第 75 章：代谢性与线粒体性肌病（Metabolic and Mitochondrial Myopathies）

1.1 成人型 CPT2 缺乏（肌病型）

成人型（或称肌病型）肉碱棕榈酰转移酶 2（carnitine palmitoyltransferase 2, CPT2）缺乏是影响骨骼肌最常见的脂肪酸氧化缺陷，也是成人复发性横纹肌溶解（rhabdomyolysis）和肌红蛋白尿最常见的代谢性病因。发作典型诱因为长时间亚极量运动，尤其在空腹状态下进行。随着运动持续，患者在主动肌中先出现酸痛，逐渐加重并扩散开来。与肌糖原酵解缺陷患者不同，CPT2 缺乏患者能轻松耐受短暂最大运动。患者残余约 15–20% 酶活，足以为静息状态下脂肪氧化供能，但无法在运动时上调脂肪氧化以满足肌肉能量需求，由此可以解释为何其骨骼肌对运动诱发损伤特别易感。婴儿型由更严重的 CPT2 突变引起，反复肝功能衰竭、低酮性低血糖（hypoketotic hypoglycemia）、脑病和猝死。CPT2 缺乏的诊断支持包括：空腹后血中或长链脂肪酸孵育后的成纤维细胞中长链（C-18、18:1、16）酰基肉碱升高；成纤维细胞、淋巴细胞或骨骼肌 CPT2 酶活性下降；或检出致病突变。迄今已发现超过 30 种致病突变，其中 Ser113Leu 错义突变占欧美突变等位基因的 60% 以上。治疗核心是优化替代燃料的可用性：通过饮食提供足量碳水化合物、在体力活动间歇提供富碳水化合物零食。富含中链甘油三酯（medium chain triglycerides, MCT）可作为中链脂肪酸来源，后者可绕过肉碱/CPT 系统直接扩散入线粒体，从而增加可用燃料。另一条思路是促进线粒体生物合成以提升净酶活；过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR）激动剂 bezafibrate 已显示可提高成人型 CPT2 缺乏患者的酶活并改善症状。

1.2 其他引起复发性横纹肌溶解的脂肪酸氧化缺陷

超长链酰基辅酶 A 脱氢酶（very long chain acyl-CoA dehydrogenase, VLCAD）基因的无效（null）突变导致婴儿期严重、常常致死的多系统疾病，而保留部分酶活的错义突变则引起复发性横纹肌溶解与肌红蛋白尿，临床表现酷似成人 CPT2 缺乏。诊断通过串联质谱检测血中或长链酰基肉碱孵育后成纤维细胞中的长链酰基肉碱（特别是 C14:1）实现。该病致病突变多样，治疗基于高碳水、低脂饮食和/或 MCT 补充；bezafibrate 增加线粒体质量带来的获益也可能适用于 VLCAD 缺乏。三功能蛋白（trifunctional protein, TP）/长链 3-羟酰基辅酶 A 脱氢酶（long chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase, LCHAD）缺乏：TP 包含烯酰辅酶 A 水合酶（enoyl-CoA hydratase）、LCHAD 和酰基硫解酶（acyl thiolase）三种酶反应，并产生乙酰辅酶 A 和缩短两个碳的酰基辅酶 A，后者即新一轮 β 氧化的底物。TP 突变同时影响三种酶活或主要影响 LCHAD 者产生严重的婴儿型或成人型表现。成人型中，运动、空腹或感染诱发的复发性横纹肌溶解是主要症状，常伴呼吸衰竭。与成人 CPT2、VLCAD 缺乏不同，这类患者还合并轴索性感觉运动性周围神经病，并常有色素性视网膜病。大多数患者突变位于 TP 的 LCHAD 结构域，其中 Glu510Gln 错义突变占成人型突变等位基因近 90%。在 CPT2、VLCAD、TP/LCHAD 缺乏中，虽然运动（特别是空腹运动）是横纹肌溶解最常见的诱因，但感染/发热或单纯空腹本身也是这些 FAO 缺陷引起肌肉损伤的重要原因。最近 LPIN-1（一种在骨骼肌和脂肪组织高表达的蛋白）突变被确认为儿童期发热/空腹诱发横纹肌溶解的常见原因。LPIN-1 在正常脂代谢中至关重要——它一方面作为磷脂酸磷酸酶（phosphatidate phosphatase），在三酰甘油和磷脂合成中将磷脂酸转化为甘油二酰；另一方面通过与 PPAR 激活物/共激活物的相互作用，作为脂肪酸氧化和线粒体生物合成的调控因子。

1.3 引起肌无力和脂质沉积的脂肪酸缺陷

肌肉内脂质过度沉积并非 CPT2、VLCAD 或 TP/LCHAD 疾病的特征，这些患者在发作间期肌力正常。与之相反，部分肌脂质代谢疾病典型地表现为"脂质贮积性肌病（lipid storage myopathy）"，肌纤维内脂滴数量和体积增大、肌力下降。包括原发性肉碱缺乏、中性脂质贮积病（neutral lipid storage disease, NLSD）以及多种酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏。原发性肉碱缺乏由编码高亲和力、钠依赖性质膜肉碱转运体 OCTN2 的基因突变引起，导致肉碱跨细胞质膜转运障碍以及肾脏对滤过肉碱的重吸收障碍。患者出现全身肌无力，常合并心肌病，骨骼肌、心脏和肝脏内有大量脂质沉积。诊断由血浆、肌肉及其他组织中游离肉碱和酰基肉碱严重缺乏（<10% 正常值）所提示，并可通过患者淋巴细胞或成纤维细胞中肉碱摄取受损加以证实。及时补充 L-肉碱通常可逆转症状。中性脂质贮积病（NLSD）由在中性脂肪酶（负责从骨骼肌、脂肪细胞及其他组织的甘油三酯储备中释放脂肪酸）基因突变所致。脂肪细胞甘油三酯脂肪酶（adipocyte triglyceride lipase, ATGL）由 CGI-58 激活后催化甘油三酯水解的第一步。编码 CGI-58（ABHD5）的基因突变导致 NLSD 合并鱼鳞病（NLSDI）或 Chanarin–Dorfman 综合征，患者典型表现包括轻度肌无力伴骨骼肌和其他组织显著脂质沉积，以及特征性的鱼鳞病皮肤病。实验室特征性表现是白细胞内出现脂滴（即 Jordan 异常）。NLSD 合并肌病（NLSDM）由 ATGL（PNPLA2）基因突变引起。患者通常在 20–30 岁出现肌无力，部分合并扩张型心肌病。Jordan 异常以及骨骼肌、心脏乃至肝脏中大量脂质沉积可早于明显肌无力或心脏病症状出现。

1.4 多种酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏（MADD）

多种酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏（multiple acyl CoA dehydrogenase deficiency, MADD）由电子传递黄素蛋白 A 或 B、或电子传递黄素蛋白脱氢酶（ETFDH，即 ETF：泛醌氧化还原酶）基因突变所致。临床表现谱广，从婴儿期致死性多系统疾病到青春期或成年期发病的较轻疾病。晚发型 MADD 可引起严重的脂质贮积性肌病，伴近端肢体和中轴肌无力，有时合并吞咽困难。血清肌酸激酶（creatine kinase, CK）常升高，但肌红蛋白尿罕见。肌病型 MADD 患者接受核黄素治疗后可戏剧性改善，新近研究表明核黄素反应型 MADD 主要由 ETFDH 突变引起。肌病型 MADD 常合并辅酶 Q10 缺乏，单用 CoQ10、单用核黄素、或两者联合都可能有效。诊断线索为血浆中或长链酰基肉碱孵育后培养成纤维细胞中长、中、短链酰基肉碱堆积，并伴尿有机酸（包括羟基戊二酸、乙基丙二酸和各种二羧酸）排泄增加。

2.1 引起肌无力的糖代谢疾病：Pompe 病（GSD II）

Pompe 病由酸性 α-葡萄糖苷酶（acid alpha-glucosidase, GAA，亦称酸性麦芽糖酶）功能丧失突变引起，导致溶酶体内糖原贮积。致死性婴儿型表现为全身无力、肌张力低下以及伴巨大心脏肥大的心肌病，多在出生后数月内因心肺衰竭死亡。"晚发型"变异仅表现为肌病性肌无力，于儿童期或成年期起病。肌无力既累及中轴肌也累及近端肢体肌，膈肌受累解释了为何成人起病患者呼吸衰竭可为首发症状。典型特征包括：血清 CK 升高、肌电图（EMG）见肌病性运动单位电位，部分（尤其椎旁）肌可见假性强直放电，以及肌活检见膜结合糖原的空泡性肌病。诊断由骨骼肌、成纤维细胞或干血斑酶学分析确立：婴儿型几乎完全缺乏酶活，青少年/成人型残存酶活介于正常的 2%–40% 之间。已发现超过 100 种致病突变，其中 IVS1(-13T>G) 突变约占晚发型病例的 50%。每两周一次的静脉酶替代治疗（enzyme replacement therapy, ERT）显著改善婴儿型病情，尤其在出生后极早开始者，但远期预后仍不确定；在晚发型中 ERT 已获得适度疗效。

2.2 脱支酶缺乏（GSD III）

脱支酶是一种具有两个独立酶活结构域的单一蛋白：一个是寡-1,4-1,4-葡聚糖转移酶（oligo-1,4-1,4-glucantransferase），另一个是淀粉-1,6-葡萄糖苷酶（amylo-1,6-glucosidase）。当糖原的外周链被磷酸化酶缩短至四个葡萄糖单位后，这些"残基"由脱支酶通过两步去除：第一步，一个麦芽三糖单位从供体链转移到受体链（转移酶活性），留下一个葡萄糖单位；第二步，剩余的葡萄糖单位被淀粉-1,6-葡萄糖苷酶水解下来，释放出一分子葡萄糖。脱支酶由单一基因编码，故典型表现为多器官受累。在该病常见型 GSD IIIa 中，患者存在肝脏、肌肉、有时还有心脏受累；约 15% 患者表现为选择性肝脏受累（GSD IIIb）。GSD IIIa 的肌病虽常见，临床表现却具异质性。儿童期以肝脏受累特征（肝大、低血糖、酮症）为主，肌肉症状通常缺如或轻微，仅表现为肌张力低下或轻度无力，呈非进行性，可类似先天性肌病；这种无力可在青春期前后缓解。明显归因于脱支酶缺乏的肌无力最常于 30–40 岁出现，病程通常缓慢进展且不至于致残。患者可呈对称性、近端为主或更广泛的无力。另一表现为远端无力和萎缩，可拟似 Charcot–Marie–Tooth 病或运动神经元病。尽管肌肉糖原对正常能量代谢至关重要，GSD III 中动态运动不耐受症状并不常见，即便缺血性前臂运动试验显示乳酸产生显著钝化。CK 通常升高，但运动性肌挛缩或复发性横纹肌溶解并非该病典型表现，色素尿也未见报道。临床异质性平行于遗传异质性：已报道约 100 种突变，但尚无明确的基因型-表型相关性能够解释 GSD III 各种神经肌肉表现。即便是相同突变的患者，肌肉症状的范围也从极轻到严重不等，其决定性变量尚未明确。

2.3 分支酶缺乏（GSD IV）

糖原分支酶（glycogen branching enzyme, GBE）是由单一基因编码的单一多肽。GBE 缺乏（GSD IV）导致一种类似支链淀粉的多糖沉积，其分支点较少、外链较正常糖原更长，称为 polyglucosan。Polyglucosan 过碘酸/Schiff（PAS）染色阳性，仅部分被淀粉酶消化，这使其在各种组织中容易识别，是诊断的重要线索。GSD IV 是一种异质性疾病，可累及肝脏、中枢神经系统和心脏以及神经肌肉。曾报道致死性围产型（胎动减少伴多发畸形，包括关节挛缩、颅面畸形、肺发育不良）和先天型（新生儿肌张力低下、肌萎缩、神经受累及不一致的心肌病）。少数情况下 GSD IV 可于儿童期引起肌病合并心肌病，或于成年期引起肌病合并 CNS 受累或孤立性肌病。

2.4 引起动态（运动诱发）肌肉症状的糖代谢疾病

磷酸化酶 b 激酶缺乏（phosphorylase b kinase, PhK, GSD IX）是一种由四种不同亚基组成的复杂酶，亚基又各有组织特异性同工酶：两种 α 同工酶（A1 肌肉型、A2 肝脏型），两种 γ 同工酶（G1 肌肉/睾丸型、G2 肝脏型），一种 β 同工酶，以及三种结合钙调蛋白的 δ 同工酶。PhK 在激素或神经激活下通过磷酸化磷酸化酶特定丝氨酸残基将磷酸化酶 b 转化为 a，从而激活糖原磷酸化酶。PhK 缺乏临床谱广泛，包括肝脏型、肌肉型、或肌肝混合型。伴糖原沉积和严重 PhK 酶活缺乏的心脏表型已显示与 AMP 激活蛋白激酶（AMP-activated protein kinase, AMPK）编码基因突变相关。AMPK 并未被认为直接调控 PhK，故 PhK 缺乏的机制尚不清楚。选择性骨骼肌受累由 X 染色体上肌肉特异性 α（A1）亚基突变引起；肝脏表现为主的为常染色体隐性 β 亚基突变，肌肉受累轻微或无症状。肌肉 PhK 缺乏最常关联的肌肉症状为运动不耐受、痛性痉挛，部分病例出现色素尿。血清 CK 和肌糖原水平常升高但并非必然。肌肉 PhK 缺乏虽被认为导致临床上显著的肌磷酸化酶缺乏，但缺血性前臂试验正常或仅钝化，引出一个问题：糖原酵解供能在多大程度上受限。一位 A1 亚基突变患者在亚极量踏车运动（对应 60% 最大摄氧量）时，缺血性前臂试验乳酸产生正常但无上升，提示有氧而非无氧运动时存在磷酸化酶缺乏。PhK 缺乏的严重程度差异显著，突变、酶活与不同条件下肌糖原酵解之间的关系仍有待阐明。

肌磷酸化酶缺乏（McArdle 病，GSD V）：1951 年 Brian McArdle 描述了以他命名的疾病的关键表现，八年后酶缺乏由 Larner 与 Villar-Palasi、Mommaerts 等以及 Schmidt 与 Mahler 分别独立阐明。染色体 11 上肌肉特异性糖原磷酸化酶同工酶的致病突变在 1990 年代初首次被鉴定，至今已超过 100 种，R50X 在北欧和北美占主导。McArdle 病是最常见的肌肉 GSD，估计患病率 1:100,000，也是与 CPT2 缺乏并列为最常引起运动性肌红蛋白尿的两种代谢性肌病之一。几乎所有突变均导致酶功能完全丧失，因此肌糖原分解完全阻断。有氧和无氧代谢均严重受损。无氧糖原酵解是支撑最大用力肌收缩所必需，故举重、推动重物、仰卧起坐或快速跑垒等活动引起肌疲劳。如患者进一步推进，则出现本病的标志性表现——肌僵硬与挛缩、肌痛，以及可能引起肌红蛋白尿的横纹肌溶解，这些症状在缺血性运动试验中可重现，表现为乳酸产生的特征性阻断。无氧糖原酵解受阻即可解释这些症状。该病一个较少被认识的特点是有氧能力低下，并随肌外燃料的可用性而波动。患者在持续活动（如上坡行走）中经历疲劳、心动过速，有时气促，并通常在数分钟后不得不放慢或停下休息。恢复活动后，患者可出现"second wind（第二阵风）"现象，运动能力增强。正式运动测试表明 second wind 现象可靠地发生在运动开始后 6–8 分钟，并伴随运动心率的显著下降，与肌肉氧化能力增加成比例，后者又归因于葡萄糖摄取增加和脂肪酸氧化增强。患者中大部分经历肌挛缩（区别于普通痛性痉挛）——受累肌群被锁定在类似尸僵的状态，可持续半小时以上。与运动员长时间运动中常见的神经性痉挛不同，挛缩无法通过牵拉伸展来缓解，强行牵拉会引起剧痛。约 50% 患者报告有色素尿发作，通常出现在运动损伤后第一次排尿时；这些患者中约 25% 经历肾功能衰竭。横纹肌溶解发作间期 CK 几乎总是升高，常达正常上限的 5–10 倍或更高。约 20% 患者报告有肌无力。年轻患者（至四五十岁）出现时，无力通常较轻，主要累及近端肌和/或颈屈肌；年长患者中肌无力更常见且可严重。尽管运动不耐受症状自幼即出现，但该诊断在生命最初十年几乎从未确立；约 25% 患者在第二、三、四个十年期分别确诊，约 20% 在第五十年或之后才首诊。诊断性检查通常只在先兆事件（如一次横纹肌溶解-肌红蛋白尿发作或发现难以解释的 CK 升高）后才进行。运动不耐受的特征性病史常被漏诊，因为医生未直接询问患者能否在棒球/垒球中跑完四个垒或全力跑完 100 米——这些活动无一例外地触发肌肉症状。尽管某些高频突变便于通过基因检测诊断，但肌肉酶学分析（最好通过针刺活检获得）仍是金标准。值得注意的是，许多在活检前未被特别怀疑的患者是通过肌肉磷酸化酶组化染色诊断的，故肌肉病理学实验室应将此项作为常规检查。管理包括咨询患者：(i) 避免引发肌损伤的最大用力收缩（举重、全力跑）；(ii) 进行规律、中等强度、有氧运动，运动强度对应心率不超过最大心率的 60–70%，以优化替代燃料的输送和利用。充足的膳食蛋白对支持肌修复和再生重要，但并非重要的替代能源；充足的膳食碳水化合物被推荐用以维持肝糖原储备和肝葡萄糖输出，因为血糖在糖原酵解阻断时是关键的替代燃料。运动前不久摄入单糖可增加运动能力，但必须节制以避免体重增加。

肌磷酸果糖激酶（phosphofructokinase, PFK）缺乏（GSD VII, Tarui 病）：1965 年 Tarui 等描述了酷似 McArdle 病的运动不耐受，并记录到肌肉中 PFK 完全缺乏和红细胞部分缺乏。PFK 有三种同工酶（肌肉 M、肝脏 L、血小板 P），为四聚体。骨骼肌中只表达 M 同工酶（M4），而红细胞同时含 M 和 L 同工酶（M4、M3L1、M2L2、M1L3、L4），故 GSD VII 中红细胞酶呈部分缺乏。临床表现几乎与 McArdle 病相同：终身运动不耐受、运动诱发的肌挛缩、横纹肌溶解和肌红蛋白尿。但与 McArdle 病不同，PFK 缺乏患者还合并代偿性溶血性贫血，运动性恶心呕吐常见。因有氧能力与 McArdle 病同样低下，中等强度有氧运动即引起疲劳，但患者在持续运动或休息后恢复运动时不会出现 second wind/有氧能力提升——代谢阻断阻断了葡萄糖代谢，而葡萄糖代谢正是 McArdle 病 second wind 的关键。再者，与 McArdle 患者不同，碳水化合物摄入非但不能提高 PFK 缺乏者的运动能力，反而通过降低其肌肉氧化代谢所依赖的脂肪酸血浓度而降低有氧能力。晚年肌无力常见且可严重。该病也有临床变异型，包括致死性婴儿型 PFK 缺乏。PFK 缺乏见于多个种族和族群，但在 Ashkenazi 犹太人中高发。已报道约 20 种 PFK-M 突变，其中最常见（在 Ashkenazi 犹太患者中约占等位基因 60%）是一种剪接位点突变，导致第 5 外显子 78 bp 缺失。诊断由相容病史合并代偿性溶血性贫血（伴网织红细胞增多和血清胆红素升高）所提示。31 磷磁共振波谱监测运动可显示代谢阻断后堆积的糖磷酸对应的特征性磷酸单酯峰。诊断确认依靠 PFK 组化或骨骼肌酶学分析。但需注意，PFK 酶不稳定，组织未及时冷冻和妥善保存可致酶活丧失，商业实验室报告的人为 PFK 缺乏误诊常见。据作者经验，绝大多数基于商业实验室酶学被转诊的患者最终被证实并无 PFK 缺乏。患者管理包括：宣教避免运动诱发肌损伤；体力活动前避免碳水化合物；进行规律中等强度有氧运动。

2.5 远端糖酵解缺陷和其他罕见缺陷

磷酸甘油酸激酶（phosphoglycerate kinase, PGK）缺乏：除睾丸外，所有组织中的 PGK 由位于 Xq13 的单一基因编码。PGK 缺乏可影响多个组织，单独或以不同组合出现溶血性贫血、中枢神经系统功能障碍和肌病。孤立性 PGK 肌病患者在短暂最大用力运动时出现肌挛缩、横纹肌溶解和肌红蛋白尿。有氧运动能力保留，推测与残余酶活有关。前臂运动试验出现钝化的乳酸升高。肌病合并 CNS 或 CNS 合并血液学特征的患者通常运动不耐受更严重，有氧能力降低，对运动诱发肌挛缩和横纹肌溶解更易感。诊断通过骨骼肌或红细胞溶血液酶学分析实现。管理以宣教避免严重肌损伤发作为主。

磷酸甘油酸变位酶（phosphoglycerate mutase, PGAM）缺乏：PGAM 是一种含肌肉（M）、脑（B）或两者亚基的二聚体酶。骨骼肌约 95% PGAM 酶活来自 MM 同源二聚体。PGAM 缺乏将肌酶活降至正常的约 5%，引起最大用力运动诱发的早发性疲劳、挛缩和横纹肌溶解-肌红蛋白尿。残余糖酵解足以支持正常有氧能力，故无底物受限的有氧代谢异常。该病迄今已描述的 13 例患者中 9 例为非裔美国人；8 例经基因诊断的非裔美国患者中，7 例为外显子 1 中 W78X 无义突变的纯合子，1 例为该突变与一种新错义突变的复合杂合，提示存在奠基者效应。不同族群（意大利、巴基斯坦）患者携带不同突变。许多受累患者肌活检中还可见管状聚集。

乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase, LDH）缺乏：LDH 是含肌肉（LDH-A）、心脏（LDH-B）或两者亚基的四聚体酶。LDH-A 缺乏最早于日本描述，随后见于北美两个家系。与 PGAM 和肌病型 PGK 缺乏类似，LDH-A 缺乏患者在最大用力运动时出现肌挛缩、横纹肌溶解和肌红蛋白尿。该病纯粹是无氧糖酵解缺陷——正常情况下经甘油醛磷酸脱氢酶（GADPH）形成、并由 LDH 氧化的 NADH，在本应加速形成乳酸的运动水平下堆积，最终在 GADPH 水平阻断糖酵解。部分患者合并皮炎，这与 LDH-A 在皮肤中作为显性亚基表达有关。北美和日本患者中已鉴定多种突变。

其他罕见缺陷：迄今报道两例醛缩酶 A 缺乏患者，该同工酶在骨骼肌和红细胞中占主导。患者合并溶血性贫血，并在发热疾病期间因突变酶的热不稳定性而发生横纹肌溶解。β-烯醇化酶缺乏见于单一病例，表现为运动诱发的肌痛和疲劳，但无色素尿。烯醇化酶是由三种同工酶（α 广泛表达、β 肌肉、γ 脑）编码的二聚体酶。β 同工酶只见于肌肉。该例患者肌内烯醇化酶水平为正常的 5%，缺血性前臂运动试验中乳酸反应钝化。肌磷酸葡萄糖变位酶缺乏（残余酶活 1%）的单一患者归因于复合杂合突变，临床表现为运动性痉挛和运动诱发色素尿。肌糖原水平未升高，前臂运动时乳酸正常升高。两个家系被报道存在肌糖原合成缺陷（标为"GSD 0 型"）。其中一个家系三兄妹患糖原合酶（GS）1 缺乏，由肌肉形式 GS（GYS1）基因的纯合无义突变引起，表现为运动能力降低和肥厚型心肌病。骨骼肌和心脏糖原缺失，骨骼肌显示明显的 1 型纤维优势和线粒体增殖。第二例报道患者携带肌肉引物糖原蛋白-1（GYG1）基因的错义突变，导致糖原蛋白不能进行自糖基化（这是启动糖原合成的关键步骤）。临床表现与 GS1 缺乏相似，伴运动不耐受和心肌病。肌活检见糖原缺失、明显的 1 型纤维优势和线粒体增殖。

3.1 线粒体 DNA（mtDNA）突变所致肌病

最早被认识的线粒体 DNA 突变所致线粒体肌病是异质性（heteroplasmic）单一大片段缺失。受影响患者典型表现为慢性进行性眼外肌麻痹（chronic progressive external ophthalmoplegia, CPEO），伴或不伴更广泛的肌病，或表现为多系统综合征（Kearns–Sayre 综合征, KSS）——含 CPEO、色素性视网膜病、心脏传导缺陷以及 CNS 功能障碍。含高水平突变 mtDNA 的肌纤维及肌膜下线粒体增殖在改良 Gomori 三色染色下呈"破碎红纤维（ragged-red fibers, RRF）"且缺乏细胞色素 c 氧化酶（cytochrome c oxidase, COX）组化活性（COX 阴性纤维），而琥珀酸脱氢酶（succinate dehydrogenase, SDH）染色却显著增强（"破碎蓝纤维"）。这种肌肉组织学特征见于大多数 mtDNA 突变，反映含 mtDNA 编码亚基的呼吸链复合物（I、III、IV、V）缺乏，而完全由核编码的复合物 II（SDH）保留。已描述超过 200 种母系遗传或散发的 tRNA 或编码区致病变异。肌无力或疲劳常伴随多系统线粒体疾病，包括经典的母系遗传线粒体脑肌病——由 tRNAleu(UUR) m.3243A>G 突变（MELAS 最常见病因，即线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和卒中样发作）以及由 tRNAlys m.8344A>G 突变（MERRF，即肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维的典型病因）引起。单纯肌病常以显著的运动不耐受为特征，与 tRNA 或编码基因（特别是细胞色素 b 基因）的异质性突变相关。蛋白编码基因突变大多为散发、显然是新发突变。引起线粒体肌病的 mtDNA 致病突变典型为异质性，但同质性（homoplasmic）突变正获得新的关注。值得注意的是，婴儿期可逆性细胞色素 c 氧化酶缺乏由 tRNAglu 中母系遗传的同质性 m.14674T>C 突变引起。

3.2 核基因突变致多 mtDNA 缺失或 mtDNA 耗竭所致的线粒体肌病

mtDNA 复制和维护所必需的核基因突变通常导致成年起病的 CPEO，常为显性遗传。这类突变大多位于 mtDNA 聚合酶催化亚基 POLG。然而其他核基因突变也可引起 CPEO 和肌病，包括 mtDNA 解旋酶 Twinkle、肌肉心脏同工型线粒体腺嘌呤核苷酸转运体（ANT1）、以及核糖核苷酸还原酶 p53-R2 亚基（RRM2B）。表型不仅包括 CPEO 和肌无力，还包括 CPEO 合并外周或中枢神经系统疾病及其他症状。CPEO 和多 mtDNA 缺失也可见于 MNGIE 综合征（线粒体神经胃肠脑肌病），由胸苷磷酸化酶（TYMP）突变引起。POLG1、Twinkle 和 TYMP 突变也可与 mtDNA 耗竭相关。在引起 mtDNA 耗竭的其他缺陷中，胸苷激酶 2（TK2）缺陷值得注意。TK2 突变引起婴儿期或早期儿童期的快速进展性肌病，伴 CK 升高，肌肉组织学类似肌营养不良或脊髓性肌萎缩。

3.3 核 DNA 突变所致的线粒体肌病

据估计儿童中 70–80% 的线粒体病以及成人中相当比例由核基因突变引起，但大多数致病基因仍未明确。迄今已鉴定的大多数核基因缺陷累及亚基或组装因子，导致复合物 I 或 IV 缺乏，并引起儿童期脑病。但已有不少核基因突变所致线粒体肌病被报道。肌病合并辅酶 Q 缺乏的病因多样。部分肌无力和运动不耐受病例伴 CK 升高和肌脂质沉积，已被证明归因于 ETFDH 中核黄素反应型突变。另一种肌病型 CoQ 缺乏与 CABC1（酵母中泛醌合成所必需基因的人类同源基因）突变相关。肌病型 CoQ 缺乏的其他遗传机制仍有待发现。酰基辅酶 A 脱氢酶 9（ACAD9）与 VLCAD 高度同源，已被证明对复合物 I 组装至关重要。ACAD9 突变导致儿童期起病的严重运动不耐受和核黄素反应型复合物 I 缺乏；该基因其他突变可引起心肌病和脑病。另一种值得关注的线粒体肌病由铁硫（Fe-S）簇支架（ISCU）基因剪接位点突变引起，导致 ISCU 缺乏以及含 Fe-S 簇蛋白水平下降，包括三羧酸循环酶顺乌头酸酶和琥珀酸脱氢酶，以及呼吸链复合物 I 和 III 的 Fe-S 亚基。症状为终身的严重运动不耐受，中等运动即引起疲劳、心动过速和气促，伴肌红蛋白尿发作。早在四十余年前对受影响患者进行的详细生理学研究已代表了严重线粒体肌病中运动病理生理学的首次描述，显示运动时从血中提取氧的能力严重受损，以及血流循环高动力状态，伴 O2 输送与 O2 利用的显著不匹配。后续研究表明这种运动反应是所有严重肌肉氧化缺陷的一致特征。

本章个人批注

本章是 Part III 中关于"代谢性肌病"的纲领性章节，把传统上分散在代谢病学、神经病学和线粒体医学中的疾病用"能量通路定位 + 临床表现"两条主轴组织起来。最让我受益的提法是 Haller/DiMauro 对"动态症状 vs 持续无力"的二分：脂肪酸缺陷（如 CPT2、VLCAD）在长时间亚极量运动时诱发肌损伤（因为静息残余酶活支持低速率脂肪氧化，但无法在运动时上调），而糖原酵解缺陷（如 McArdle、PFK）则在最大用力收缩（举重、冲刺）时爆发，因为这些活动依赖无氧糖酵解。这种"临床表现反推代谢阻断位置"的临床推理思路，比单纯记忆酶名更有用。

第二点印象深刻的是 second wind 现象的代谢基础。McArdle 患者在运动 6–8 分钟后出现心率下降、运动能力增强，机制是外源葡萄糖摄取增加与脂肪酸氧化替代了被阻断的糖原酵解；而 PFK 缺乏患者因代谢阻断阻断了葡萄糖代谢本身，故无 second wind，且碳水化合物摄入反因降低血脂肪酸浓度而损害有氧能力。这两条对比完美展示了"同一临床表现（运动不耐受）背后的代谢差异如何决定干预策略"——同样是糖原酵解缺陷，给不给糖的临床决策是相反的。

第三是 LPIN-1 这一较新致病基因的纳入。它在"发热/空腹诱发儿童横纹肌溶解"中常见，且功能同时涉及甘油三酯合成（磷脂酸磷酸酶活性）和线粒体生物合成调控（与 PPAR 共激活物相互作用）——这种"双功能蛋白作为代谢中枢"的模式在当代代谢病学中越来越常见，值得关注。

线粒体肌病部分，最有价值的是把 mtDNA 突变与核基因突变的临床谱区分清楚：异质性大片段缺失→CPEO/KSS；母系 tRNA 点突变→多系统综合征（MELAS、MERRF）；核基因维持突变→多 mtDNA 缺失或耗竭（CPEO、MNGIE、TK2 肌病）；复合物 I/IV 组装因子突变→儿童期严重肌病。COX 阴性 / SDH 增强（"破碎红/破碎蓝"）的组化对比是 mtDNA 突变的病理指纹，根因在于复合物 II 完全由核编码。

与上下章的衔接（一段话）

本卷 Part III 主要按"骨骼肌"组织，依次已涵盖发育（Ch52）、膜系统（Ch53）、神经肌肉接头（Ch54）、神经-机械交互（Ch55）、钙稳态与兴奋收缩耦联（Ch56–57）、收缩装置（Ch58）、代谢（Ch59）、纤维类型（Ch60）、microRNA（Ch61）、损伤修复（Ch62–63）、运动适应（Ch64）、再生（Ch65）、肌营养不良相关章节（Ch66–71），以及前面两章的核骨架病（Ch72）和通道病（Ch73）和肌节蛋白病（Ch74）。从 Ch66 起，作者已从"正常生理"过渡到"疾病"，按致病机制逐章展开：肌膜-细胞外基质（Ch66）、毒性/代谢（Ch67）、三核苷酸重复扩增（Ch68，DM1）、表观遗传（Ch69，FSHD）、ECM 相关（Ch70）、结缔组织信号异常（Ch71，Marfan）、核纤层（Ch72）、离子通道（Ch73）、粗/细肌节蛋白（Ch74）。本章 Ch75 恰好接续这条"按分子病因分类"的主线，进入"代谢通路阻断所致肌病"——把 Ch58（收缩装置）和 Ch59（代谢）的正常生理学知识反向应用于疾病机制。CPT2/VLCAD/LCHAD 是 Ch59 脂肪酸 β 氧化通路上的酶，McArdle/PFK/PGAM/LDH 是 Ch59 糖酵解通路上的酶，Pompe/Debrancher/Brancher 是 Ch59 糖原合成/分解通路上的酶；线粒体肌病则跨越 Ch59 与 Ch58（线粒体是氧化磷酸化和 ATP 供应的核心）。下一章 Ch76 将进入基因治疗（病毒载体），是"机制→治疗"自然延伸的过渡。