供了组织学基础——尽管在活体成像中实现这一区分仍是 2026 年的开放问题。
需要强调的是，"早期"和"晚期"两个阶段之间的过渡是由"基质降解-巨噬细胞浸润-细胞死亡-清除失效"这一多步骤级联反应驱动的：基质蛋白酶（如 MMPs）破坏蛋白聚糖 versican 与透明质酸的支架结构 → 巨噬细胞进入并死亡 → 凋亡小体清除功能失效 → 游离胆固醇蓄积 → 基质完全丧失。作者强调这种过渡并非单向，而是带有"局部进展"与"局部稳定"并存的特征——一个斑块内可同时存在早期与晚期 FA 区域。整体而言，纤维粥样斑块作为 PIT 与 TCFA 之间的过渡阶段，其核心形态学特征是"坏死核的出现与扩张"；这一核心特征也是后续影像学识别（如 MRI T2*、CT 衰减、PET FDG）所针对的主要靶点。
最后，作者将"早期"与"晚期"坏死核的区分意义进一步扩展为临床意义："早期"FA 的存在提示斑块仍在活跃进展中，需密切随访；"晚期"FA 则提示斑块已进入相对稳定期，但仍可能因其他机制（如出血、破裂）再次进入不稳定状态。这一"早期-晚期"二元分类的真正价值在于把 FA 从一个"静态形态学描述"提升为"动态进展评估"——后续影像学如能区分早期与晚期 FA，将为临床决策提供"进展风险分层"的重要依据。
2.4 斑块内出血（Intraplaque Hemorrhage）
斑块内出血被作者视为坏死核扩大的"另一种脂质来源"——并非来自凋亡的巨噬细胞，而是来自红细胞（red blood cells）（参见 Fig. 2.4）。作者所在 SCD 病例注册研究显示，斑块破裂与晚期坏死核心病例中常见坏死核内出血——这一关联提示斑块内出血可能是坏死核"晚期"而非"早期"的标志，提示出血在时间上往往是坏死核扩大的"后果"或"伴随现象"而非"原因"。
红细胞膜富含脂质——按重量占 40%——并且其游离胆固醇含量超过所有其他细胞膜，这是红细胞成为脂质蓄积来源的物质基础。红细胞多余的膜胆固醇可发生相分离（phase separation），形成由纯胆固醇以尾对尾（tail-to-tail）排列构成的不可混合膜结构域（immiscible membrane domains），这一物理化学过程有利于胆固醇结晶形成——这解释了为何斑块内出血常伴胆固醇晶体沉积。蓄积于斑块内的红细胞量加上丰富脂质，加之巨噬细胞对红细胞及其他碎片的吞噬清除效率受损，共同影响坏死核的生化组成与体积。作者在 Fig. 2.4 中展示了一个有趣的旁证——即使在非血管部位（如出血性心包炎），也可观察到游离胆固醇裂隙周围红细胞标志物 Glycophorin A（GpA）的阳性染色，提示红细胞-胆固醇结晶的关联并非血管特异性，而是更普遍的生物物理现象。
斑块内出血的来源存在两派争论：一派认为源自斑块裂隙后腔面血液的流入，另一派认为是斑块内微细毛细血管的渗漏。作者支持后一种观点，因为经常可在无斑块裂隙的情况下观察到斑块内红细胞外渗，并与斑块内小血管高密度相关。此外，部分研究已证实在斑块毛细血管与微动脉中存在不完全的壁细胞覆盖（mural cells coverage）以及内皮细胞功能障碍，并伴有基底膜的局灶缺失与内皮连接的形成不良——这些结构异常解释了为何这些血管易于渗漏。这些未成熟或渗漏的血管还可能允许血浆蛋白的扩散与白细胞及红细胞的外渗，从而可能成为源自外膜的向心性血管新生的进一步驱动力——这一机制把斑块内出血与"外膜→中膜→内膜"的向心性血管新生通路联系起来。Fig. 2.4 还展示了另一关键证据：易损斑块的薄纤维帽内存在巨噬细胞阳性、GpA 强阳性、铁（Fe）阳性，并可见弥漫性 von Willebrand 因子（vWF）染色——这些分子标记的共存为影像学识别"伴出血的易损斑块"提供了多重靶标。其中 vWF 染色提示"渗漏的微血管"的存在，GpA 与 Fe 染色提示"红细胞外渗与降解"的过程，巨噬细胞染色提示"对出血的炎症反应"。三者的共存提示"微血管渗漏-红细胞外渗-炎症激活"是同一过程的三个连续阶段。整体而言，本节把"斑块内出血"从单一的"破裂后血液进入"扩展为"微血管起源的红细胞-胆固醇双源脂质蓄积过程"，并提示其影像学识别需要多模态策略——MRI T1 高信号（高铁）已被证实是检测斑块内出血的有效手段。
作者强调，"斑块内出血的微血管起源"假说与"斑块进展的恶性循环"机制紧密相连：渗漏的微血管 → 红细胞外渗 → 胆固醇结晶形成 → 坏死核扩大 → 更多炎症细胞浸润 → 进一步新生血管形成 → 更多红细胞外渗。这一循环的每一环都对应一个影像学可识别的特征，因此影像学（如 MRI 的 T1 高信号、PET 的炎症示踪剂、对比增强 US 的微血管显影）成为打破这一循环的关键工具。
2.5 血红蛋白毒性与氧化应激（Hemoglobin Toxicity and Oxidative Stress）
斑块内出血亦可能通过招募炎性细胞进一步加剧斑块内的炎症反应——这是连接"出血"与"炎症"的关键机制。尽管细胞反应的精确信号通路尚未完全阐明，但作者提出推测：巨噬细胞上的血红蛋白-触珠蛋白受体 CD163 可能参与该复合物的清除，并释放可减少炎症的抗炎细胞因子——这是"斑块内出血可能带来抗炎效应"的一种假说路径，提示了红细胞清除通路本身的保护性意义。
然而，作者近期的研究更侧重于阐明与外渗红细胞相关的氧化应激的意义：红细胞外渗提供了血红蛋白（Hb）的快速升高与斑块区域内持续性炎症。游离 Hb 可结合并灭活一氧化氮（NO），而 NO 在调节平滑肌血管反应性、内皮黏附分子表达以及由此导致的血管壁炎症中发挥关键作用。这一"血红蛋白-NO 通路"是连接斑块内出血与血管功能障碍的核心机制，其分子基础是 Hb 与 NO 的高亲和力结合。
触珠蛋白（Hp）的主要功能是处理血管内或血管外溶血后由红细胞释放的血红蛋白。Hp 基因座存在两种常见的等位基因（1 和 2），可形成两种纯合（1-1、2-2）与一种杂合（2-1）基因型。Hp 1 与 Hp 2 蛋白产物在保护机体抵御血红蛋白驱动的氧化应激方面存在功能差异，并具有重要的功能与临床意义——这是"基因型决定疾病易感性"的经典案例。据报道，糖尿病（DM）合并 Hp 2-2 基因型个体的心血管疾病（CVD）风险较无 Hp 2-2 基因型的 DM 个体增加三到五倍——这是一个由基因型决定的氧化应激易感性差异。尤其是 Hp 2-2 基因型合并糖尿病的个体，出现微血管与大血管并发症的风险显著更高，这一发现已被报告于临床流行病学研究中。
在动脉粥样硬化斑块中，清除 Hb-Hp 复合物的主要途径涉及在具有 M2 表型的免疫抑制巨噬细胞上表达的 CD163 受体——这一通路与促炎的 M1 型巨噬细胞清除通路形成对比，提示不同的巨噬细胞极化状态对应不同的红细胞代谢命运。这一受体介导的清除通路具有双向效应：一方面可降低游离血红蛋白的毒性，另一方面却可能在过量血红蛋白时因饱和而失效。生理水平的低浓度血红蛋白（Heme）具有细胞保护作用，因为它能诱导血红素加氧酶-1（HO-1）的快速上调。过量的病理性血红素超出 HO-1 的代谢能力，残留的血红素（释放游离铁）可能通过促氧化与促炎效应对组织产生有害影响——这是"Hb-Hp-CD163-HO-1"通路的剂量依赖性双向效应。此外，当保护性血红蛋白清除机制的容量饱和时，细胞游离血红蛋白水平升高，导致一氧化氮消耗并产生临床后遗症。NO 在血管稳态中起主要作用，并已被证明是基态与应激介导的平滑肌舒张与血管张力、内皮黏附分子表达以及血小板活化与聚集的关键调节因子。血红素过量的另一代谢产物是胆红素，其具有潜在的抗氧化活性——这与游离铁的促氧化活性形成对照。游离亚铁具有潜在的促氧化活性，但其作用可能因被铁蛋白（ferritin）隔离而受限——这构成了一个内在的抗氧化缓冲机制。整体而言，本节勾勒出"斑块内出血→Hb 释放→Hp 结合→CD163 摄取→HO-1 代谢→胆红素/铁蛋白"这一完整的红细胞代谢通路，并标注了其在氧化应激失衡时的失活后果。
2.6 薄帽纤维粥样斑块与斑块破裂（Thin-Cap Fibroatheroma and Plaque Rupture）
薄帽纤维粥样斑块（TCFA），传统上被称为易损斑块（vulnerable plaque），其形态学外观与破裂斑块相似——这一相似性是"TCFA 是破裂前体"假说的形态学基础。TCFA 通常含有一个大的坏死核与覆盖于其上的薄而完整的纤维帽，纤维帽主要由 I 型胶原构成，伴不同程度浸润的巨噬细胞与淋巴细胞，以及极少或缺乏 α-肌动蛋白阳性的 SMCs。
纤维帽厚度是斑块易损性的核心定量指标，TCFA 的定义即纤维帽厚度 ≤ 65 μm——这一阈值来源于尸检数据：破裂斑块残余帽的最薄部位厚度测量值为 23 ± 19 μm，且 95% 的破裂帽厚度 ≤ 65 μm。这一统计学事实直接把"破裂前状态"与"≤ 65 μm 帽厚"绑定，使该阈值成为影像学识别的关键靶标。
与破裂斑块相比，TCFA 的坏死核通常较小且巨噬细胞浸润较轻；其横截面管腔狭窄程度也通常轻于破裂，闭塞性血栓下方的病变一般较非闭塞性血栓下方的病变更狭窄。这意味着 TCFA 在临床上常常不伴显著狭窄——这正是"狭窄程度无法预测易损性"的具体形态学证据。
已有研究显示破裂部位通常发生于斑块最弱点附近——即"肩部"区域（纤维帽与正常内膜交界处）。然而根据作者的经验，情况并非总是如此——其观察到在纤维帽的中段也出现相当数量的破裂，尤其见于运动中死亡的患者——这一"运动中中段破裂"的现象提示血流动力学应力（如急性血压升高）在破裂部位选择中的关键作用。因此合理推测斑块破裂的机制可能涉及多个过程，包括纤维帽被基质金属蛋白酶（MMPs，如间质性胶原酶-1 与 -3）降解、高剪切应力、巨噬细胞与平滑肌细胞死亡、以及纤维帽内的微钙化与铁沉积——这是一组多因素机制，而非单一因素。每一因素都可能独立促成破裂，但临床观察到的高破裂率提示多个因素往往协同作用。
一旦斑块破裂发生且坏死内容物暴露于流动血液，即会触发针对脂质、胶原与组织因子（TF）的凝血级联反应。破裂部位的腔内血栓富含血小板（白色血栓），而破裂部位的近端与远端（即血栓的延伸部位）则由含纤维蛋白与红细胞分层的红色血栓构成——这种"破裂点-延伸段"的成分差异是血栓形态学的关键特征。一项使用扫描电镜（SEM）检查 AMI 患者抽吸血栓的研究证实，随着缺血时间延长，血栓中血小板含量下降而纤维蛋白含量增加——这一时间依赖性变化可能为影像学上观察到的血栓"年龄"提供线索，也为"血栓分期"提供形态学依据。整体而言，TCFA 与斑块破裂在形态学上具有连贯性——TCFA 是"破裂前状态"，破裂是 TCFA 的结局；从 TCFA 到破裂的过渡涉及纤维帽厚度的进一步变薄、巨噬细胞浸润的进一步加剧、以及外部触发因素（如血压升高）的协同作用。
最后，作者把 TCFA 与破裂的临床意义总结为"四联诊断要素"：(1) 帽厚 ≤ 65 μm；(2) 大坏死核；(3) 大量巨噬细胞与淋巴细胞浸润；(4) 极少或缺乏 SMC。这四个要素的共存是 TCFA 的核心定义，也是影像学识别 TCFA 的关键靶标组合。任意一个要素的缺失都需要重新评估是否为 TCFA。在影像学实践中，MRI 的高分辨黑血 T1/T2 加权序列是当前最有希望同时评估这四要素的非侵入性手段——帽厚可通过 T1 测量，坏死核可通过 T2 信号识别，巨噬细胞浸润可通过 USPIO 增强或动态对比增强 MRI 评估，SMC 缺乏则可通过纤维帽的连续性间接推断——这一"四要素全 MRI 评估"是当前研究的前沿方向。
2.7 斑块糜烂（Plaque Erosion）
斑块破裂是急性心肌梗死（AMI）与心源性猝死（SCD）的主要原因，发生于 60–75% 的病例。20 世纪 90 年代中期，作者实验室以及 van der Wal 等的研究小组分别报道了冠状动脉血栓形成的另一种机制，即"斑块糜烂"（plaque erosion）。在斑块糜烂中，血栓局限于腔内斑块表面且不存在裂隙或与下方坏死核（若存在）的连通——该发现已通过连续切片（serial sectioning）加以证实。这种"表面型"血栓与破裂的"深部连通"血栓形成鲜明对比，是鉴别诊断的关键形态学依据。
在一项 20 例 AMI 患者的研究中，van der Wal 等显示斑块破裂（60%）较"表浅糜烂"（40%）更为常见。在作者 50 例连续冠状动脉血栓形成致猝死的病例中，斑块破裂见于 28 例（56%），表浅糜烂见于 22 例（44%），且后者均以平滑肌细胞与蛋白聚糖丰富的下方斑块为底物——这构成了糜烂斑块与破裂斑块在底物上的本质区别。在更新的 AMI 与 SCD 病例研究中，斑块糜烂被确认为冠状动脉血栓形成的重要底物，且其在女性中的发生频率高于男性——这一性别差异至今仍未完全解释，可能与激素水平或内皮表型相关。作者引用 Burke 等的研究显示，在女性 AMI 与 SCD 病例中，斑块糜烂的发生率高于男性——这一发现与女性冠心病"低斑块负荷但高事件率"的临床表现相符，提示糜烂机制在女性冠心病中可能扮演比以往认知更重要的角色。
"糜烂"这一术语的选用是因为血栓下方的腔面缺乏内皮——内皮缺失是糜烂的核心形态学特征，但与破裂（纤维帽断裂）不同，糜烂并不直接暴露坏死核。这是两类血栓形成的本质区别之一：破裂涉及纤维帽的机械断裂，而糜烂仅涉及内皮的丢失——前者暴露高致血栓性的坏死内容物，后者则保留了斑块内部结构。此外，破裂与糜烂之间存在明确的形态学差异：与斑块破裂相比，斑块糜烂含有的巨噬细胞与 T 淋巴细胞较少；糜烂斑块更常为偏心性（eccentric），且富含蛋白聚糖 versican、透明质酸与 III 型胶原，与破裂或稳定斑块不同——这一基质组成的差异提示两类斑块具有不同的细胞生物学与修复机制。Versican 与透明质酸是 PIT 与糜烂的共同基质成分，这一"基质重叠"提示两类病变在细胞外基质代谢上具有共同特征。此外，糜烂来源的血栓表达更多的髓过氧化物酶（MPO）阳性细胞，并具有更高的远端微栓塞发生率——MPO 是中性粒细胞活化的标志，其在糜烂血栓中的高表达提示"中性粒细胞活化"可能是糜烂的重要触发因素。微栓塞的发生意味着即使是"非闭塞"的糜烂血栓也可能产生远端心肌的微梗死——这一临床后果常被低估，但其与心衰、MACE 的关联已被多项研究证实。综合上述事实，作者明确指出亟需更好地理解糜烂与破裂之间的机制差异，因为这两类血栓可能需要不同的诊断与治疗策略。例如，糜烂斑块因基质致密、坏死核小，可能对强效降脂治疗反应较好；而破裂斑块因纤维帽脆弱、炎症活跃，可能更受益于抗炎治疗。这一"治疗策略的对应性"提示我们，未来的斑块分型不能仅依赖"形态学描述"，还需整合"分子机制"——后者是精准医学在心血管领域落地的关键基础。
2.8 钙化结节（Calcified Nodule）
钙化结节是冠状动脉血栓形成最少见的原因。其特征为病变具有下方的钙化，并在腔面断裂成小的无定形结节伴周围纤维蛋白，更深层则常见钙化薄片。在形态上它表现为喷发性（eruptive）结节——常为多发，可伴或不伴骨形成——突入腔内，伴富血小板血栓，常为非闭塞性。
关于结节状钙化的起源知之甚少。组织学上，纤维蛋白常存在于骨性或钙化针状体之间，并伴成骨细胞、破骨细胞与炎性细胞，提示可能存在循环干细胞的截留或源自既有斑块细胞的细胞转化——这两条假说均未被确证。伴结节状钙化的病变在老年人中更为常见，更多见于男性与慢性肾衰竭患者，且偏好分布于迂曲的右冠状动脉中段或左前降支。它们在颈动脉中的发生率亦高于冠状动脉，可能与颈动脉疾病更高的钙化频率相关。与其他粥样血栓性病变（破裂、糜烂）相比，坏死核（若存在）通常较小。综合而言，钙化结节是一类相对罕见但形态学特征鲜明的血栓形成机制，其发病机制涉及异位骨形成与钙化碎片喷发。
2.9 愈合性斑块破裂（Healed Plaque Rupture）
在临床环境中，无症状性斑块破裂或糜烂的患病率仍属未知，因为很少有研究能在临床事件后跟踪斑块的进展——这是该领域的一个核心方法学缺口。总体而言，已在 NHLBI Dynamic Registry 中得到证实——该注册纳入连续接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者，1 年内非靶病变 PCI 率为 6%，且冠状动脉疾病负荷越大风险越高。另一项近期研究纳入表现为 ACS 并接受 PCI 的患者，30 个月内非靶病变的主要心血管事件发生率为 11.6%。这些病变血管造影显示为轻度病变，最常见为 TCFA，其特征为斑块负荷较大与管腔面积较小（或兼具两者）——这构成了"轻度狭窄伴高事件率"的反直觉现象。
尸检研究亦提供了证据：斑块进展（即横截面管腔狭窄）发生于反复的血栓事件之后。具愈合修复部位的破裂病变（即 HPR）可通过其下方旧纤维帽的断裂与覆盖于其上的、由 SMC 包围于蛋白聚糖和/或富胶原基质中的新生组织加以识别——其组成取决于愈合阶段。愈合性糜烂亦然——与破裂部位相似，糜烂病变愈合并导致管腔狭窄。早期愈合朝向腔面，以富含蛋白聚糖与 III 型胶原的病变为特征，下方为富含 I 型胶原的坏死核与破裂纤维帽。
Davies 证明斑块进展的机制是通过 HPR 实现的。HPR 的频率与管腔狭窄程度高度相关：在直径狭窄 < 20% 的病变中 HPR 占 8%，21–50% 狭窄中占 19%，> 50% 狭窄中占 73%——这一阶梯式分布有力支持"狭窄是反复破裂累积效应"的假说。作者在 SCD 患者中的研究显示 HPR 的发生率为 61%，且管腔狭窄百分比随既往破裂的愈合破裂位点数量增加而增加——这一"剂量-反应"关系是 HPR 作为"狭窄进展机制"假说的最强证据。这些数据共同为"无症状性斑块破裂是一种伤口愈合形式并导致狭窄百分比增加"提供了强有力的证据——这一发现重新定义了"斑块进展"的本质：它不是连续的脂质蓄积，而是反复破裂-愈合的事件累积。
作者还引用 Fig. 2.2 的图示来进一步说明 HPR 的形态学特征：反复破裂导致新形成的纤维帽富含蛋白聚糖与 III 型胶原（III 型胶原在天狼星红染色偏振光下呈绿色），并散布平滑肌细胞。多次破裂后呈现"多层"外观——坏死核与覆盖其上的纤维层交替出现，导致严重的管腔狭窄。多层 HPR 是"狭窄进展"在形态学上的指纹，可作为识别既往多次破裂事件的标志。另一相关现象是"纤维钙化斑块"——它被认为是"燃尽型"病变，伴有钙化的片状斑块基质（图中箭头所示），并常与 HPR 进展的终末期形态相关。Fig. 2.2 还显示了一类特殊情况：慢性完全闭塞（CTO）——其腔内可见再通的有组织血栓，富含蛋白聚糖基质，并伴铁沉积与巨噬细胞，提示反复的血栓形成与机化。CTO 与 HPR 在病理机制上具有同源性，但前者代表了血栓-机化的"终末期"——其腔内可见多个再通通道，提示血流在反复闭塞-再通过程中建立了"侧支循环"。从临床角度看，HPR 的反复发生机制也解释了"为什么一些稳定型心绞痛患者会突发 ACS"——既往的反复 HPR 已使斑块达到临界狭窄状态，新的破裂事件只需一次即可触发急性事件——这一累积效应使 HPR 成为 ACS 风险评估中"沉默但关键"的形态学预测因子。
2.10 钙化稳定斑块（纤维钙化斑块）（Calcified Stable Plaque (Fibrocalcific Plaque)）
虽然钙化范围已被 CT 证明是弥漫性冠状动脉疾病的预测因子，但 SCD 患者的动脉粥样硬化斑块钙化见于 80% 的患者，且钙化程度在患者间存在显著差异，且未必与疾病严重程度或斑块易损性相关——这一"钙化程度与易损性脱钩"的发现对临床决策具有重要意义。钙化很可能是多种危险因素作用的结果，包括年龄/性别、肾功能、糖尿病、维生素 D 水平与骨代谢的其他方面、以及遗传标志物——这一多因素列表反映了钙化过程的复杂性。
钙化的启动——至少在人类动脉粥样硬化斑块中——是细胞死亡的标志，而细胞死亡是所有动脉粥样硬化斑块的基本组成部分。凋亡的平滑肌细胞被视为通过涉及细胞器钙化的主动或被动过程而成为斑块钙化的最早来源，这些细胞器被称为基质小泡（matrix vesicles），在组织学上呈现为微钙化灶，只有在使用 von Kossa 等特殊染色时才可识别。巨噬细胞死亡被认为是早期钙质沉积的另一来源。钙化的巨噬细胞表现为小的块状钙化（blocky calcifications），且其形态与 SMC 来源的不同——这一形态差异为识别钙化来源提供了线索。
作者观察到源自凋亡 SMC 与巨噬细胞的微钙化通常开始于脂质池内以及靠近腔面的"早期"坏死核中。钙化如何从这些微观起源扩展并导致弥漫性钙化（涉及胶原与蛋白聚糖等其他细胞外基质蛋白或通过骨形成蛋白的表达）的机制仍有待阐明。最终转变为钙化板，可呈现为"烟管样"钙化（pipestem calcification），其涉及坏死核、胶原与炎性细胞，在晚期阶段甚至可观察到骨形成。
免疫组化与基因表达研究已证明存在骨形态发生蛋白（BMP）、骨桥蛋白（osteopontin）、骨唾液酸蛋白（bone sialoprotein），且骨形成的成骨细胞特异性转录因子在钙化动脉中较对照高度表达——这构成了"血管钙化与骨形成具有共同分子机制"的关键证据。在被视为"燃尽型"病变（burnt-out lesions）的重度钙化病变中，几乎没有或完全无巨噬细胞与其他炎性细胞浸润——这解释了为何重度钙化斑块通常表现为"稳定"。不过仍有相当一部分钙化是被动的、纯退行性的、且无生物学调控，并仅由磷酸钙晶体构成——这种"被动钙化"可能是某些重度钙化斑块中无活跃炎症但仍有临床事件的原因。整体而言，钙化作为动脉粥样硬化的"终末期表现"具有双重含义：一方面它代表"燃尽"与"稳定"，另一方面它又因被动钙化与斑块几何形态改变（血管僵硬度增加）而保留临床风险——这一双重性是钙化在影像学（如钙化积分评估）与临床决策中需要谨慎对待的根本原因。
最后，作者强调本章的研究发现对临床实践的指导意义：通过整合斑块形态学（如坏死核大小、纤维帽厚度、钙化程度、出血情况）与分子生物学标志（如血红蛋白-CD163 通路、HP 基因型、MMP 活性），临床医生可建立更精确的"易损性评估模型"——这一模型正是后续章节中各种成像策略（PET、MRI、OCT、IVUS）的共同目标，也是连接病理学与影像学的核心纽带。需要强调的是，这种多维度的整合评估在 2014 年仍处于早期阶段，但在 2026 年的 CCTA 与多模态影像融合技术中已部分实现——尤其是基于人工智能的"斑块特征自动提取"使得大规模回顾性研究成为可能，也为前瞻性风险分层模型的开发奠定了基础。
3 斑块形态学与临床意义（Plaque Morphologies and Clinical Significance）
在死于 SCD 的患者组织学研究中，新鲜血栓见于 50–75% 的病例，其余病例则死于主要冠状动脉的稳定斑块伴严重狭窄（> 75% 横截面管腔狭窄）。在各种新鲜血栓病例中，下方的病理病变主要为斑块破裂（60–75%），其次为糜烂（30–40%），以及钙化结节（2–7%）。在死亡归因于斑块破裂的病例中，70% 在破裂部位的远处可见 TCFA；反之，与稳定斑块伴严重狭窄相关的死亡病例中，TCFA 发生率显著较低（30%）。TCFA 的发生率在死于斑块破裂的患者中最高，稳定斑块中次之，在死于斑块糜烂的患者中最低。TCFA 主要发生于三条主要冠状动脉的近段，其中左前降支近段最为常见（43%），其次为右冠状动脉近段（20%），最少为左回旋支（18%）——这一解剖学分布提示近段是影像学筛查的重点区域。
虽然斑块破裂可导致不稳定型心绞痛、心肌梗死或猝死，但破裂亦可发生而不引起症状。无症状性破裂会愈合，且在同一位置的反复发生会导致每次新破裂后管腔面积狭窄加大。这些病变表现为多层胶原分隔的多个坏死核——这是 HPR 在组织学上的指纹。这些反复的血栓事件促成管腔的逐渐狭窄与斑块进展。这种由既往反复血栓形成（常无症状）所致的斑块负荷与管腔狭窄的显著增加，其在活体患者中的发生率未知——这是临床研究中最大的缺口之一。根据作者经验，61% 的 SCD 受害者至少存在一处 HPR 病变，其中以稳定斑块伴严重狭窄死亡病例中发生率最高（80%），其次为急性斑块破裂（75%），最少见于斑块糜烂（9%）。
虽然血脂与其他传统危险因素在冠状动脉疾病的病因中起重要作用，但血脂与疾病之间的机制性联系仍未阐明。同样，人类斑块进展研究大多来自尸检研究，且过去一个世纪的临床研究主要集中在管腔造影图（luminograms）而非动脉壁——后者才是动脉粥样硬化疾病的主要所在。这一"研究焦点偏移"是临床转化的关键瓶颈。动物模型也未能显示出人类常见的斑块破裂事件。虽然从基因改造小鼠身上无疑学到了许多疾病机制，但小鼠的动脉粥样硬化病变在任何方面都不像人类的。动物模型亦未帮助预测较新治疗方法在人体中的反应。
因此，以侵入性或非侵入性手段识别人类各种斑块特征，可能是增强我们对人类斑块类型与进展认识的唯一途径。我们必须继续改进用于检测与表征冠状动脉疾病的影像工具，以详细的斑块形态学或特异性代谢过程（如局部炎症或生物标志物）为靶标，从而实现对动脉粥样硬化疾病活动的严格监测。针对无症状个体的非侵入性影像筛查设备的发展，可能成为高危临床事件风险患者的预测与管理不可或缺的工具——这一愿景在 2014 年本书出版时仍处于早期阶段，但在 2026 年的 CCTA 与冠状动脉斑块分析技术中已部分实现。
本章个人批注
本章是全书少数几章由单一研究组（CVPath Institute, Virmani 实验室）独立撰写的长篇综述，承担了"为后续 28 章影像学分析提供组织学参照系"的职能。读者需要把握三个相互关联的概念轴：(1) 分类学轴——修订后的 AHA 分类以"形态学描述"取代了"数字类型"，并将"破裂/糜烂/钙化结节"作为三种独立的血栓形成机制；这一修订本身就是本章最重要的方法学贡献。(2) 进展轴——从适应性内膜增厚 → 内膜黄瘤 → PIT → 纤维粥样斑块 → TCFA → 破裂/糜烂/钙化结节 → HPR，呈现为一个从可逆到不可逆、从稳定到易损的连续体；但其中"无症状破裂→愈合→再破裂→狭窄加重"的循环机制提示我们，动脉粥样硬化进展不是单向的阶梯，而是带有"沉默愈合"机制的递归过程。(3) 细胞-分子轴——从血红蛋白-CD163-HO-1 通路、巨噬细胞凋亡与吞噬清除失衡、蛋白聚糖 versican/透明质酸滞留脂蛋白、到基质金属蛋白酶降解纤维帽，所有这些分子事件都被精确地对应到具体的形态学可识别结构上；这一"分子-形态学-影像"三元映射是后续影像学章节（尤其第 9、12 章）的解读基础。
本章同时也是全书少数把"影像学方法的局限性"作为方法学论证一部分的章节：作者明确指出传统的"管腔造影图"研究方法学的局限（动物模型不能复制人类破裂、尸检为主而非活体跟踪），并将其作为论证"侵入性与非侵入性成像"必要性的依据。这一论证方式并非偶然——它把本章和后续影像学章节紧密耦合：读者应把后续影像章节的每一种识别策略都视为对本章某种形态学特征的"成像代理"。
需要专门标记的还有 HPR 的临床意义：Davies 的数据（> 50% 狭窄中 73% 存在 HPR）与作者 61% 的 SCD 病例数据共同支持"斑块进展的实质是反复无症状破裂-愈合"这一假说。这一发现直接挑战了传统"狭窄程度=风险"的临床决策框架，并把"识别愈合中的破裂"这一影像学目标推到了前台——这是一个即使在 2026 年仍未完全解决的成像挑战。
与上下章的衔接（一段话）
本章在全书结构中位于 Part I"背景"的第 2 章，紧接第 1 章"阻塞性动脉粥样硬化的影像学"——后者已勾勒出"易损斑块"概念与影像工具谱系，本章则把这一概念落到组织学与分子机制层面。读者从本章获得的不是影像方法本身，而是后续所有影像章节所需识别的"形态学清单"——尤其是 2.6（TCFA 与破裂）、2.7（糜烂）、2.8（钙化结节）、2.9（HPR）四节，构成后续第 9 章"MRI 易损颈动脉斑块"、第 12 章"定量 CT 冠状动脉"、第 27 章"OCT 冠状动脉斑块"等具体成像策略所针对的目标。本章在 Part I 与 Part II 的衔接中扮演"形态学锚点"的角色：Part II 的所有 MR 章节均默认读者已掌握本章建立的组织学分类，而本章也是 Part I 中最后一章以非影像学方法（病理学）作为主轴的章节——之后全书完全转入以模态为单位的 Part II 至 Part V 结构。