第 59 章：骨骼肌代谢（Skeletal Muscle Metabolism）

59.1 吸收态的肌肉代谢（MUSCLE METABOLISM DURING THE ABSORPTIVE STATE）

骨骼肌在吸收态与空腹态之间表现出显著的代谢灵活性，能根据营养状态消耗并储存来自碳水或脂质的能量。"默认"状态对应禁食条件——此时肌肉以氧化更高效的能量储存形式即脂质为主，少量消耗外源性糖，以便把葡萄糖留给依赖它的组织；餐后，肌肉在两个关键信号——营养物升高所触发的胰岛素分泌与循环血糖的上升——共同作用下切换到利用碳水。胰岛素绝对或相对不足分别定义的 1 型和 2 型糖尿病正是这一过程的异常（48,49 行）。本章作者 Birnbaum 在 Perelman 医学院任职，其写作的起点是 Levine 1949 年在去内脏狗中用不能代谢的半乳糖做的关键实验——胰岛素把半乳糖的平衡浓度从约 40% 体重降至 70%，由此推断胰岛素通过选择性改变肌膜对葡萄糖的通透性来控制糖的细胞内转运（"调节性区隔化"而非酶催化）（1-4）。这一观点随膜蛋白的概念成熟而进入第二阶段问题：胰岛素是激活已有的载体还是增加载体数量？Cushman/Wardzala 与 Suzuki/Kono 在 1980 年各自独立用亚细胞分级方法解决了这个问题——胰岛素处理后，与质膜标志物共沉降的转运蛋白增加、细胞内池的减少，于是"易位假说"形成（5,6）。该模型很快被 Wardzala/Jeanrenaud 扩展到骨骼肌（7）。但易位假说曾遭质疑，因为 Western 印迹测定的转运蛋白丰度变化与葡萄糖摄取率不完全匹配（8）。1988 年 James 等在胰岛素靶组织中发现一种当时抗体不识别的新型葡萄糖转运蛋白（9），1989 年 Birnbaum 本人和 James/Strube/Mueckler 分别克隆其 cDNA，命名为 Glut4，证明它是独立基因产物且关键特性是"留存在细胞内、直到胰岛素作用才移到表面"（10,11）。骨骼肌也表达更低水平的 Glut1 等其他异构体，Glut1 在基础状态有较高的细胞表面丰度（8）。基础态 Glut4 所驻留的细胞内区室本质仍未完全定论——形态学上 Glut4 储存囊泡（GSV）是位于反式高尔基网附近、也部分位于内体的管泡结构（12）。胰岛素作用下 Glut4 移位到肌膜与 T 管、内体中的丰度增加，反映出激活态下的动态循环（12,13）。激素撤除后，细胞表面转运体通过内吞回到细胞内库（14），内化过程本身也部分受胰岛素调节但以外化为主（15-19）；Glut4 内化走 clathrin 包被小泡以及依赖胆固醇的途径；CHC22 这一新的 clathrin 重链异构体在人类骨骼肌中介导 Glut4 从内体到反式高尔基网的运输（20,21）。共识模型是：内化 Glut4 经内体分选入 GSV，GSV 在无胰岛素时也可与肌膜及 T 管融合，但胰岛素使其融合速率显著升高（22-24）。胰岛素刺激 Glut4 的信号通路已被较深入研究（24,25）。胰岛素首先与典型的蛋白酪氨酸激酶受体（异源四聚体跨膜蛋白，26-28）结合，引发"反式磷酸化"——一个亚基对另一亚基催化环内的酪氨酸进行磷酸化（29-31），使受体组成性激活。生理上最重要的底物是 IRS 蛋白家族（胰岛素受体底物），其中 IRS1 与 IRS2 对代谢调控最关键（32-34）。IRS 作为支架，通过其磷酸酪氨酸与下游信号蛋白的 SH2 结构域对接（35）；其中对接 Class I PI3K（含 p85 抑制亚基与催化亚基）最关键，PI3K 将 PIP2 转化为 PIP3，后者通过 PH 结构域招募 PDK1 与 Akt/PKB 到膜内侧（35-40）。Akt 完全激活还需 mTORC2 在其 C 端疏水模体的一个保守丝氨酸进行磷酸化（45）。Akt 有三个异构体，Akt2（PKBβ）对骨骼肌胰岛素刺激的葡萄糖转运最重要（46,47）。Akt 对 Glut4 易位和最大葡萄糖摄取激活既必要又充分（47-53）。在对培养脂肪细胞中 Akt 底物的搜寻中，Lienhard 实验室鉴定出 Rab GTPase 激活蛋白（GAP）AS160/TBC1D4（54-56）；Rab10 是其主要候选生理底物，Rab8a、Rab13、Rab14 也在内（57-63）。共识模型：AS160 对其靶 Rab 蛋白施加组成性抑制，Akt 磷酸化解除抑制后，Rab 作为 Glut4 易位的正调控因子起作用。在小鼠中将 AS160 主要 Akt 磷酸化位点敲除会引起糖耐量异常与肌葡萄糖摄取降低（68）。关于葡萄糖摄取速率的限定步骤曾长期争论——葡萄糖进入肌细胞可视为三步过程：葡萄糖输送到肌肉、Glut4 介导转运进入肌细胞、己糖激酶（HK）磷酸化（69）。在循环血糖正常时，多项经典证据（Lundsgaard 1939 年在近饱和外源葡萄糖下仍测得胞内葡萄糖接近零；三放射性示踪剂分析；Glut1/Glut4 过表达均提升己糖摄取；过表达己糖激酶却不影响血糖或摄取——73-75）支持转运是限速步骤；而在运动等高转运条件 HK 也贡献（69,76,77）。被磷酸化后，葡萄糖的主要命运是糖原合成（约占非收缩肌摄入糖的 80%，70）。缺乏肌糖原合酶的小鼠基础代谢正常但肌肉与心脏无糖原（78,79），糖原净沉积由转运速率与糖原合酶活性共同决定。糖原合成启动于糖原蛋白（glycogenin）的自糖基化反应——从 UDP-葡萄糖起始生成约 10 个残基的葡聚糖引物；糖原蛋白缺失导致肌、心无糖原并引发心肌病（80）；糖原合酶以 α-1,4 糖苷键延长糖原（81）。糖原合酶是首批被识别由可逆磷酸化调控的酶之一（82,83），其 C 端七位磷酸化簇抑制活性，其中 3a/3b 由 GSK3 层级式磷酸化、最具影响力（81）；Akt 磷酸化并抑制 GSK3，故胰岛素经 Akt→GSK3→糖原合酶增加糖原积累被普遍接受（84）；也有胰岛素激活糖原合酶磷酸酶的证据（85）。尽管共价修饰证据充分，Bouskila 等（86）的小鼠 knockin 实验揭示——糖原合酶在体内主要受变构调节：葡萄糖-6-磷酸直接结合并激活它，使其在完全磷酸化下仍能达到最大活性；他们敲除 G6P 结合位点后证实了变构的主导地位。增强的葡萄糖转运与磷酸化提高胞内 G6P 进而激活糖原合酶。

59.2 禁食态的肌肉代谢（MUSCLE METABOLISM DURING FASTING）

后吸收期肌由利用葡萄糖转为氧化脂肪酸以产生能量（87）。这种切换主因血糖与胰岛素水平下降使 Glut4 回到细胞内储存位，但也存在更精细的底物利用调控机制。禁食时循环脂肪酸升高，会减少肌葡萄糖转运与糖原合成（88）。Randle 最早提出这源于代谢物积累抑制己糖激酶，但现在明确脂肪酸的调控发生在 Glut4 易位层面（89）。脂肪酸氧化控制的一个最重要位点是丙二酰辅酶 A 对肉碱棕榈酰转移酶 1（CPT1）的变构抑制（图 59.3）（90）。脂肪酸代谢的第一步是脂酰-CoA 合成酶将其与 CoA 连接（"充能"），该反应耦合 ATP→AMP 水解，使生理底物浓度下早期步骤热力学有利；酰基必须跨线粒体膜转运——因为脂肪酸氧化酶位于基质内（91），由 CPT1 将酰基转移至肉碱、酰基肉碱跨膜、再由 CPT2 再生脂酰-CoA（92）；后者经多轮 β 氧化产生乙酰 CoA 和 NADH。乙酰 CoA 通过柠檬酸合酶与草酰乙酸缩合进入柠檬酸循环；每一轮循环产生三 NADH、一 FADH₂ 与一 GTP/ATP，NADH 与 FADH₂ 的完全氧化最终生成约 11 分子 ATP。ACC 催化生成、MCD 降解的丙二酰 CoA 是 β 氧化的主要变构调控因子，抑制 CPT1 从而阻断脂肪酸向线粒体内运输的第一步（90）。ACC 有两种异构体——ACC-1（ACC-α）在肝与脂肪组织作为 de novo 脂肪合成的限速酶、ACC-2（ACC-β）在肌肉作为脂肪酸氧化的主要控制点。ACC-2 敲除小鼠的脂肪酸氧化升高但整体生物能学无大变化（93）。ACC-2 兼具共价与变构调控——柠檬酸直接激活，长链脂酰 CoA 与丙二酰 CoA 抑制（94）；AMPK（见下）在单一位点磷酸化 ACC-2，通过降低 Vmax 与提高柠檬酸的 Ka 来抑制酶活性。与 ACC-1 相比，ACC-2 多了 140 个氨基酸的延伸段，把蛋白靶向线粒体外膜（95），这被解读为与 ACC-2 在肌肉中作为 β 氧化调控者的角色一致。MCD 广泛分布于啮齿与人组织，其表达水平与肌纤维的氧化能力正相关（95）；MCD 调控机制研究不深，但肌肉收缩或 AMPK 激活剂 AICAR 可使其活性升高（96）。因此胞质丙二酰 CoA 的复杂调控成为间接调节脂肪酸代谢的途径。另一调控位点是底物进入 TCA 循环的选择。丙酮酸脱氢酶（PDH）由三个催化组分、两个调控组分和一个非催化蛋白组成的多拷贝复合体；它催化丙酮酸氧化脱羧为乙酰 CoA、NADH 和 CO2。PDH 是葡萄糖完全有氧代谢所必需，因而是底物利用决定的主要控制点。当 PDH 活性低时，脂肪酸代谢产生的乙酰 CoA 反馈抑制 PDH，从而减少葡萄糖氧化；当脂肪代谢速率高时这一效应尤其显著。PDH 还被丙酮酸脱氢酶激酶（PDK1-4）磷酸化负调控，PDK 本身在转录水平受调控（97）；肌中主要异构体 PDK4 在饥饿时于慢缩与快缩肌纤维中均被诱导（98）。净效果是 PDH 被抑制，TCA 循环底物由碳水切换为脂肪。PDK4 敲除小鼠饥饿时血糖降低、脂肪酸升高，与葡萄糖与丙酮酸利用增加、脂肪酸氧化减少的预期一致（97）。PDH 也受 PDH 磷酸酶去磷酸化激活，肌中磷酸酶活性在饥饿时下降（99）。

59.3 运动时的肌肉代谢（MUSCLE METABOLISM DURING EXERCISE）

运动即肌收缩，是能量需求升高的状态，常伴随缺氧，使肌需部分或全部以无氧代谢产生 ATP。储存或循环中燃料的选择一般与工作性质与时程匹配。脂肪的能量密度远高于蛋白与碳水，主因前者可无结合水储存且还原度更高；但脂质溶解度差，需细胞内外结合蛋白；碳水更易溶且能无氧产能。即便在高原低氧条件下，运动肌从碳水获得的能量比例与海平面相当（100）。即使在极量运动时 ATP 水平仍维持良好，部分靠磷酸肌酸（phosphocreatine）系统再生 ATP。肌酸激酶催化磷酸肌酸 + ADP ⇌ 肌酸 + ATP，该反应在生理底物浓度下接近平衡，对 ADP/ATP 比的小变化敏感，从而缓冲 ATP 浓度（101）；ATP 下降时肌酸激酶反应生成 ADP——后者是氧化磷酸化的底物与限速因素。磷酸肌酸不仅作为能量储存，也作为 ATP 走出线粒体到胞质（支持收缩）的穿梭工具。运动期间主要燃料是碳水与脂质——即使蛋白周转在运动时升高，也仅贡献一小部分 ATP（102,103），且运动抑制肌蛋白合成（104）。最重要的燃料来源是（1）肌糖原、（2）肌三酰甘油、（3）肝糖原分解或糖异生（胰高血糖素控制）释放的葡萄糖、（4）脂肪细胞来源的循环游离脂肪酸（FFA）（69,105）。规律是氧化能力最强的肌更多依赖胞内储存（105）。运动学经典工作表明运动伴随碳水利用增加，且与运动强度正相关（106）；燃料切换至少部分因脂质通量有限及 CPT1 活性下降。葡萄糖与脂肪酸代谢存在紧密联系，一种燃料增加会抑制另一种的氧化——这被称为 Randle 循环（107）。PDH 在底物选择中起关键作用，正如禁食部分所述。脂肪代谢产生的高 NADH/NAD⁺ 与乙酰 CoA/CoA 比抑制 PDH，限制碳水利用（107）；PDK 抑制丙酮酸、激活乙酰 CoA 与 NADH，也负调控 PDH。增强的葡萄糖代谢与 PDH 通量导致胞质丙二酰 CoA 升高，抑制 CPT1 与长链脂肪酸氧化（91,94）；另一抑制机制是乙酰化肉碱耗竭（108）。收缩和/或缺氧时葡萄糖摄取调控的主要位点仍是 Glut4 从细胞内到肌膜与 T 管的易位（109）。由于在多数条件下（见下）转运是外源葡萄糖代谢的限速步骤，Glut4 总细胞含量决定糖酵解与葡萄糖氧化的最大速率。运动与胰岛素一样通过 Glut4 易位增强葡萄糖转运，但两条通路的信号路径不同（40,110,111）。收缩不激活 PI3K 或 Akt 作为激活己糖转运通路的一部分——抑制这些信号分子阻断胰岛素响应但不阻断运动或电刺激响应（112,113）；且最大浓度胰岛素与电刺激收缩对葡萄糖转运的刺激是可加的，而缺氧与收缩则不可加。数年前一个吸引人的假设是 AMPK 是连接收缩与葡萄糖摄取增加的主要信号。AMPK 是系统发育上保守的蛋白激酶，从芽殖酵母到人均表达；它是异源三聚体，含一个 α 催化亚基、一个 β 支架与一个 γ 调控亚基，哺乳动物有 3 个 α、2 个 β、2 个 γ 异构体，可形成 12 种不同寡聚体（114,115）。AMPK 可被 AMP 变构激活约两倍，但更主要的是通过 α 亚基 Thr172 磷酸化的激活。能磷酸化 AMPK 的主要激酶是 Lkb1（Peutz-Jeghers 综合征中缺失的肿瘤抑制因子）与钙调蛋白依赖性激酶激酶 β（CaMKKβ），但也可能存在其他激酶（116-119）。Lkb1 活性可能不受调控，要么对 AMPK 组成性激活，要么在 AMPK 结合 AMP 后更高效磷酸化 AMPK；主要调控模式很可能是 AMPK 去磷酸化的调控，去磷酸化可被核苷酸结合大幅抑制（120,121）。由于只有 AMP 能变构激活 AMPK，ADP 在防止 AMPK 去磷酸化上与 AMP 同样高效这一现象直到近期才被认识到——考虑到胞内 ADP 浓度远高于 AMP，该核苷酸很可能是 AMPK 的生理调控者（122-124）。许多观察支持 AMPK 介导收缩与缺氧对葡萄糖转运的效应（115）：AMPK 受能量电荷调控，肌肉活动增加即可在 ATP 不降低时（因肌酸激酶补充）激活之；离体收缩、缺氧或运动确实增加 AMPK 磷酸化与活性，且与葡萄糖摄取相关良好。但令人惊讶的是——骨骼肌表达显性抑制突变 AMPK 后，缺氧引起的葡萄糖转运与 Glut4 易位被阻止，而收缩响应却保留（125,126）。一种解释是肌中存在 AMPK 类激酶也被 Lkb1 磷酸化激活（如 SNARK，127）。然而收缩激活这些其他激酶的合理机制仍未确立。除了葡萄糖转运，AMPK 也对其他底物利用起关键作用。AMPK 最早因抗合成代谢功能（抑制胆固醇与脂肪酸合成）被识别；但它对氧化代谢有正效应，对运动时 ATP 生成很重要。如前述，AMPK 磷酸化并抑制 ACC，从而降低丙二酰 CoA 浓度（丙二酰 CoA 本身抑制 CPT1）（94）。急性 AMPK 激活的净效果是增加脂肪酸氧化与葡萄糖摄取。慢性 AMPK 激活导致线粒体生物合成与氧化能力增加，模拟运动训练的代谢效应（128）；线粒体质量扩大时肌通过轻度解偶联维持基础代谢（129）。AMPK 部分通过激活转录共激活因子 PGC-1α 发挥这些效应（128,130-132）。PGC-1α 敲除肌的氧化能力降低（133-135）；PGC-1α 共激活的下游基因包括 PPARs、ERR、甲状腺受体、NRF1、NRF2 与 MEF2（136）。AMPK 长期激活的另一下游靶点是 NAD⁺ 依赖的 III 类去乙酰化酶 SIRT1——PGC-1α 与 FOXO 转录因子的直接激活因子（137）。AMPK 作为 Glut4 易位信号介质的兴趣促使下游靶标的研究——初始焦点是 AS160/TBC1D4（既有 Akt 又有 AMPK 共识磷酸化位点），但兴趣很快转向密切相关的 Rab GAP 家族成员 TBC1D1——后者在肌中以高水平表达（138,139）。TBC1D1 磷酸化响应胰岛素、AMPK 激活剂 AICAR 或收缩而增加，表达抑制剂可阻断至少部分激活剂引起的 TBC1D1 磷酸化（138,139）。在人类家系中已鉴定出 TBC1D1 的 R125W 突变与家族性肥胖风险增加相关（140,141）；在骨骼肌中强制表达含 R125W 突变的 TBC1D1 形式可抑制胰岛素依赖的葡萄糖转运（142）。一个吸引人的模型是：胰岛素主要经 AS160/TBC1D4 作用，而收缩与缺氧用 TBC1D1 作为中间信号分子，但更可能的是两种蛋白都整合多种独立信号（143,144）。有趣的是 TBC1D1 含一个假定的钙调蛋白结合结构域，提示其受钙调节（单独或与磷酸化协同）。运动时除血糖外另一个有限但易获取的碳水来源是肌糖原。糖原磷酸化酶催化糖原分解的限速步骤——将 α-1,4 糖苷键磷酸解生成葡萄糖-1-P 与较短链糖原（81）。该酶在单一丝氨酸残基磷酸化，引起构象变化而激活；糖原磷酸化酶也被 AMP 变构激活（被 ATP 与 G6P 竞争性抑制），由于腺苷酸激酶反应，糖原分解对 ATP 利用极其敏感。单一酶——磷酸化酶激酶（含四拷贝四亚基）——磷酸化并激活糖原磷酸化酶（145）。钙升高直接结合到与磷酸化酶激酶关联的钙调蛋白而刺激该酶；肾上腺素能药物（如肾上腺素）提升胞内 cAMP 激活 PKA，PKA 再磷酸化并刺激磷酸化酶激酶。因此糖原分解由应激激素、收缩相关的钙升高、能量电荷降低共同触发。除碳水外，脂质是运动期间另一重要能量源。循环脂肪酸虽是运动时脂质主要来源，但甘油三酯也以被磷脂单层包绕的脂滴形式储存在肌细胞内（146,147）。在禁食的耐力运动员的中等强度运动中，约 40-60% 的氧化脂质由循环 FFA 提供，其余主要来自肌内甘油三酯与脂蛋白颗粒提取的脂肪酸（106,148,149）。van Loon 等用同位素示踪对人体做详细研究定量中等运动时脂肪代谢（150）——隔夜禁食静息时 FFA 提供约 48% 利用的能量，其他脂源约 17%；运动时脂肪氧化总量升约六倍，但作为总底物利用的百分比 FFA 降至 43%，其他脂源保持约 15%（150），这表明胞内甘油三酯可能是运动时重要能源。然而肌内甘油三酯在运动时的利用多年来争议较大，最可能的原因是脂肪组织污染肌活检的混杂效应。使用磁共振波谱或共聚焦显微镜（更特异于肌内脂质）的研究更一致地显示肌内甘油三酯至少在正常瘦个体中下降（151）。耐力运动员表现出肌内脂质储存、氧化与甘油三酯水解能力均增强（152）。除上述 AMPK 依赖的丙二酰 CoA 抑制外，脂肪酸利用还在多处受控。例如甘油三酯脂肪分解响应儿茶酚胺或肌收缩而增加（153）。多年来激素敏感脂肪酶（HSL）被认为是肌肉中限速甘油三酯脂肪酶，因其活性受调控与脂解相同（154）。但近来认识到真正的限速脂肪酶其实是脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL），HSL 在体内更可能是二酰甘油（DAG）脂肪酶（155-157）。ATGL 在 1 型（氧化）肌纤维中表达高于 2 型（糖酵解）（158）。ATGL 最大激活需要与另一脂滴蛋白 CGI-58 关联；CGI-58 缺失（或 ATGL 突变）引起人类中性脂质储存病（159-161）。ATGL 对维持正常运动能力至关重要，但肌甘油三酯水解缺陷与脂肪组织 FFA 释放缺陷的相对贡献尚未定量（162）。肌内脂解的调控机制尚未被理解。

59.4 肌肉胰岛素抵抗（MUSCLE INSULIN RESISTANCE）

现代社会一些最常见的疾病——肥胖、代谢综合征、2 型糖尿病——均与肌肉胰岛素抵抗相关（163,164）。该抵抗通常以胰岛素对葡萄糖代谢的作用定义，指肌对激素激活葡萄糖转运与 Glut4 易位能力的丧失。对收缩的响应通常被保留，这也是运动作为治疗手段有效的因素之一。肌肉胰岛素抵抗的一个后果是"代谢不灵活性"——碳水与脂肪氧化的比例不能像正常那样随营养状态变化（165）。肌肉胰岛素抵抗的病因难以捉摸，但已有多个候选获得实验支持。最主导的观点是胞内中性脂质（以二酰甘油形式）的积累抑制胰岛素信号（89,164）。阐明导致胰岛素抵抗的事件序列，对合理设计治疗这种流行综合征的疗法至关重要。

本章个人批注

本章由 Penn 的 Birnbaum 单独撰写（与 Ch58 两位 UPenn 学者并不同人），论及骨骼肌代谢的三大状态——吸收、禁食、运动——加上病理结局"胰岛素抵抗"。整章以胰岛素信号 → Glut4 易位 → 葡萄糖摄取与糖原合成 → Randle 循环切换燃料 → 运动时 AMPK 作为能量感受器 → 胰岛素抵抗作为代谢失衡的现代流行表征——这一叙事骨架非常清晰，可以作为理解 Ch60 纤维类型与 Ch64 运动适应的代谢基础。

值得注意的几点：（1）整章引文密度极高且都是非常经典的论文（Levine 1949 葡萄糖转运、Cushman/Wardzala 与 Suzuki/Kono 1980 易位假说、Birnbaum 1989 与 James/Strube/Mueckler 1989 克隆 Glut4、Randle 1963 葡萄糖-脂肪酸循环、AMPK cascade、AS160/TBC1D4、TBC1D1、R125W 突变）——很多都是教科书必引文献，但也意味着每段都嵌入了原始数据出处，写作时务必区分"作者叙述的因果"与"作者引用的他人数据"。（2）作者多次强调"长期争议"——糖原合酶变构 vs 共价调控、肌内甘油三酯在运动时的利用、AMPK 是否介导收缩响应（数据出现矛盾，126 显示显性抑制突变只阻断缺氧不阻断收缩）、谁是真正的限速脂肪酶（HSL 还是 ATGL）——这些都提示读者该领域尚未完全收敛。（3）TBC1D1 R125W 突变连接家族性肥胖（140,141）与胰岛素抵抗部分的人类基因证据有相当价值，但作者也明确指出机制模型（AS160 主导胰岛素 vs TBC1D1 主导收缩/缺氧）很可能过度简化。（4）本章末尾的胰岛素抵抗部分出人意料地短——作者把更详细的脂质诱导胰岛素抵抗机制（如 DAG-PKCθ、酰基肉碱积累、线粒体功能不全等）让位给后续章节，这可能与本书的章节分工有关。

需要核实或补查的：（i）AMPK 是否是收缩引起的葡萄糖转运的真正介导者——126 显示显性抑制突变只阻断缺氧不阻断收缩，提示有冗余通路或 AMPK 通路只对缺氧特异，作者也承认"no plausible mechanism"。（ii）糖原合酶的变构 vs 共价调控——86 报告变构主导但与早期教科书叙述矛盾。（iii）TBC1D1 R125W 与家族性肥胖的关联——140,141 是 GWAS 还是连锁分析。（iv）van Loon 150 用同位素定量肌内 TG 利用——是否被后续 MRS/共聚焦研究（151）部分修正。

与上下章的衔接（一段话）

本章落在 Part III Skeletal Muscle 的中段，紧接 Ch58（收缩机器——肌节条带、myosin 横桥、杠杆臂机制、细丝调节），承上启下至 Ch60（骨骼肌纤维类型）。Ch58 提供"硬件"——分子机器本身——而 Ch59 把焦点切换到"软件"——肌纤维如何在不同生理状态下选择、获取、储存与氧化不同燃料。Ch60 的纤维类型分型（slow oxidative vs fast glycolytic vs fast oxidative-glycolytic）在分子层面靠的就是 Ch58 描述的 myosin 异构体与 Ch59 描述的代谢酶谱、Glut4 易位信号、AMPK/PGC-1α 调控的协同表达。Ch59 末尾的"肌肉胰岛素抵抗"是向 Ch81（novel targets & approaches to skeletal muscle disease）的代谢—病理过渡，也呼应前文 Ch56（静息 Ca²⁺ 多通量平衡——同样涉及 NCX/PMCA/SERCA 等代谢/信号通路）与 Ch57（EC-coupling 释放的 Ca²⁺ 既是收缩信号也参与代谢酶如 PDH 的调控）。