第 41 章：心律失常的分子与细胞机制（Molecular and Cellular Mechanisms of Cardiac Arrhythmias）

作者：Deeptankar DeMazumder、Gordon F. Tomaselli（Johns Hopkins University School of Medicine, Division of Cardiology, Baltimore, MD）

41.1 心脏细胞与组织电生理学简述（Brief Review of Cardiac Cellular and Tissue Electrophysiology）

心肌细胞跨细胞膜的离子浓度梯度和电荷梯度构成其膜电位。细胞膜的电学行为可建模为平行 RC 电路，其中电阻来自离子通道、电容来自脂双层。电导并非线性欧姆，而是具有特异的时间和电压依赖性，并在正常心动周期中以及病理状态下发生变化。当膜电位除极超过某一阈值后，会触发再生性的电压变化即动作电位（action potential, AP）。心脏动作电位与神经和骨骼肌的动作电位不同，其持续时间近乎后两个的近两个数量级。心脏动作电位的下层电流由复杂的跨膜糖蛋白（即离子通道、交换体和泵）携带，这些糖蛋白在结构性心脏病中常被改变从而增加临床重要心律失常的风险。此外，不同心脏区域细胞的动作电位波形和时程各异：例如心内膜细胞的动作电位时程比心外膜细胞长，部分解释了心室除极从心内膜向心外膜传播、复极从心外膜向心内膜传播的现象。这些电学异质性的过度放大也可能促成病变心脏的心律失常。从窦房结细胞到心脏其他区域的冲动传播可被描述为被动欧姆电路，包括由膜电阻、细胞外电阻和细胞内电阻（主要由缝隙连接通道的电导决定）所形成的局部电紧张电流。当一个细胞的膜电位被冲动除极时，电荷按比例分配到细胞膜电容和细胞内电阻之间，然后传输到邻近细胞，这一过程反复进行直至剩余的传输电荷弱到不足以除极邻近细胞。最大电压变化发生在初始冲动处。若动作电位未被触发，来自冲动起始点（近似为点源）的电流密度及由此产生的电紧张电位随距离呈指数衰减。电荷衰减的特征距离称为空间常数，等于膜电阻除以细胞内电阻和细胞外电阻之和的平方根。改变空间常数的病理状态将在本章后续部分讨论。在一列细胞阵列的一端（"源"）触发的动作电位与另一端（"汇"）形成电压梯度，使电流经低阻通路从源流向汇，从而除极下游细胞并触发动作电位，电流再经细胞外空间返回源以完成局部回路。若传播电流使邻近细胞的膜电位达到阈值，则该邻近细胞触发的动作电位将贡献于源电流。多种因素改变源和汇特性，从而动态调节细胞间冲动传播。源可受 0 相上升速率（即 dV/dtmax）、动作电位幅度、动作电位时程（action potential duration, APD）、被动膜特性和缝隙连接电阻的影响。汇可受膜电阻、阈值、阈值与膜电位之间的差以及临界长度（即必须除极至阈值以上才能传播动作电位的组织量）的影响。传导速度由缝隙连接电阻和源电流大小与下游触发动作电位阈值之间的平衡决定。药物或心脏病理改变这些因素将显著降低传导速度。例如，钠通道阻滞剂（用于心房或心室肌细胞）或钙通道阻滞剂（用于窦房或房室结细胞）通过减小 0 相的内向电流并增大下游触发动作电位的阈值来减小源电流幅度。此外，缺血激活 ATP 敏感性钾通道会增加背景外向电导，从而显著抬高阈值。钾外流进入细胞外空间可使邻近细胞膜电位除极，加剧心脏组织的局部电学异质性。心肌缺血可升高细胞内氢和钙浓度，从而降低缝隙连接电导及随后的细胞间传导。冲动传播的安全因子与超过激活汇所需电流的过剩源电流直接相关。兴奋性组织扩展和纤维取向等几何因素可产生增大的电流负载。例如在 Purkinje-心肌交界处，Purkinje 纤维末端较小的源电流必须向大得多的心室肌汇注入足够电荷以防止传播失败。相反，若心室反过来形成源电流，则较大的心室源更容易除极较小的、可兴奋的 Purkinje 汇，从而有利于逆向传导。钠通道和缝隙连接在闰盘上的定位可能通过增加邻近细胞除极可用的电荷而提高安全因子。然而在各种心肌病中可见的不连续区域的部分缝隙连接解耦反而通过保存局部电荷并降低下游负荷而改善冲动传播，进一步解耦最终导致传导阻滞。心肌病的分子重塑将在后续部分讨论。在心脏中，冲动的传播以多维度形式发生，跨越复杂的解剖屏障和异质的细胞间电导；然而考虑二维模型可为心脏的电学传导提供重要洞见。在二维中，传播波前的凸性导致较低的传导速度和安全裕度，因为围绕源的汇相对较大。超过临界曲率后，波前不能传播。相反，凹形波前与较高的安全裕度和较快的传导速度相关。这种曲率的变化在固定障碍物（如血管或瘢痕）周围的传导中可能特别重要。此外，心肌细胞与成纤维细胞之间的电紧张耦合程度对冲动传播可能具有双相效应：在低水平耦合时，成纤维细胞作为电流汇从而降低传导速度；但在高水平耦合时，足够电荷通过成纤维细胞传输从而促进心肌细胞的下游动作电位触发并提高传导速度。在病变心脏中，过量的胶原可产生微观和宏观的传导屏障，并改变细胞的负载条件。心肌细胞的圆柱形形状和缝隙连接的异质分布引入了结构各向异性（方向依赖性），影响空间常数、传导速度和波前曲率及宽度。因为缝隙连接在细胞末端密度更高，沿纤维长轴方向的传导速度更快。然而波前在纵向或横向方向的传播可能因具体条件而失败。由于横向传播的动作电位具有较高的 dV/dtmax，纵向传播在膜内向电流相对减少的条件下（如钠通道阻滞剂或心肌缺血存在时）更易发生阻滞；这称为纵向传导的安全因子较低。

41.2 正常与异常自律性（Normal and Abnormal Automaticity）

参与 4 相舒张除极的主要电流包括延迟整流钾电流的快速（IKr）和慢速（IKs）成分、超极化激活的内向"funny"电流（If）、内向整流钾电流（IK1）以及 L 型（ICa,L）和 T 型（ICa,T）钙电流。4 相舒张除极从最大舒张电位（maximum diastolic potential, MDP；窦房结细胞约 -60 mV）开始，先是 IK1 的进行性下降和 If 与钠钙交换体电流（INCX）的激活，随后由 4 相早期的 ICa,T 和晚期的 ICa,L 激活所维持。窦房结的主要起搏细胞以约 60-90 次/分的频率发放冲动。次级起搏点发放频率较慢：房室结 40-60 次/分、His-Purkinje 系统 20-40 次/分、心室肌细胞最慢。自主神经系统（autonomic nervous system, ANS）可通过改变阈值、MDP 和 4 相舒张除极的斜率来改变发放频率。肾上腺素能刺激通过蛋白激酶 A（PKA）介导的 ICa,L 电导增加和 If 激活的电压依赖性正向位移而导致更大的内向电流和更快的起搏频率。相反迷走刺激通过降低 ICa,L 和 If 等内向电流以及由乙酰胆碱门控的内向整流钾电流（IKACh）引起的膜电位超极化而减慢起搏频率。肾上腺素张力增强所致的正常自律性增强可导致室上性心动过速（supraventricular tachycardia, SVT）。这些心律失常的周期长度对迷走手法有短暂减慢的反应，但也可能因手法期间去甲肾上腺素的释放而出现短暂的手法后加速。4 相依赖性自律性可在一段时间的超速起搏后被抑制，称为超速抑制。在快速起搏期间，细胞内钠浓度逐渐升高从而增强钠泵活性，并通过 INCX 使膜超极化。超速抑制的程度和恢复时间与超速起搏的频率和持续时间成正比。由于窦房结起搏细胞具有较低（更正）的 MDP 并且对超速抑制较不敏感，超速抑制是一种通过持续抑制次级起搏点来维持正常窦性节律的内在机制。临床上，正常自律性增强的实例包括运动、发热和应激所致的窦性心动过速。异常自律性可在使心房和心室肌细胞除极的条件下发生。在这些情况下这些收缩细胞膜电位发生自发变化，尽管机制各异，但除极和复极电流的活动总体上倾向于膜除极。心房或心室肌细胞和组织的异常自律性可发生在高钾血症、心肌缺血、缺氧和酸中毒等病理生理状态。在缺血中，另一种内向整流钾电流（IKATP）的激活可导致细胞外钾浓度局部增加并使邻近心肌细胞除极，从而易于发生异常自律性。膜除极的后果包括钠通道失活，这将减慢传导并为具有较慢 4 相的细胞达到阈值提供机会。由于钠通道在除极的膜电压下大多失活，钙通道成为内向电流的主要载体；因此除极诱发的自动节律通常对钠通道阻滞剂不敏感，但可被维拉帕米或地尔硫卓等钙通道阻滞剂抑制。异常自律性细胞和组织对超速抑制的敏感性低于完全极化且正常自律性增强的细胞和组织。然而在细胞被充分除极以使钠电流失活并限制细胞内钠负荷的情况下，由于钙负荷增加仍可观察到超速抑制。这种钙负荷可能激活钙依赖性钾电导并通过 NCX 促进钙外排，进而增加细胞内钠负荷从而增加钠钾 ATP 酶活性。异常自律性可能构成房性心动过速（atrial tachycardia, AT）、加速性室性自搏心律（accelerated idioventricular rhythms, AIVR）和室性心动过速（ventricular tachycardia, VT）特别是与缺血和再灌注相关的基础。也有假说提出缺血区边缘的损伤电流可使相邻非缺血组织除极，从而易于发生自律性室速。

41.3 后除极与触发活动（Afterdepolarizations and Triggered Activity）

触发活动（triggered activity, TA）指的是先前自发性或驱动性动作电位的 2 相或 3 相早期后除极（early afterdepolarizations, EADs）或 4 相延迟后除极（delayed afterdepolarizations, DADs）期间的膜除极所致的异常冲动启动。EADs 和 DADs 在离子机制、诱发因素、启动和终止形式以及临床情况方面有所不同。DADs 更可能发生在使肌浆网（sarcoplasmic reticulum, SR）和细胞内钙增加的条件下，包括洋地黄中毒、交感激活、心率增加、缺血再灌注、肥厚、心衰、低钾血症和高钙血症。这些条件汇聚于一个共同的细胞内钙升高通路以诱发 DADs。1970 年代首次描述了洋地黄诱发 Purkinje 纤维 DADs 的机制。钠泵抑制使细胞内钠升高，促进 NCX 介导的钙钠电生交换，从而增加细胞钙负荷并产生称为瞬时内向电流（transient inward current, ITi）的复合电流。DADs 在 ITi 最大的膜电压处幅度最大。ITi 的离子基础可能包括 NCX 和钙激活的非特异性电流。导致细胞内钙升高和 DADs 发生的分子机制包括离子通道和转运体的 β 肾上腺素能诱导的磷酸化，包括 NCX 和 ICa,L、缺血中溶血磷脂酰甘油的积累以及梗死心脏中的细胞损伤。足够幅度的 DADs 若使膜电压超过阈值可触发动作电位。DADs 的幅度和频率与激活频率和动作电位时程成正比，可能是由于 SR 钙负荷和跨膜钙内流增加的结果。多种因素可调节 DADs 幅度。钾电流的电重塑特别是心衰中观察到的 IK1 减小将降低静息电位下的 gK 并可能增大 DAD 幅度。DADs 对细胞电生理有多重效应，可能易于发生心律失常。DADs 可触发早搏动作电位；然而若 DADs 幅度较低，则可使膜除极到足以使钠通道失活从而减慢冲动传导的程度。DAD 相关的心律失常可能包括洋地黄诱发的房性和室性心动过速、急性心肌梗死期间的加速性室性自搏心律、再灌注心律失常、特发性右室流出道室速（RVOT）、"腺苷敏感性"室速、与短 QT 综合征（SQT）相关的室颤以及运动诱发的室速如儿茶酚胺敏感性多形性室速（catecholaminergic polymorphic VT, CPVT）。CPVT 和 SQT 相关室颤已与心肌兰尼碱受体（RyR2）突变相关联，这些突变导致细胞内钙紊乱以及 SR 钙负荷和释放异常。CPVT 小鼠模型在体外表现出致心律失常性钙波和 DADs，这些可被氟卡尼和普罗帕酮抑制，初步数据显示对难治性症状患者具有疗效。EADs 根据膜电位振荡发生在动作电位 2 相还是 3 相进行分类，因为它们在实验条件下虽然类似但具有不同的形态、机制和药理学。EADs 在左心室心肌的某些区域（即 Purkinje、中层心肌）更容易发生。复极延长特别是异质性延长并且在慢心率情况下会增加 EAD 介导心律失常的风险。2 相和 3 相 EADs 均因外向电流减小和/或内向电流增加所致动作电位延长而诱发。动作电位延长导致细胞内钙增加，从而增强 ICa,L（可能通过钙-钙调素激酶激活），从而为 EADs 提供额外的内向电流并导致进一步的动作电位延长。2 相是膜电导极低的时间，因此净电流的微小变化可显著改变动作电位时程并促进 EADs 的产生。缩短动作电位时程的干预措施如快速起搏、儿茶酚胺输注或除极电流的阻滞可降低 EADs 的幅度和频率。2 相 EADs 由失活的 ICa,L 恢复所产生的稳态"窗口电流"产生。ICa,L 激动剂 Bay K8644 促进 2 相 EADs 而硝苯地平、维拉帕米和地尔硫卓可抑制 EAD 诱发的触发性心律失常。相反，3 相 EADs 由 ICa,L 以及 INCX 和一小部分可能已恢复的 INa 触发，因此 3 相 EAD 的上升支由 ICa,L 和 INa 介导，而 2 相 EAD 的上升支仅由 ICa,L 介导。因此 2 相 EADs 不太可能传播并显著放大复极异质性，因此更可能诱发功能性折返。药物所致动作电位延长是促进 EADs 发展的最常见情况。IA 类和 III 类抗心律失常药、某些非镇静抗组胺药、某些抗生素和吩噻嗪类药物是增加动作电位时程、促进 EADs 和触发性心律失常的常用药物。低镁血症促进 EADs 和触发性心律失常，因为镁离子稳定膜电压并提高 ICa,L 激活的阈值。低钾血症通过矛盾地降低细胞膜钾电导特别是 IKr 而延长心室肌细胞的动作电位时程。升高细胞外钾浓度可缩短先天性或获得性长 QT 综合征（LQTS）患者体表心电图的 QT 间期。然而极低的细胞外钾可能促进正常自律性增强（即在 Purkinje 纤维中）。心动过缓和低钾血症似乎对促进 EADs 和触发性心律失常具有叠加效应。在获得性或先天性 LQTS 患者中，EADs 和 DADs 可能触发致死性心律失常如多形性室速和尖端扭转型室速（Torsades de Pointes, TdP）。复极离散度的增加促进功能性折返，从而可能启动或维持 TdP。此外，在心脏肥厚或心衰等病理生理状态下的电重塑可能降低复极储备并放大复极离散度，从而促进心律失常。在复极异常的情况下促成基质产生和触发因素的因素的叠加效应是产生心律失常所必需的。例如用延长动作电位的 III 类抗心律失常药物治疗心房颤动时 TdP 的风险增加；房颤终止伴随的停顿可能促发室性心律失常。

41.4 冲动传导异常（Abnormalities of Impulse Propagation）

折返是最常见的心律失常机制。折返不是细胞现象而是心肌细胞网络的属性。经典的折返是激动波沿一个不可兴奋障碍物的循环。折返已被牵涉于许多临床重要心律失常的启动/维持如房颤、房扑（atrial flutter, AFL）、房室结折返性心动过速（atrioventricular nodal reentry tachycardia, AVNRT）、利用旁路的房室折返性心动过速（atrioventricular reentry tachycardia utilizing accessory pathways, AVRT）、束支折返性室速、心梗相关的单形性室速、多形性室速和室颤。折返的要求是具有两条不同电生理特性的传导通路，使其中一条通路发生单向阻滞而另一条通路发生慢传导。当可兴奋组织区域存在于传播波前的头部时，这称为可兴奋间隙折返（excitable gap reentry）。若回路中不存在可兴奋组织节段，则折返称为功能性折返。心脏的结构和电学特性可能促成不可兴奋障碍物和单向阻滞的产生。心肌束的复杂几何形状以及细胞耦合和/或活性膜特性（即离子电流）的空间异质性似乎是关键。折返回路中的激发频率取决于传导速度（conduction velocity, CV）、通路长度和不应期（refractory period, RP）持续时间。为了维持回路的折返激动，心动过速波长（λ）即 CV 和 RP 的乘积（λ = RP × CV）必须小于回路的路径长度或物理解剖长度。AVRT、典型房扑、瘢痕介导的室速和束支折返性室速等折返性心动过速的情况均是如此。通过回路的激动波的连续传播称为环形运动（circus movement）。虽然环形运动准确描述了简单的二维环形回路，但它不适用于在没有预定回路或解剖正常且电学不连续的区域中发生的折返性心律失常。1973 年首次在兔离体心房中利用多电极标测描述了折返的主导环（leading circle）概念，该标测识别出多个旋转激动波。折返的动力学由冲动通过相对不应期组织而不具有"完全可兴奋间隙"的最可能最小环传播所决定，使得波长与回路长度相似。主导环概念在几个方面不同于环形运动。在主导环折返中，心动过速的周期长度通常较短，没有解剖决定的回路也没有可兴奋间隙，并且所产生的心律失常不能通过导管或手术消融在物理上中断回路而被终止。此外在缺乏完全可兴奋间隙的情况下，所产生的心律失常通常不稳定，组织电生理特性的微小变化就会改变周期长度或终止心律失常。由于同样的原因这些心律失常通常不能被超速起搏所拖带或终止。组织各向异性是功能性折返性心律失常的重要决定因素，特别是在心肌缺血等病理条件下。在正常心肌中，宏观传导表现出均匀连续各向异性，纵向传导速度比横向高 3-5 倍。然而由于细胞形状的不规则和缝隙连接的异质分布，各向异性在更高空间分辨率下总是非均匀的。从均匀到非均匀宏观各向异性的转换促进心律失常发生。例如人类心房心肌的正常老化导致进行性解耦和传导速度降低，从而形成可能导致房颤的折返基质。心肌缺血的特征在于缝隙连接解耦所致的过度各向异性传导，以及与不可逆细胞损伤一致的缝隙连接蛋白下调。在慢性缺血中，connexin43（Cx43）蛋白下调并且闰盘的模式或数量发生显著变化。人类和犬的梗死心肌边缘区表现出离子电流的功能性改变、组织重塑和缝隙连接分布的改变。因此结构各向异性可能为功能性特性的异质性铺垫基础并导致折返的启动和维持。旋转子（rotors）是功能性折返的组织中心，由围绕一个未兴奋核心旋转的弯曲波组成，形成具有支点的螺旋形激活区。旋转子发射的二维兴奋波称为螺旋波，其朝向旋转中心具有递增的凸曲率。旋转子可在可兴奋的心脏组织上漂移并与不可兴奋的障碍物（如瘢痕、肺静脉）相互作用，从而使旋转子锚定并围绕障碍物旋转。当波前在与结构性或功能性电学异质性碰撞时可能形成旋转子，进一步破碎并形成新旋转子，使得较小波（子波）导致颤动样活动。激活波传播可在与另一波或解剖边界碰撞时减小或终止，有时形成新的持续旋转子，从而导致房颤频率依赖性波前破碎看似是多个独立波。因此尽管颤动样活动看似随机或不可预测，它可同时具有确定性和随机性成分，例如高度组织化的旋转子作为驱动因子，以及由此产生波前的随机分布破碎导致多个激活子波的形成。旋转子和多个子波的组合可能解释了房颤和室颤的宏观机制。不同离子电流对波破碎、旋转子稳定化和波破碎的贡献已在从单个分子到人类患者的不同整合水平上得到研究。然而持续性颤动可导致重塑过程，改变启动颤动的潜在离子机制。表 41.1 总结了心脏心律失常的组织、细胞和分子机制。

41.5 心房颤动与心房重塑（Atrial Fibrillation / Atrial Remodeling）

心脏心律失常仍然是一个主要的公共卫生问题，大多数发生在结构性心脏病的背景下。病变心脏的共同主题是主动和被动膜特性的紊乱，称为重塑。重塑可能作为对应激源（例如血流动力学、代谢等）的适应性反应开始，但最终导致进行性的、功能上适应不良的心脏病理。重塑包括离子通道和转运体、钙稳态过程、神经体液信号传导、细胞大小和形状以及组织组成和结构的改变。这些变化相互交织并倾向于放大心脏结构和功能的生理异质性。心律失常诱发电重塑的原型例子是心房由于房颤阵发性快速激活所致的结构和功能性重塑，创造出使心房更易发生持续性房颤的基质。在心衰中，心室的结构和功能性重塑是对心功能降低的短期适应性反应，使心房和心律失常都易于发生。本节将以这两个例子说明心律失常的解剖和功能性基质之间的相互作用，并重点介绍促成心律失常发生的重塑的一些细节。

房颤是人类最常见的持续性心律失常，对发病率和死亡率有重大影响。卒中是最令人担忧的并发症，常需要抗凝治疗。当代房颤治疗存在显著局限性，例如用于节律控制的药物的促心律失常作用、抗凝剂出血风险的增加以及导管或手术消融治疗房颤患者节律控制耐久性的未解答问题。一个临床治疗的挑战是房颤本身诱发心房重塑从而促进房颤的持续形式（"房颤导致房颤"），并伴随对治疗的进行性抵抗。持续性房颤的特征性电生理特征包括快速心房频率、多个折返回路、心房不应性减小、不应期的速率适应性改变以及动作电位时程的空间异质性减小。较短的波长允许兴奋性恢复加快和复极离散度增加从而促进折返。关于房颤重塑的分子组成的洞见来自于从接受开心手术的患者右心耳中分离的离体心肌细胞的实验。与年龄匹配的对照相比，房颤患者的心房肌细胞表现出 ICa,L 密度降低，这与快速心房频率相关的细胞内钙增加有关，短期内由钙诱导的 ICa,L 失活增强所缓解，长期则由 ICa,L 的下调所致。氧化应激改变心房细胞的氧化还原电位并促进钙通道的 S-亚硝基化从而降低 ICa,L 密度。尽管钙非依赖性瞬时外向钾电流（Ito1）密度降低，IK1 和 IKACh 密度增加促成动作电位时程缩短而不伴随 INa 或超快速外向整流钾电流（IKur）的一致性变化。虽然配体门控的 IKACh 激活减少，但该通道因 PKC 磷酸化而具有结构性活性。房颤中 CaMKII 活性也增加（表 41.2）。快速心房激活伴随结构变化，包括心房扩张、心肌细胞肥大、核周糖原积累、线粒体异常、肌原纤维丧失和 SR 碎裂。在对快速激活的反应中，心房肌细胞产生血管紧张素 II（AngII）和活性氧（ROS）通过增加 TGF-β1 的表达激活成纤维细胞，促进心房纤维化。房颤模型中的共同特征是诱发氧化应激，其通过多种与炎症和细胞死亡相关的自分泌和旁分泌机制促进纤维化。邻近心房肌细胞之间以及心外膜和心内膜层之间发生进行性缝隙连接解耦，与房颤稳定性和复杂性的增加相关。虽然 Cx40 和 Cx43 表达水平没有显著变化，但 Cx40 的分布变得更加异质。在心室功能障碍背景下发生的心房功能和结构重塑与心房心动过速所诱发的不同。在犬室性心动过速起搏心衰模型中，房颤比非心衰动物更频繁发作且持续时间更长。与心房快速起搏相反，该心衰模型的心房肌细胞表现出动作电位时程增加并且不应期或整体心房传导速度没有显著变化。存在 Ito1、IKs 和 ICa,L 的下调而不伴随电压依赖性或门控动力学的变化。相反，IK1、IKur 和 ICa,T 密度未改变，而 INCX 增加。观察到明显的心房纤维化增加，伴有大片斑片状结缔组织区域促成传导的过度异质性。有趣的是，快速心室起搏终止后 1 个月内 HF 表型和心房离子电流重塑得以缓解；但心房纤维化、传导异质性或诱发的房颤稳定性并未逆转。与 HF 相关的心房结构重塑尽管经过治疗和心衰表型的逆转仍然是持久的。神经体液重塑对 HF 中房颤基质的产生具有重要贡献。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）在 HF 中上调，AngII 是纤维化的促进因子。药理学抑制 AngII 导致犬和兔 HF 模型中心房纤维化、传导异质性和房颤稳定性的减少。接受辛伐他汀、吡非尼酮、多不饱和 omega-3 脂肪酸和螺内酯治疗后心房纤维化和房颤稳定性也减少。然而在随机临床试验中用 RAAS 拮抗剂、他汀类或 omega-3 脂肪酸治疗人类心衰并未显示减少房颤负担或改善预后。左心房扩张常伴随 HF，但即使在不存在收缩功能障碍的情况下也可使房颤易于发生。扩张心房的重塑与 HF 引起的重塑相似而非快速心房激活引起的重塑：动作电位时程、不应期或整体心房传导速度没有减少，房颤易感性似乎主要来自传导异质性。在大多数情况下房颤是一种复杂的获得性心律失常，其中多种机制协同作用以增加临床观察到的房颤的易感性。大量证据表明遗传因素促成房颤发生的风险。在家族性房颤形式中已观察到几个离子通道和调节基因的罕见突变，此外常见遗传变异与增加孤立性房颤和结构性心脏病背景下房颤的风险相关。肺静脉中的触发活动可能由钙稳态改变所介导，可启动并维持房颤。心房通过神经节的交感神经支配已被认为在产生或调节房颤触发因素中起重要作用，特别是在重塑的心房中，并已被确定为该心律失常导管消融的靶点。

41.6 心衰与心室重塑（Heart Failure / Ventricular Remodeling）

衰竭心脏在血流动力学应激和伴随的神经体液激活下经历广泛的结构、电生理和代谢重塑。事实上对 HF 中交感神经和 RAAS 信号系统激活的理解已促成神经体液受体阻滞剂作为 HF 药物治疗主流的出现。衰竭心室中电重塑的细节取决于所考虑的 HF 模型，但有几个共同的主题：心室动作电位延长是一个标志；动作电位时程的区域性变化夸大了复极的区域异质性；细胞解耦夸大了复极的空间梯度；离子电流下调和纤维化导致明显的传导减慢。钙稳态改变是兴奋-收缩耦合（excitation-contraction coupling, ECC）异常的基础并促成心律失常风险。细胞内钙和动作电位通过多种钙介导的细胞表面通道和转运体（如 ICa,L、IK、钙激活的氯电流和 INCX）紧密联系。衰竭心脏的主动膜和网络特性的改变是 HF 患者潜在致死性心律失常风险增加的基础。钾电流下调是 HF 中动物模型或人类中最一致的离子电流变化。钾电流下调可能通过延长 ICa,L 重新激活发生的电压范围内心室动作电位使 EADs 易于发生，或者通过异质性降低复极储备并促进功能性折返而促进 VT/VF。Ito1 下调是哺乳动物 HF 中最一致的离子电流变化。然而其对心室复极的影响是复杂且具有物种依赖性的。多种机制促成 Ito1 下调。HF 中有令人信服的证据表明存在 Ito1 转录调控的成分；Kv4 mRNA 稳态水平的降低与人类和犬中 Ito1 功能性下调高度相关。Ito1 受到 HF 中显著改变的神经体液因素和细胞内钙的紧密调节。在快速起搏的 HF 模型中，心动过速下调 Ito1 表达，CaMKII 和钙调神经磷酸酶/NFAT 系统在频率依赖性 Ito1 控制中起关键的钙感知和信号转导作用。HF 中 IK1 密度降低可能促成动作电位延长并增加对包括 DADs 在内的自发性膜除极的易感性。在终末期人类 HF 中 IK1 在负电压下显著降低，但这种下调的潜在基础似乎是转录后的，因为 Kir2.1 mRNA 稳态水平没有一致变化。有趣的是，从扩张型与缺血性心肌病的衰竭心脏分离的细胞之间观察到 IK1 的差异性降低，前者在钾的反转电位下表现出较低的整体斜率电导。延迟整流钾电流在复极晚期起突出作用，因此 IKs 或 IKr 的变化可显著促成 HF 中的动作电位延长。IKs 下调已在几种不同的 HF 模型中描述。相反 IKr 通常不变。IKs 下调的机制似乎是转录后的。在 HF 中已经报道了峰值 INa 的可变降低，已有转录后和翻译后机制（如糖基化减少）被提出。重要的是在衰竭心室肌细胞中已经鉴定出晚期 INa（INa,L）密度的增加。INa,L 的增加预计会增加动作电位时程和细胞内钠和钙，从而促进 EADs 和 DADs。HF 中 ICa,L 密度不变或降低，后者通常发生在更晚期的疾病中。这可能是通道数量的减少与来自通道磷酸化增加的单通道开放概率增加之间的抵消结果。衰竭心脏中 ICa,L 密度改变的分子基础尚不完全清楚，因为 HF 中亚基 mRNA 表达是可变的。HF 中离子通道重塑分子基础的复杂性被关于衰竭心脏中 α1C 和 β 亚基同种型转换的报告所突出。HF 与 SR 功能和细胞内钙稳态的重大变化相关。在从衰竭心室分离的完整制备和细胞中钙瞬变的幅度及其衰减速率降低。SR 钙 ATP 酶（SERCA2a）、其抑制剂受磷蛋白（PLN）和 NCX 是从细胞质中清除钙的主要介质。在 HF 中，心室肌细胞更依赖于 NCX 从细胞质中清除钙，并且 NCX 功能增加，导致生理刺激频率下 SR 钙负荷的缺陷。衰竭心脏中增强的 NCX 功能特别是在细胞内钠改变的情况下可能促成促成心律失常性 DADs 的 ITi 的增加。一些研究已证明 SERCA2a 和 PLN mRNA 的减少，但较少的研究显示免疫反应性蛋白的减少；然而 PLN 磷酸化的减少可能导致 HF 中 SERCA 抑制的增强。在衰竭心脏中已规律观察到 NCX mRNA 和蛋白质的增加。HF 中 RyR mRNA 和蛋白水平可变地降低或不变。HF 中关键细胞内钙释放通道即兰尼碱受体（RyR2）功能的改变也促成衰竭心脏中 SR 钙负荷的缺陷和兴奋-收缩耦合。在衰竭心脏中 RyR2 大分子复合物的化学计量和功能发生改变。区室化磷酸酶（PP1 和 PP2A）水平的降低和 PKA 的高磷酸化导致调节蛋白 FKBP12.6 从 RyR2 解离，伴随钙敏感性增加导致开放概率增加从而产生 SR 钙泄漏。引起泄漏的增强钙敏感性也增加了 EC 耦合期间钙的分数释放，因此 RyR2 磷酸化对收缩功能的影响及其作用仍在争论中。然而 RyR2 功能的缺陷很可能促成衰竭心脏中触发性心律失常的发生，因此仍是一个有吸引力的治疗靶点。β 肾上腺素能受体阻滞剂逆转 RyR2 的 PKA 高磷酸化，恢复 RyR2 大分子复合物的化学计量，并在犬模型和人类 HF 中使单通道功能正常化。氧化应激和 ROS 产生的增加是 HF、冠心病、缺血再灌注损伤、房颤、VT/VF 和心源性猝死（SCD）发生和发展中的另一个共同因素。ROS 影响许多细胞过程，包括线粒体功能、第二信使信号通路和离子通道。最近的一项研究表明 Ito1 在犬心脏中通过涉及血管紧张素 II、ROS、CREB 泛素化、蛋白酶体降解和 KChIP2 的通路在 LV 起搏期间降低，导致复极改变和形成心脏记忆的 T 波改变。在 ROS 的多种效应中，CaMKII 的激活增加 ICa,L 并促进 EADs 和 DADs。ROS 可通过线粒体 ROS 产生的正反馈增加而降低峰值 INa，改变 NAD+/NADH 平衡并激活 PKC。ROS 和 CaMKII 均增加 INa,L。氧化负荷增加对主动膜特性的总体效应是降低传导速度和复极储备，从而促进 EADs 和 DADs。心室心肌的网络特性改变是 HF 的突出特征，促成心律失常的发生。缝隙连接通道介导的细胞间通信解耦、心肌细胞大小和形状的改变、成纤维细胞数量和类型的增加以及纤维化是病理性重塑的核心成分。细胞解耦夸大了动作电位时程和波形的异质性，放大了传导和复极的区域和跨壁离散度。部分解耦部分是由主要工作心室心肌连接蛋白 Cx43 的表达水平、膜定位和翻译后修饰的变化介导的。缝隙连接通道介导的解耦加上纤维化的发展促成区域性传导异质性，通常伴有可改变机械收缩同步性并导致 HF 表型进展的心室内传导延迟。许多相互关联的细胞信号通路参与衰竭心脏中发生的纤维化。信号系统包括但不限于 ANS、RAAS、应激激酶、ROS、炎性细胞因子（如 TNFα）、成纤维细胞转化（如 TGFβ 信号传导）和组蛋白脱乙酰酶，并已指导针对纤维化的治疗策略。心脏中主动膜和网络特性的协同变化共同创造出基质和触发因素的特别不稳定组合，促成 HF 患者心室心律失常的高发率和心源性猝死的频率。在许多情况下针对这些信号系统的治疗改善或延缓死亡率，但对心律失常和心源性猝死的影响较不确定。心脏再同步化治疗（cardiac resynchronization therapy, CRT）是一种有前景的基于设备的治疗方法，适用于双心室收缩机械同步性丧失的 HF 患者。CRT 不仅产生心脏性能和钙处理的全心和区域性改善，而且显著逆转衰竭心脏的分子电生理重塑，即使在持续收缩功能障碍的情况下也是如此（图 41.2D 和表 41.2）。加深对衰竭心脏分子重塑的理解以及 CRT 的逆重塑，是开发新型和改进的 HF 治疗以减少结构性变化和降低心律失常风险的关键。

本章个人批注

DeMazumder/Tomaselli 这一章紧接 Kim/Fishman 的 ch40（结构基础）之后，把视角切换到离子通道、动作电位、细胞间耦联和触发活动的细胞-分子层面，是 Hill/2012 卷 II 中心律失常三章中承担"机制"角色的中间章节。与 ch40 的"解剖结构-瘢痕-纤维化"层次相比，本章的方法学是电生理学的还原论：从单个通道（Ito1、IKr、IKs、IK1、ICa,L、INCX、INa,L、IKATP）→ 动作电位（APD、ERP、源-汇关系、安全因子）→ 细胞间耦联（Cx43、Cx40、各向异性）→ 折返机制（环形、主导环、旋转子、螺旋波）→ 重塑（房颤 / 心衰）→ 临床心律失常（TdP、CPVT、AVNRT、AVRT、束支折返、房颤、室速、室颤）。读这一章最有方法论启发的是两个并行的概念骨架：(1) 异常自律性与触发活动的二分（DADs vs EADs；ICa,T / If / IK1 介导 4 相除极 vs ITi / Ca 振荡介导 DAD；ICa,L 重新激活 / INCX 介导 EAD），以及 (2) 折返机制的多种空间组织（古典环形 vs 主导环 vs 旋转子 vs 螺旋波 vs 各向异性介导的功能性折返）。这种"分子-动作电位-回路"的层次结构是理解所有心律失常的关键。Ca2+ 作为触发活动的核心枢纽这一点令人印象深刻：DADs 的所有诱发因素（洋地黄中毒、交感激活、缺血再灌注、肥厚、心衰、低钾、高钙）都汇聚于"SR Ca2+ 负荷升高 → 自发性 Ca2+ 释放 → ITi → 膜除极"的共同通路；EADs 的 2 相/3 相分类则反映了 ICa,L 窗口电流和 INCX/INa 在不同膜电压下的相对贡献。RyR2 突变（CPVT）→ FKBP12.6 解离 → SR Ca2+ 泄漏是这一通路的分子缩影，也是 β 阻滞剂和氟卡尼的共同靶点。折返的"波长"概念（λ = CV × RP）把传导和不应性统一在一个公式下，是理解为什么 APD 缩短（房颤）即可导致更多折返环路的简单却深刻的工具。重构（remodeling）作为心律失常基质——这一章用两个临床例子（房颤 → 心房重塑、心衰 → 心室重塑）展示了重构的"适应性起点 → 致心律失常终点"双重性。最引人注目的分子事件包括：心衰中 IK1 下调通过减小静息电导而增大 DAD 幅度；Ito1 下调通过转录（Kv4 mRNA 降低）和翻译后（KChIP2 降解、AngII-ROS-CREB 通路）双重机制；SERCA2a / PLN 改变通过破坏 SR 钙平衡导致 Ca2+ 泄漏；Cx43 重塑通过解耦扩大复极和传导异质性。CRT 逆转电生理重塑（表 41.2）是一个令人意外的临床发现——它表明电生理重塑并非完全不可逆，部分组分（在分子水平）可被同步化所"修复"，这为"机械-电生理双向耦合"提供了机制基础。最后，从临床转化角度看，本章最实际的信息是 (1) EADs 的诱发因素清单（IA / III 类抗心律失常药、抗生素、抗组胺、吩噻嗪、低钾、低镁）——这一清单在心衰患者用药时具有直接警示价值；(2) RyR2 介导 CPVT / SQT 的氟卡尼 / 普罗帕酮疗效——这是从细胞分子机制（Ca2+ 泄漏）反推药物靶向的成功案例；(3) RAAS 拮抗剂、辛伐他汀、吡非尼酮、omega-3 在动物模型中减少心房纤维化和房颤稳定性但人类 RCT 未显示获益——这一"机制合理但临床失败"的鸿沟是当代心律失常治疗的重要开放问题。

与上下章的衔接（一段话）

Ch40（Kim/Fishman）刚以解剖学-组织学-超微结构层次论述心律失常的结构基础，强调瘢痕、纤维化、肌构筑、缝隙连接重塑作为折返和传导阻滞的形态学基质。Ch41 紧接其后把视角切换到细胞-亚细胞-分子层次，深入离子通道（Ito1、IKr、IKs、IK1、ICa,L、INCX、INa,L、IKATP、IKACh）、动作电位（4 相除极、APD、ERP、源-汇关系、安全因子）、触发活动（DADs / EADs）、折返机制（环形、主导环、旋转子、螺旋波、各向异性）和重构（房颤 → 心房、心衰 → 心室）的分子基础。Ch41 是 ch40 与 ch42 之间的"机制桥梁"：ch40 提供"哪里"的形态学线索，ch41 提供"如何"的电生理-分子解释，ch42 将进一步深入离子通道基因（SCN5a、KCNQ1、KCNH2、RyR2、CASQ2、ANK2、KCNE1/2）的遗传性心律失常综合征及其基因型-表型关联。Ch41 与前面章节的衔接也值得注意：ch37（Muslin 心衰总论）中提到的"心室电重塑"和"室性心律失常"在本章中作为重塑-心律失常因果链的具体分子机制被详细展开；ch36（缺血性心脏病）中的"缺血诱发 ATP 敏感性钾通道激活"作为 IKATP 介导的传导阻滞和异质性基础在本章第 41.1 节再次出现；ch38（RV）中提到的 ARVC 的"fibrofatty replacement"在 ch40 中作为结构基质、ch41 中通过 RyR2 / Cx43 重塑和重构视角补充。从 ch41 到 ch42，读者将完成"结构 → 细胞分子 → 遗传"三级跳读中的中间一站——把细胞-分子事件与遗传基础衔接起来，呼应 Hill/2012 卷 II "由基础到临床、由结构到分子到遗传"的整体编排原则。