第 43 章：浸润性与蛋白错误折叠性心肌疾病（Infiltrative and Protein Misfolding Myocardial Diseases）
引言（INTRODUCTION）
获得性与遗传性因素均能触发心肌细胞死亡的代偿通路，而当这些通路不足以应对外周代谢与能量需求时，病程将进展为心力衰竭。与常见的冠心病或瓣膜性心脏病不同，蛋白沉积疾病是不明原因心力衰竭中相对少见的病因；它们起病隐匿、进展缓慢，目前可用的诊断手段与治疗选择均有限。蛋白稳态（proteostasis）的失衡常导致蛋白聚集体形成，进而产生细胞毒性、限制细胞存活并触发终末器官功能障碍。心血管系统的肌原纤维病（myofibrillar disease）与浸润性疾病（infiltrative disorder）分别与细胞内的前淀粉样（preamyloid）寡前体聚集体和细胞外的蛋白聚集体相关联。本章首先探讨这些概念——从与不可溶斑块和毒性聚集体相关的基本机制，到临床表现，在这些疾病中蛋白错误折叠与聚集共同促成"蛋白聚集性心肌病"（如 desmin、αB-crystallin 相关）以及心血管系统的浸润性疾病（如心脏淀粉样变性）。
蛋白折叠错误与心脏疾病（PROTEIN MISFOLDING IN CARDIAC DISEASE）
本节概述蛋白合成、折叠与质量控制通路，这些通路在蛋白错误折叠与浸润性疾病中处于核心位置；读者亦可参阅近年的综合性综述加以补充。信使 RNA 在多聚核糖体上被翻译为新生的多肽链，新生多肽短暂地与具有分子伴侣样特性的热休克蛋白（Hsps）结合。Hsps 将新生蛋白与严酷的细胞内环境隔离，并协助其成熟为具有功能性的三级结构，同时防止病理性的蛋白聚集。蛋白获得其功能性三级结构的旅程既非线性亦非直接；遗传突变改变肽链的原始氨基酸序列，由此加速蛋白聚集、降低细胞完整性并威胁细胞存活。细胞内错误折叠和聚集的蛋白由泛素-蛋白酶体通路（ubiquitin-dependent proteasome pathway）所靶向；这是一条通过增强错误折叠蛋白聚集体的清除来防止毒性的蛋白降解通路。内质网（ER）内存在类似的机制——内质网是肽链在被分泌装置运输至最终目的地之前进行合成、折叠与成熟的主要场所。在内质网内，分子伴侣与其他酶协同促进折叠过程，这些酶被优化以适应氧化性环境。例如，蛋白二硫键异构酶（PDI）催化二硫键形成并驱动蛋白构象，这一过程被称作"氧化性蛋白折叠"。病理生理条件可能极大地加重折叠机器的负担，使其超载到危机水平；这种失衡以"区室特异"的方式触发内质网应激，并激活一连串被称为"未折叠蛋白反应"（UPR）的信号转导事件。在以转甲状腺素蛋白（transthyretin）作为淀粉样纤维在细胞外沉积为特征的家属性淀粉样多神经病中，Teixeira 等人的工作已证明内质网应激反应与 UPR 共同被激活；因此病理状态可由内质网稳态失调并最终形成细胞外聚集体所致。
病理生理学：蛋白折叠错误加剧心肌功能障碍（PATHOPHYSIOLOGY: Protein Misfolding Increases Myocardial Dysfunction）
人类心脏在一生中大约跳动 30 亿次以完成正常寿命所需的工作。高代谢需求的生理状态通常伴随心肌的生理性生长与肥厚，从而提高心输出量；这些生理性反应通过基因表达的动态变化与收缩力相关蛋白合成的增加而实现。这种表型适应常常不伴随对心肌机械性能的不良后果，部分原因是血管、细胞外基质以及肌原纤维重塑的协同配合。遗传性因素——与浸润性及蛋白错误折叠性疾病相关的因素——可触发代偿通路；该通路若不足以应对外周代谢与能量需求，即转变为临床上所称的心力衰竭的临床与病理学表现。心肌通过线粒体中的氧化磷酸化产生能量以支持其正常的泵血功能；这一高能耗系统在面临机械应力、代谢扰动和氧化还原状态失衡（被称为"氧化还原应激"，oxidido-reductive stress）等病理条件时变得脆弱，而这些条件正是心肌细胞死亡、器官功能障碍（包括心力衰竭）乃至猝死的病因学因素。
病理生理学：定义与分类（PATHOPHYSIOLOGY: Definitions and Classifications）
在人体中引起心肌功能障碍的蛋白错误折叠疾病按错误折叠蛋白或蛋白聚集体沉淀于细胞内或细胞外空间进行亚分类。蛋白聚集体在细胞外空间累积的疾病被称为浸润性疾病，其中淀粉样变性是典型代表。在此情况下，毒性蛋白聚集体与细胞外基质相互作用并将其破坏，导致机械功能障碍以及直接的细胞毒性。错误折叠蛋白的细胞内聚集（定位于 Z 盘结构）则产生肌原纤维性肌病（MFM）；直接的细胞内毒性与功能障碍最终导致细胞死亡及病理性结局。如图 43.1 所展示，正常蛋白折叠过程衍生出两种截然不同的蛋白错误折叠通路——细胞外的淀粉样纤维和细胞内的聚集体（aggresomes）分别是浸润性与肌原纤维性疾病的致病过程的代表。中间丝蛋白 desmin 在分化肌肉中扮演关键角色，包括维持肌节 Z 盘的稳定性与完整性，以及细胞骨架与细胞器（包括线粒体）的结构；IF 蛋白之间的相互作用涉及分子伴侣 αB-crystallin——后者在应激条件下与 Z 盘结构瞬时结合并促进其正确折叠。desmin 或 CryAB（如 R120G）突变所致的遗传性疾病倾向于使错误折叠蛋白形成被称为"聚集体"的离散结构。
病理生理学：淀粉样变性（PATHOPHYSIOLOGY: Amyloidosis）
淀粉样变性（amyloidosis）指的是可溶性蛋白前体在细胞外空间聚集形成不可溶的淀粉样纤维这一特定病理状态。"amyloid"一词最初由德国植物学家 Matthias Schleiden 提出，后被病理学家 Rudolph Virchow 借用以描述人体组织中蜡样蛋白沉积物（他误将其鉴定为糖类，"amyloid"源自希腊语 amulon 即淀粉）；尽管淀粉在淀粉样沉积物中仅占极小部分，这一描述性术语仍沿用至今。淀粉样纤维按定义由错误折叠的前体蛋白以 β 折叠片层排列而成，N 端与 C 端方向相反；数片层依据前体蛋白、次要组分以及局部环境的不同而聚集，形成被称为淀粉样纤维的超微结构。这些纤维沉积于细胞外空间，常与细胞外基质相关联。淀粉样沉积物与多种疾病状态相关，包括阿尔茨海默病、家族性多神经病以及本章所讨论的心肌疾病；准确鉴定前体蛋白对治疗方案与预后判断至关重要。迄今已识别出至少 27 种独立的可溶性淀粉样前体蛋白，它们在体内的特定条件下产生人类疾病（表 43.1）。AL 淀粉样变性常被称为原发性淀粉样变性，由单克隆免疫球蛋白轻链的聚集与沉积所致；这些轻链常常来源于小的克隆性浆细胞群，或作为多发性骨髓瘤及其他 B 细胞克隆性疾病（占 20%）的继发性并发症。尽管 AL 是所有淀粉样变亚型中最易累及心脏者，但孤立性心脏受累罕见，仅见于少于 5% 的患者。转甲状腺素蛋白（TTR）是一种由肝脏产生的血浆蛋白，正常情况下作为主要的视黄醇（维生素 A）结合蛋白和循环甲状腺素的转运载体。当野生型或突变型 TTR 作为淀粉样前体蛋白时即发生 ATTR 淀粉样变性。源于 ATTR 基因中 70 余种已描述突变的转甲状腺素蛋白相关淀粉样变性被归为遗传性淀粉样变；其他较少见的淀粉样变种包括载脂蛋白 A-I、溶菌酶和纤维蛋白原 α 链。突变呈晚发性常染色体显性遗传，每种突变呈现独特的临床表型并伴不同程度的心脏受累。ATTR 淀粉样变性亦可源自野生型转甲状腺素蛋白的沉积，常被称为"老年性"淀粉样变性，因其倾向于累及老年人群；虽然少量野生型 TTR 沉积在老年人中并非罕见，但沉积量增加在某些个体中可重至产生舒张功能障碍与限制性生理改变。AA 淀粉样变性（原称为继发性淀粉样变性）源于慢性高水平的急性期反应物表达，特别是血清淀粉样蛋白 A（SAA）；其心脏受累罕见，通常不足以产生临床后果。
临床表现：肌原纤维病（CLINICAL MANIFESTATIONS: Myofibrillar Disorders）
浸润性及肌原纤维性疾病均可产生心脏表现及由心律失常、血栓稳态紊乱、血管功能异常、心力衰竭乃至猝死所导致的不良结局。左室充盈受损、两心室腔减小或正常大小以及收缩功能保留是其病理标志性的特征。出现传导异常的患者常以晕厥、头晕和心悸为首发症状。呼吸困难与劳力性呼吸困难是呼吸肌受累和无力所致；近端和远端肌无力可为首发表现，并可进展累及中轴、面部、躯干及颈屈肌。在 Forrest 等人所报告的与 αB-crystallin（CryAB）常染色体隐性突变相关的婴儿期发病 MFM 中，4 月龄婴儿的初始喂养困难和肌肉僵硬在 19 月龄时进展为依赖呼吸机的呼吸支持以及胃造瘘管喂养；其临床过程以缓解与复发交替为特征。遗传性扩张型与肥厚型心肌病（HCM）相关突变表现为变异性外显率、迟发起病和环境因素加重；年轻成人肥厚型心肌病的猝死常与剧烈运动和体力活动相关。相比之下，MFM 的发病高峰在 40 岁左右，而浸润性疾病往往在成年后期起病，过程隐匿。
临床表现：浸润性疾病（CLINICAL MANIFESTATIONS: Infiltrative Disease）
心脏淀粉样变性（或淀粉样心肌病）是限制型心肌病的典型代表；心肌内淀粉样沉积导致弹性丧失，继而引起限制性生理改变——典型表现为心室充盈受损（通常保留收缩功能）、舒张末压增高，进而出现左右心同时受累的充血性生理改变。任何组织均可受累，确诊时常见多器官系统功能障碍。室性心律失常、房性心律失常以及传导阻滞（包括窦房、房室结、束支及分支病变）是淀粉样变的常见并发症，并常常是此类患者的死亡原因。尽管不常见，淀粉样变性可占到发达国家每千例死亡中的 1 例，在美国的发病率介于每年 6.1–10 例/百万人（即每年 1200–3200 例新发病例）。预后仍不乐观，特别是在 AL 淀粉样变性中——未治疗且已出现临床心力衰竭者的中位生存期仅为 6 个月，5 年生存率不到 10%。心脏淀粉样浸润与心内血栓形成及栓塞事件的高发相关——这些均带来显著的发病率和死亡率。相较于其他类型淀粉样变，AL 淀粉样变中两者的发生率均显著更高。血栓栓塞可占 AL 淀粉样变患者死亡原因的 25%，而在其他类型中为 16%；50% 的患者尸检可见心内血栓。淀粉样负荷心肌的血栓形成倾向因显著的电-机械分离而加重，导致心房内血液淤滞；即使心电图中包含心房收缩的电节律，许多病例中仍出现血栓（如图 43.2 所示）。超声心动图上 II 或 III 级舒张功能不全、心房增大以及心房排空速度降低（A 波小于 19–23 cm/s）均与心内血栓形成的风险独立相关；部分专家建议对无禁忌证且多普勒频谱显示舒张早期跨二尖瓣峰值流速（E 波）小于 20 cm/s 的患者进行抗凝治疗。除预测和预防血栓并发症的困难之外，出血性并发症也常见。淀粉样纤维在小血管壁的沉积及其后的血管损伤可导致血管脆性增加，在 AL 淀粉样变患者中产生特征性的眶周瘀斑（"浣熊眼"）。淀粉样变患者还可能出现出血性血液恶病质，其常伴（但不必然伴随）实验室血栓指标的延长；凝血因子 X 可吸附于淀粉样纤维表面而产生临床上显著的因子 X 缺乏症；凝血因子 II、V、IX、XIII 缺乏以及获得性血管性血友病综合征亦有报告，特别见于 AL 淀粉样变。然而，目前尚无前瞻性试验为淀粉样变患者制定抗凝指南，抗凝治疗下的出血风险数据尤其稀少；血栓并发症（特别是心源性栓塞）的风险与个体病例中的出血风险必须加以权衡。
诊断：肌原纤维病的诊断（DIAGNOSIS: Diagnosis of MFM）
MFM 的及时正确诊断需要高度的临床警惕性，遗传因素所致的散发病例可能最具挑战性。肌无力的临床评估主诉将由儿科、神经科和心脏科医师组成的医疗团队进行，从全面的体格检查与系列诊断测试开始。系列体格检查将评估肌力、肌张力、叩击性肌强直、深腱反射和跖反射；裂隙灯眼科检查对评估白内障是必要的。受影响病例的临床实验室检查将显示肌肉特异性肌酸激酶或心肌肌钙蛋白显著升高。心电图异常包括右束支或左束支传导阻滞、一度房室（AV）传导阻滞、高度 AV 阻滞、左室肥厚、低电压和非特异性 ST-T 改变。超声心动图将无创评估整体心室功能及室壁运动异常，以支持心肌受累的判断。多系统疾病的辅助检查包括脑、脊髓、肌肉及心脏的磁共振成像（MRI）。即使心肌整体收缩功能下降，MFM 或蛋白聚集性心肌病的心脏异常发现亦可为非特异性的。感觉与运动神经传导研究以及主要肌群的肌电图检查也将进行，以评估异常的自发活动。肌肉活检提供用于免疫组化染色的组织，可评估纤维大小与完整性、空泡化、坏死、吞噬以及肌原纤维间结构。在 desmin 或 CryAB 突变病例中，电子显微镜可对 Z 盘结构处的肌原纤维破坏以及颗粒状沉积物和聚集体进行确诊性诊断；无论 desmin 或 CryAB 突变，免疫组化染色对 desmin、CryAB、p62 和 myotilin 均呈阳性。针对已知遗传因素的商业基因检测已可获得；梅奥诊所 MFM 患者队列的基因组学研究也已成功鉴定出新的候选基因。
诊断：心脏淀粉样变性（DIAGNOSIS: Cardiac Amyloidosis）
对心脏淀粉样变性的怀疑通常基于在其他组织床直接鉴定出病理性淀粉样沉积，并合并充血性心力衰竭的证据和非侵入性心脏影像学上典型的心脏淀粉样变性发现；在适当的临床背景下，这些发现足以确立诊断。然而，心内膜活检上的淀粉样沉积证据仍是诊断的"金标准"，准确鉴定淀粉样前体对于治疗和预后判断至关重要。在常规组织病理学染色技术（如苏木素-伊红染色）下，淀粉样沉积物表现为无定形、玻璃样且耐受蛋白酶消化的物质；刚果红染色能够插入淀粉样纤维的各向异性结构内，从而在偏振光下产生所有淀粉样物均具有的典型苹果绿双折射。电子显微镜揭示刚性、非分支、直径 7.5–10 nm 的纤维。总体而言，不同类型的淀粉样纤维在光镜下无法区分（除使用免疫荧光外），在电镜下也极少能区分；淀粉样物的精确形式（由其前体蛋白决定）可通过免疫组化染色技术确定。在某些情况下，外周血中可疑前体的病理性浓度可用于推断淀粉样沉积的来源。超声心动图是非侵入性诊断淀粉样心肌病的主要手段；不幸的是，被视为淀粉样变性特征性的超声心动图表现往往只见于晚期疾病。心脏淀粉样受累的典型表现是双心室肥厚、心室内径保留以及双房增大（图 43.3）——这在四腔心尖切面超声心动图中产生"雪锥"样外观。其他超声心动图表现包括心肌反射性增高伴显著斑点状或颗粒状外观（但在使用现代谐波组织成像时特异性可能较低）、房间隔和房室瓣增厚伴不同程度反流，以及小到中度心包积液。频谱多普勒常显示充盈压升高，并可能显示尽管存在窦性心律，舒张晚期心房收缩时通过房室瓣的血流减弱或缺失——这反映出由淀粉样浸润引起的电机械分离和心房收缩功能不良（图 43.2）。这些表现并非淀粉样变性或限制型心肌病所特异；长期高血压也可产生类似表现。然而，在低体表心电图的背景下出现心室肥厚对心脏淀粉样变性高度可疑。利用特定放射性标记分子的核医学研究能成功鉴定淀粉样沉积，但敏感性相对较低且特异性不强；最常用的放射性示踪剂是 99m 锝-焦磷酸盐和用 123 碘标记的血清淀粉样 P 成分（SAP）。SAP 是所有淀粉样纤维的共同组分；注射 123 碘标记 SAP 后测量其血浆清除率、整体摄取（使用 γ 相机）以及尿清除率与全身淀粉样沉积总量相关，可用于诊断系统性淀粉样变性并通过系列检查随访病程进展或治疗反应。心脏磁共振（CMR）成像在心脏淀粉样疾病及其他心肌浸润性疾病的诊断与预后判断中正开始发挥重要作用；用于检测淀粉样沉积的 CMR 成像技术正在发展中，且最新研究显示其在经验丰富中心具有较好的敏感性和特异性（分别约 80–90% 和 90–95%）。CMR 上易观察测量的解剖学异常包括心脏质量增加、右室增厚，以及右房壁和房间隔的特别增厚。弥漫性心内膜下晚期钆增强（伴斑片状心肌内浸润）也是常见表现。淀粉样蛋白聚集体及其引起的细胞外基质组织纤维化和反应似乎与钆呈现独特的药效学相互作用，因此需要特定方案以充分成像。CMR 在淀粉样变性中的早期研究显示 T1 自旋弛豫时间显著降低，其在纤维化和健康心肌之间差异显著，但该表现并非淀粉样沉积所特异；其在非淀粉样心肌病中的存在时，信号差异程度或许有助于区分淀粉样变性与其他原因的心肌浸润。
肌原纤维性心肌病（MYOFIBRILLAR CARDIOMYOPATHIES）
近年来，已在超过 20 种肌原纤维性肌病（MFM）疾病中确立遗传异质性的病因学（表 43.2）。αB-crystallin（CryAB）这一小热休克蛋白的若干致病突变已被鉴定，但 hCryAB 的 R120G 突变在人类中引起常染色体显性遗传的多系统疾病，其中包括心肌病。除已报告的突变外，肌原纤维性疾病还在持续增加——myotilin、filamin-C、Z-band alternatively spliced PDZ-containing protein（ZASP）、抗凋亡蛋白 BAG3（Bcl-2 associated anthanogen-3）和 plectin 等的突变均定位于 Z 盘或与之密切相关。因此，Z 盘组分中其他非致死性突变很可能被进一步识别。本节讨论的肌原纤维性肌病是肌营养不良的一个亚群，其与 Z 盘结构的形态学和超微结构异常相关。Z 盘复合体构成贯穿细胞从质膜到核膜的细胞骨架网络，由重叠的细肌动蛋白丝、中间丝蛋白 desmin、muscle LIM Protein（MLP）、titin、α-actinin 以及 titin 结合蛋白 telothonin 组成；Z 盘网络不仅传递机械应变，而且适于调节动态应力条件和维持肌原纤维完整性所必需的信号转导通路。MFM 在组织学上早期表现为 Z 盘崩解的超微结构证据，其后其他 Z 盘蛋白在蛋白聚集体内被捕获形成致密肉芽肿样沉积物。"desmin 相关性肌病"和 desminopathy 是常用于描述免疫组化染色对 desmin 阳性且 desmin 或 CryAB 单独突变所致 MFM 的术语；鉴于相似临床表现被发现与 desmin 或 CryAB 突变存在遗传关联，这些术语具有历史相关性，但具有局限性，或可通过新的分类方案加以克服。例如，我们使用"蛋白聚集性心肌病"（PAC）一词以选择性描述人类 αB-crystallin（R120GCryAB）突变——其特征为小鼠中蛋白错误折叠和大胞浆聚集体的形成。
肌原纤维性心肌病：分子发病机制（MYOFIBRILLAR CARDIOMYOPATHIES: Molecular Pathogenesis）
设想若干适应性机制影响突变型 desmin 或 CryAB 在蛋白合成机器、蛋白降解通路或两者中的表达。鉴于有缺陷的分子伴侣 R120GCryAB 本身易于错误折叠和自聚集，多条证据提示发病延迟、严重程度和组织特异性的机制涉及细胞内折叠、分泌和降解通路。泛素-蛋白酶体系统和自噬-溶酶体通路是真核细胞中蛋白降解的两条主要途径；半衰期较短的蛋白主要由泛素-蛋白酶体系统（UPS）降解，而半衰期较长的胞质蛋白则通过自噬途径降解。UPS 降解短寿命的核或胞质蛋白以及内质网相关降解（ERAD）系统的错误折叠蛋白。此外，胞内蛋白聚集体的产生或累积已被报告可使 UPS 过载并受损；然而，关于大多数易于聚集的 Z 盘突变是否触发 UPS 功能障碍的分子事件，目前认识仍有限。自噬是另一条能够清除易于聚集蛋白的过程；当聚集体过大而无法通过蛋白酶体高效清除时，自噬可通过溶酶体内胞质蛋白的批量降解来缓解蛋白酶体抑制。当蛋白酶体通路受损时，自噬被激活，使细胞得以减轻未被处理的 UPS 底物负担；Tannous 等人最近的研究显示，R120G CryAB 在心肌细胞中增加了自噬体丰度或自噬活性，而抑制巨自噬则增加了 R120G 聚集体的累积。R120GCryAB 突变的病理表现通常呈年龄依赖性和组织限制性，并具有可变外显率；除大的胞质蛋白聚集体外，大多数基因型在组织学上也表现为线粒体功能障碍或细胞凋亡。对突变型 CryAB 蛋白的生物化学研究基于其在体外以客户蛋白检测时分子伴侣样特性降低而提示功能丧失机制。我们的实验室已对这一范式提出挑战——证明呈现 R120G CryAB 蛋白错误折叠心肌病（人类所见）的小鼠心脏因抗氧化系统过度活跃而处于"还原应激"（reductive stress）状态；降低葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD，产生还原当量 NADPH）的功能可在小鼠中"治愈"该疾病——减轻还原应激、聚集体形成、肥厚、心力衰竭和死亡。可供选择的合理假设是"毒性获得"功能突变导致过量还原当量；这些发现进一步提示"毒性获得"功能机制可能比先前设想更为常见，尽管直接的证据目前仍缺乏并代表未来在人类中的研究方向。
淀粉样心肌病：分子发病机制（AMYLOID CARDIOMYOPATHIES: Molecular Pathogenesis）
从淀粉样前体蛋白的合成到最终沉积的淀粉样形成过程是高度复杂的；它始于淀粉样前体肽的细胞内合成，随后前体肽被转运出细胞进入细胞外空间，并在细胞外由分子伴侣护航。在此淀粉样前体与多种有机和无机分子（包括蛋白酶、金属离子、pH、温度以及细胞外基质组分）相互作用。在淀粉样形成的发病机制中，这些相互作用促使前体发生构象改变，从而形成通向淀粉样纤维的寡聚体前体；这些寡聚体的相互作用和聚集进而形成淀粉样纤维并导致不可溶淀粉样聚集体的沉积。这一最后步骤由血清淀粉样蛋白（SAP）的结合以及与细胞外基质组分（常为糖胺聚糖）的相互作用所促成。淀粉样纤维的形成由若干因素增强，包括野生型淀粉样前体倾向于形成淀粉样物质的特性、前体蛋白向更具淀粉样源性状态的突变、前体蛋白在靶组织的浓度、可修饰或护送前体蛋白向淀粉样形成转化的细胞外因素，以及促进前体蛋白在靶组织沉积的细胞外因素。任何或所有这些机制均可牵涉到每一种淀粉样变；这些通路也可能为已可用的治疗干预或未来治疗开发提供切入点。如本章及本书他处所述，蛋白折叠是一个混沌过程，受统计力学的精妙操纵所支配，因而持续受到随机扰动的支配。在许多情况下，功能性野生型蛋白代表众多状态中的一个暂态——这一状态由分子伴侣、特异性生化环境和/或肽链自身的一级、二级、三级和四级结构以熵增方式所推动；折叠能量地形理论优雅地描述了这一过程。淀粉样前体蛋白的根本特性在于它们在体内能够以多于一种构象状态存在；总体而言，在其天然非病理折叠状态下表现出快速折叠动力学和高稳定性的蛋白将把毒性威胁降至最低。由基因突变所致的潜在肽序列改变对其最终构象状态的影响可能仅是细微的。β 折叠片层内淀粉样寡聚体的二级和三级结构以及淀粉样纤维本身的四级结构由肽链末端羰基与酰胺之间的氢键主导，而较少由野生型球状蛋白中常见的氨基酸侧链相互作用所主导；导致最终肽链一级序列改变翻译结果的遗传改变可破坏这些侧链相互作用并进而影响蛋白折叠。在 AL 淀粉样变中，免疫球蛋白轻链的遗传（因而氨基酸）序列决定其参与淀粉样纤维形成的可能性；该氨基酸序列进一步牵涉于沉积将发生的靶器官的识别。在其他形式的淀粉样变中，是野生型蛋白依赖特定的细胞外条件而在最终的淀粉样沉积中聚集。野生型蛋白的生理功能需要一种在某些情况下相当不稳定的构象；这就是若干淀粉样疾病中所涉及的转运蛋白（如载脂蛋白-A1 和转甲状腺素蛋白）的情况。这些蛋白需要在其最终状态下具有高度可塑性以便与其靶分子复合——转甲状腺素蛋白结合甲状腺素、载脂蛋白-A1 结合胆固醇（作为高密度脂蛋白的组分）。这种可塑性的需求是一种分子赌博，其中错误折叠状态可能显现并在条件适宜时提供一个近乎不可逃避的能量低谷，最终导致聚集和沉淀。淀粉样的故事或可参照 Robert Louis Stevenson 笔下的 Jekyll 博士与 Hyde 先生——蛋白被困于其厌世状态而无法轻易恢复构象到功能性野生型，亦或另一种无毒的中间状态。前淀粉样寡聚体在特定组织内的沉积需要多种因素驱使化学计量偏向沉淀方向；局部 pH、温度以及细胞外基质中的某些成分可能均发挥作用。糖胺聚糖和其他细胞外基质组分作为淀粉样纤维的支架和结构组分均发挥作用；既有淀粉样纤维的存在可加速新淀粉样纤维的沉积——这一现象在 ATTR 淀粉样变性肝移植后心脏组织中持续的淀粉样纤维形成中表现明显；此处突变型 ATTR 负载的淀粉样作为"种子"，促进通常原本不会发生的野生型 TTR 的新淀粉样纤维沉积。向小鼠注射 AA 淀粉样纤维的淀粉样聚集体已证明可在小鼠 AA 淀粉样变性模型中加速淀粉样纤维沉积，但这一发现在所有淀粉样变形式中并非普遍现象。
淀粉样心肌病：细胞毒性（AMYLOID CARDIOMYOPATHIES: Cellular Toxicity）
系统性淀粉样变中的组织毒性机制各异，且常具有淀粉样前体蛋白特异性。淀粉样纤维引起细胞外基质的机械破坏并触发受累组织的氧化应激——通过与细胞膜相互作用或破坏细胞膜而导致钙内流，最终引起细胞死亡。然而，归因于最终淀粉样沉积的毒性仅讲述了故事的一部分；越来越多的证据提示，在某些淀粉样变中淀粉样前体蛋白或前纤维寡聚体亦对直接的细胞毒性承担显著（若非主要）的责任。这一现象可由人类 AL 淀粉样变患者轻链免疫球蛋白输注小鼠所证明；剧烈的氧化应激亦是该效应的基础，最终通过严重的细胞应激激活凋亡通路。这类直接的心肌细胞毒性常表现为收缩和舒张功能障碍；然而，随着淀粉样沉积的进展，细胞外基质的机械破坏将导致以舒张为主的病理生理改变。心肌内通过肥厚机制进行的进一步代偿将加重这一功能障碍。
治疗与管理：心脏淀粉样变性（THERAPY AND MANAGEMENT: Cardiac Amyloidosis）
淀粉样变性的管理有三个主要目标：减少对淀粉样前体蛋白的暴露、提供全面的支持治疗，以及（如有可能）修复受累组织。准确鉴定淀粉样前体蛋白对于提供准确的预后评估和疾病管理至关重要。当淀粉样心肌病患者病情进展时，仔细管理心脏充盈压（最常用利尿剂）即成为治疗的支柱；临床医师不仅必须警惕心脏功能障碍，还必须警惕其他器官系统（特别是肾脏）潜在的功能障碍——这些在就诊时可能处于亚临床状态。地高辛和硝苯地平均已被证明可在体外结合于淀粉样纤维，具有产生血清药物水平所无法反映的局部毒性的潜力；在小规模患者组中使用这些药物已证明存在有害作用和临床恶化。直接淀粉样神经病变导致自主神经不稳定以及心脏功能障碍使得血管扩张剂治疗的反应难以预测且常难以耐受。在为心律紊乱提供治疗时，心脏起搏的反应尚不明确。如前所述，许多淀粉样变患者将出现电-机械分离，这可能干扰起搏尝试、提高除颤阈值，并削弱植入式心脏除颤器在该人群中的获益。鉴于淀粉样变中室内传导异常的高发率，双心室起搏可作为一种潜在治疗选择；但目前尚无支持这一概念的相关数据。在 AA 淀粉样变中，针对潜在炎症源的治疗（使用免疫调节剂、抗炎药物或直接的组织切除，视情况而定）已显示获益。更积极的化疗方案已被尝试并处于开发中；然而许多化疗药物本身即具有心脏毒性，因此一旦心脏受累变得具有临床意义，它们的应用即受限。肝移植可能成功地阻止遗传性 ATTR 淀粉样变中的淀粉样沉积，但已受损的器官通常不会因此恢复，可能需要在疾病进展足够远时进行后续移植。某些形式遗传性（ATTR）淀粉样变中的心肌淀粉样沉积亦可能在肝移植后加重，需要联合心脏和肝脏移植。AL 淀粉样变在临床上构成一个独特的问题——心肌细胞既受到已沉积的淀粉样纤维干扰，又受到循环免疫球蛋白轻链的直接毒性。在 AL 淀粉样变中抑制产生有害免疫球蛋白轻链淀粉样前体的浆细胞克隆（最常使用美法仑联合皮质类固醇）可阻止淀粉样形成，甚至可导致组织淀粉样沉积和继发性毒性的消退；这种治疗可保留器官功能并减少轻链本身的直接毒性，并已在前瞻性研究中显示改善生存率。大剂量化疗后外周自体干细胞救援（干细胞移植）可作为减少或消除有害克隆性 B 细胞群的选择，但较高程度的心脏功能障碍常使该方案耐受性差，治疗相关死亡率高达 10–25%。心脏移植（联合辅助化疗或与干细胞移植序贯）已成为一种治疗选择，并明确改善经仔细选择的淀粉样变性患者的生存率；在 AL 淀粉样变中序贯心脏和干细胞移植可提供约 4 倍的生存率改善（在经仔细选择的个体中 1 年生存率 80% 对 17%）。淀粉样变患者的心脏移植生存率可能约为非淀粉样移植受者的一半。在心脏疾病后期阶段，机械辅助可能提供生活质量的改善乃至生命的延长；左室辅助装置已成功植入于淀粉样心肌病患者，作为终末治疗或过渡治疗均显示积极效果。
未来方向（FUTURE DIRECTIONS）
旨在破坏淀粉样形成和与其他血清蛋白相互作用的药物正在开发中。随着对淀粉样变性致病机制理解的进展，治疗干预的潜在切入点已极大地扩展。除支持治疗外，治疗已聚焦于淀粉样发病机制的最初步骤：减少或消除前体蛋白。然而，淀粉样通路的其余部分或可为未来干预提供唾手可得的成果——即使在已合成淀粉样源性前体之后仍可阻止淀粉样形成。耗竭血清淀粉样蛋白（SAP）的药物，或干扰其与其他淀粉样前体或特定组织因子相互作用的药物，已显示出积极结果。稳定淀粉样前体蛋白（从而阻止其向真正的淀粉样源性状态的构象转变）的配体也正在研究中；例如，大量摄入绿茶多酚的患者在 ATTR 淀粉样变中显示心室质量减少，并在 AL 淀粉样变中同时显示左室质量减少和左室收缩功能改善。重要的一点是，尽管不可溶，已沉积的淀粉样纤维与其可溶性前体之间存在平衡；这对淀粉样变性的治疗具有重要意义，因为消除或减少淀粉样前体可使该平衡向从受累组织中溶解已沉积的淀粉样纤维的方向转变。医学与科学中的新范式在颠覆主流教条之初总会面临怀疑和难以摆脱根深蒂固观念的惰性。糖尿病、冠心病和遗传性心肌病被广泛视为心血管疾病的危险因素，但其潜在致病机制仍知之甚少；对其病因学因素的近期认识凸显了在诊断、预后判断以及可能的治疗方面所面临的挑战和机遇。β 肾上腺素能阻断（目前心力衰竭治疗的支柱）代表了近年来循证医学中最令人瞩目的逆转之一。除植入起搏器或除颤器（针对传导异常或猝死预防的临床指征）外，针对 MFM 几乎尚未开发出确证有效的治疗方案。这种以异常寡聚化和聚集为特征的蛋白错误折叠疾病的机制仍未被充分理解；但阐明 MFM 的发病机制或可揭示作为心力衰竭潜在治疗干预靶点的新通路。
本章个人批注
这一章把"蛋白稳态"这一概念贯穿到心脏肌肉疾病的多个层面，给我留下最深印象的是作者用一章文字同时串联起两种发病机制迥异但临床表现重叠的疾病群——肌原纤维病（细胞内聚集体，aggresome）和淀粉样变性（细胞外纤维沉积，amyloid fibril）。前者以 desmin 和 αB-crystallin 突变导致的 Z 盘蛋白错误折叠为核心；后者以可溶性前体蛋白通过构象转变形成 β 折叠片层结构为机制核心。两者在临床上都表现为限制型/浸润性心肌病，并且都涉及蛋白折叠质量控制系统的超载——但其分子机制不同，提示蛋白稳态失衡可能通过多个不同通路汇合到心肌功能障碍这一终点。
另一个值得反思的细节是作者提出的"还原应激"（reductive stress）概念作为对 R120GCryAB 小鼠模型中观察到的蛋白聚集性心肌病的解释。传统上我们更熟悉氧化应激在心血管疾病中的作用，但作者实验室通过 G6PD 功能降低能够"治愈"该疾病这一观察，挑战了既定的"毒性功能获得"模型，提示还原当量的过度产生本身可能是致病性的。这一观点如果得到进一步证实，将对蛋白折叠疾病的理解产生深远影响——它提示蛋白稳态失衡不一定源于"过度的损伤"，也可能源于"过度的保护"。
第 43 章中关于淀粉样变性的诊断部分也很有启发性——尽管组织活检仍是金标准，但非侵入性成像手段（特别是 CMR）的进步正在改变临床实践。80–90% 的敏感性和 90–95% 的特异性意味着在许多情况下 CMR 可以避免心内膜活检。值得注意的一个临床现象是淀粉样变患者中"电-机械分离"——心电图显示窦性心律的 P 波，但多普勒频谱显示心房收缩期（A 波）减弱或缺失。这种现象提示心房肌的电活动与机械收缩已经解耦，并解释了为何这些患者具有如此高的血栓形成风险。
需要进一步了解的内容：作者对淀粉样毒性机制的描述强调寡聚体可能比最终纤维更具毒性——这一观点在阿尔茨海默病研究中已被广泛接受，但在心脏淀粉样变中是否完全适用？此外，蛋白聚集性心肌病（MFM）与遗传性心律失常（ch42 主题）之间的关系也值得探索——某些 MFM 病例可能伴有心律失常，但作者未深入展开。最后，肝移植作为 ATTR 淀粉样变性治疗策略的讨论也让我意识到器官移植可能改变特定蛋白沉积疾病的自然史——这是一个非常独特的临床现象。
与上下章的衔接（一段话）
第 43 章位于本部分（Part II: Cardiac Muscle）的接近末尾，紧接在关于心律失常分子与遗传机制的两章（第 40–42 章）之后。在章节顺序上，本部分前面大量章节讨论了心肌细胞的结构、代谢、信号通路和遗传基础，第 43 章则将焦点转向一类相对少见的、由蛋白稳态失衡所致的浸润性与肌原纤维性心肌病。可以理解，本章是对前面章节所涉及的许多基本概念（蛋白合成与折叠、细胞骨架 Z 盘结构、信号转导通路）的"病理生理学应用"——它把前面章节中讨论的正常机制如何在特定突变或条件下失衡这一问题具体化，并展示了这种失衡如何最终导致心力衰竭。下一章（第 44 章）将转向心肌老化的主题，探讨从人类到分子层面的心脏衰老机制，从而为本部分的细胞与分子层面讨论画上句号，并自然过渡到 Part III（可能涉及更系统的疾病与治疗主题）。