第 37 章：心力衰竭的病理生理学（The Pathophysiology of Heart Failure）
作者：Anthony J. Muslin（Novartis Institutes for Biomedical Research, Inc., Cambridge, MA）
37.1 引言与定义（INTRODUCTION AND DEFINITIONS）
心力衰竭（HF）是一种由结构性或功能性心脏损伤所导致的进行性临床综合征，主要症状包括呼吸困难和疲劳。NICE 临床指南给出的定义指出，HF"可由任何损害心脏泵血功能以支持生理循环的结构性或功能性心脏疾病引起；其特征是呼吸困难、疲劳等自觉症状以及液体潴留等体征"。在 HF 的大范畴内，根据临床表现和病理生理机制又细分为若干亚型：收缩性 HF 以心脏显著扩大、收缩功能下降为主；舒张性 HF 则收缩功能正常或接近正常，但心脏松弛与充盈受损，常伴有左心室肥厚；右心衰竭表现为右室收缩功能明显下降，伴颈静脉怒张、肝颈静脉反流、腹水、肝脾肿大及外周水肿，多由左心衰竭继发，但也可由严重肺部疾病所致肺动脉高压、特发性肺动脉高压、右室梗死和先天性心脏病引起；左心衰竭以肺淤血为主，颈静脉怒张、外周水肿、腹水和肝脾肿大等右心衰竭征象缺如或极轻；急性失代偿性 HF 则表现为 HF 体征与症状的快速恶化，常需在 ICU 内紧急处理。HF 是一种进行性疾病，往往以某个被称为"指数事件"的初始有害事件损伤心肌或破坏心肌的收缩功能为起点；该事件可以是心肌梗死那样的急性发作，也可以是慢性压力超负荷如系统性高血压或主动脉瓣狭窄那样的缓慢起病。各种初始有害事件的共同特征是都会削弱心脏的泵血能力。在初始损伤发生后，许多患者长期处于无症状阶段，仅在相当长一段时间后才出现症状，这种无症状期与机体在心脏损伤或心输出量下降后激活的多种代偿机制有关；这些代偿机制使患者的心输出量维持在生理范围内，功能能力得以保留或仅轻微下降。然而不幸的是，许多代偿机制会促进病理性心脏重塑，反而加重心肌的初始损伤并最终导致症状出现。当初始事件非常严重时，症状可即刻出现，例如左前降支近端闭塞导致的大面积心肌梗死可在数分钟至数小时内显著降低心功能，使系统性低血压、终末器官灌注不足和意识改变迅速发生并致命；不过在大多数 HF 病例中，系统性低血压和终末器官灌注不足的症状仅出现于终末期，HF 的许多症状其实并非组织低灌注的结果，而是肾液体潴留等代偿机制的结果。
37.2 心力衰竭的症状（SYMPTOMS OF HEART FAILURE）
HF 患者的症状多样且大多缺乏特异性，既可慢性也可急性发生。慢性 HF 的主要症状包括劳力性或平卧时呼吸困难、疲劳与乏力、下肢踝足部水肿、运动耐量下降、持续性咳嗽或喘息、体重增加、腹部胀满、食欲减退、心率加快或不规则、注意力下降；急性失代偿性 HF 的主要症状与慢性 HF 类似但起病突然且严重得多，并出现严重呼吸困难伴粉红色泡沫痰。HF 中的呼吸困难通常源于液体从肺毛细血管渗出至肺泡，这一渗出与肺毛细血管循环的脆弱性以及 HF 时左房压和肺静脉压升高有关；临床上常用带球囊的肺动脉导管测定肺毛细血管楔压作为左房压的替代指标，左房压升高继发于液体潴留与心肌纤维化所致的心肌舒张异常及心室僵硬度的增加。HF 时的疲劳乏力既可是终末器官灌注不足的直接后果，也可由肺淤血引起；腹部和下肢的水肿则源于液体潴叠与右心功能不全所致中心静脉压升高；食欲减退可由腹腔积液或肠道灌注下降引起；心动过速或心律不齐则反映了 HF 中常见的肾上腺素能张力升高。
37.3 心力衰竭的体征与影像学表现（SIGNS AND RADIOGRAPHIC FEATURES OF HEART FAILURE）
医务人员检查 HF 患者时常可观察到心动过速、低血压和呼吸急促等体征。肺部听诊常可闻及啰音，多见于双肺底，严重时弥漫分布于全肺野；弥漫性肺啰音提示肺水肿的发生，严重肺水肿时可出现发绀，提示低氧血症。心脏检查可发现心尖搏动移位和持续，提示心脏扩大与心室排空延迟；听诊可闻及第三心音（S3），它是心腔内压力升高的标志；全收缩期杂音的存在常提示二尖瓣或三尖瓣反流，二者均可作为心脏扩大的功能性后果出现。颈部检查可发现颈静脉压升高；腹部检查可发现肝颈静脉反流、肝大、脾大或腹水，这些体征常提示中心静脉压升高；下肢检查可发现周围可凹性水肿。影像学检查对 HF 的准确诊断至关重要。心电图有助于判断是否存在窦性心动过速或其他更严重的快速性心律失常、是否存在急性或陈旧性心肌梗死的证据、是否存在左或右心室肥厚。胸部 X 线可显示心影扩大提示心室或心房扩大，也可显示肺血管再分布、胸腔积液或肺水肿。 经胸超声心动图是一项至关重要的诊断工具，可准确测定心腔大小、心室壁厚度、心瓣膜功能、心室的舒张与收缩功能；许多 HF 患者中可观察到心室和心房扩大并伴随舒张和收缩功能下降，且晚期 HF 常可观察到功能性二尖瓣或三尖瓣反流；磁共振成像也可用于评估心脏的结构和功能，作为经胸超声心动图的替代选择。
37.4 初始有害事件（THE INITIAL DELETERIOUS EVENT）
在所有收缩性 HF 中，都存在某个急性或慢性的初始有害事件损伤心肌；该事件触发了所有初始减轻但最终促进 HF 综合征进展的代偿机制（图 37.1）。可导致 HF 的初始有害事件多种多样，下面列出其中一些较为常见和值得关注的触发因素。
心肌梗死。 心肌梗死是 HF 最常见或最严重的初始有害事件之一，通常由冠状动脉粥样硬化病变部位的急性闭塞性血栓形成引起；许多情况下，粥样硬化斑块在此之前已经破裂，暴露出组织因子等促血栓分子，导致血小板黏附与血栓形成。心肌梗死在极少情况下也可在没有动脉粥样硬化性血管病的情况下发生，例如源于左心室血栓的栓塞。在冠状动脉闭塞性血栓形成后，由该动脉供血的心肌迅速发生缺血；在缺乏氧气和营养物质的情况下，被闭塞动脉供血的心肌细胞可能发生坏死或凋亡；依据被闭塞冠状动脉所供应心肌量的多少，初始心肌梗死的大小可变。初始心肌梗死后未死亡、但位于梗死边缘区的心肌细胞在事件后可能承受增加的生物力学应激，因而在数周至数月内更易死亡；此外，位于未受累心肌中的心肌细胞受到容量应激的影响，常导致肥厚性生长。心肌梗死后的病理性心脏重塑包括未受累心肌中的心肌细胞肥大、梗死边缘区心肌细胞的凋亡以及梗死区瘢痕形成与变薄，这些过程都促成 HF 的发生。
系统性高血压及其他压力超负荷病因。 系统性高血压是一种极为常见的状态，定义为血压升高（通常 ≥140/90 mm Hg）。系统性高血压在患者出现终末器官损害之前通常无症状，归属于系统性高血压的终末器官损害包括脑血管意外、慢性肾脏病和 HF。系统性高血压所致的心肌反应复杂，本书其他章节有详细讨论。简言之，系统性高血压导致单个心肌细胞生长、心肌细胞外基质蛋白沉积增多以及心脏成纤维细胞增生；这些反应共同导致左心室生长，这一过程称为心肌肥厚；心肌肥厚也可因主动脉瓣狭窄和主动脉缩窄等其他导致压力超负荷的疾病而发生。由系统性高血压引起的心肌肥厚可导致舒张性和收缩性 HF；舒张性 HF 情况下心脏的收缩能力得以保留，但心脏的扩张和充盈能力下降；若左心室充盈能力明显下降，则前向血流受损从而发生 HF。在一些系统性高血压和心肌肥厚患者中，心脏可逐渐出现与收缩功能下降相伴的扩张；从心肌肥厚进展为伴收缩功能障碍的心脏扩张的具体原因尚不完全清楚，但慢性低水平的心肌细胞凋亡被认为是潜在的机制之一。
主动脉瓣反流、二尖瓣反流及其他容量超负荷病因。 容量超负荷通常继发于二尖瓣或主动脉瓣反流，此时左心室在收缩期射出的血液中有相当一部分未被输送至体循环，而是返回左心室或被送至左房。因此为了向周围组织和器官输送足够的血液，左心室必须泵出更多的血量。在主动脉瓣反流时，容量超负荷会与压力超负荷合并发生，因为主动脉瓣反流所致的系统性高血压同时存在；大的动静脉瘘也会造成类似情形。压力超负荷通常促使心脏经历一段较长时间伴收缩功能维持的心肌肥厚期，随后最终出现心脏扩张和收缩功能障碍；与之相比，容量超负荷在动物模型中往往不会导致伴收缩功能维持的长期心肌肥厚，而更快地引起心脏扩张。
病毒性心肌炎。 多种病毒性疾病可累及心肌，引起心肌炎和 HF 的发生。在心肌炎中，心肌组织病理学检查可见伴或不伴心肌细胞坏死的炎症细胞浸润。病毒性心肌炎是北美和西欧心肌炎最常见的病因；腺病毒和肠道病毒曾是检出率最高的病毒，但近年细小病毒 B-19 和人类疱疹病毒-6 在心内膜活检样本中检出最多；丙型肝炎病毒感染也与心肌炎相关；巨细胞病毒、单纯疱疹病毒和 EB 病毒在心肌炎患者的心脏活检样本中检出较少；人类免疫缺陷病毒也与心肌炎相关。多种非病毒性感染源也可引起心肌炎，可能的病原体清单很长，包括白喉棒状杆菌（白喉）、分枝杆菌（结核）、A 组链球菌（风湿热）和肺炎链球菌等细菌；伯氏疏螺旋体（莱姆病致病菌）、贝氏柯克斯体（Q 热致病立克次体）等螺旋体和立克次体也可促成心肌炎的发生；真菌、原虫（如下文所述的恰加斯病）和蠕虫病原体也可引起心肌炎。此外，多种非感染性病因也可导致心肌炎并引起 HF，包括系统性红斑狼疮、巨细胞心肌炎、皮肌炎和硬皮病等自身免疫性疾病，以及结节病、乳糜泻和嗜酸性粒细胞增多综合征等系统性疾病。急性淋巴细胞浸润性心肌炎且左室射血分数保留、症状轻微的患者预后良好；多数症状轻微者可自发改善，无残留心脏功能障碍；然而以 HF 症状就诊且左室射血分数下降（<45%）的急性心肌炎患者 4 年死亡率高达 56%。
恰加斯病。 恰加斯病是一种由鞭毛原虫克氏锥虫感染引起的热带寄生虫病，通过猎蝽科吸血昆虫传播给人，也可通过输血或器官移植传播；该病主要发生在墨西哥以及中南美洲，约有 8-10 百万人感染。恰加斯病相关的心肌病呈进行性且常致命。恰加斯病分为三期：急性期、潜伏期和慢性期。急性期的心脏受累可轻可重，3-5% 的患者死亡。潜伏期通常很长（10-30 年），此期心脏受累常很轻或缺如，但约 30% 的患者最终发生晚期病变，其中 94% 以上累及心脏；HF 是 58% 此类患者的死亡原因。晚期恰加斯心肌病的组织病理学表现显著且复杂，包括伴有淋巴细胞浸润和间质纤维化的心肌微坏死和炎症区域；许多心脏可见左室心尖部变薄和膨出；右室壁脂肪替代也见于恰加斯心肌病患者。寄生虫感染对心肌的直接毒性作用可能在心肌细胞坏死中起作用；此外炎症细胞因子和其他自身免疫机制也被认为在该病的发病中起重要作用。
酒精性心肌病。 大量持续饮酒与心肌病的发生有关，但其因果关系尚未确立；特发性扩张型心肌病患者中近 40% 有大量饮酒史；酒精性心肌病的发病率在大量饮酒者中估计约为 1-2%；考虑到美国和其他工业化国家大量饮酒的普遍性，酒精性心肌病占非缺血性扩张型心肌病的 21% 至 36%；诱发酒精性心肌病所需的饮酒量和持续时间尚不清楚，但多数有左室收缩功能下降的无症状患者每日饮酒至少 90 克且持续至少 5 年；酒精性心肌病可存在较长的左室功能障碍无症状期。酒精性心肌病的病理生理学尚未完全阐明，一种假设是酒精在肝脏和心肌中的氧化代谢产生毒性代谢物乙醛，乙醛损害心肌兴奋-收缩耦联、抑制兰尼碱受体介导的肌浆网钙释放以及抑制心肌细胞蛋白质合成。酒精摄入还可能激活肾素-血管紧张素系统，心脏中血管紧张素 II 活性增加可能参与酒精性心肌病的发病；一项研究给犬灌服酒精或酒精加血管紧张素受体阻断剂厄贝沙坦，结果接受 ARB 的动物心脏功能明显优于未接受 ARB 者。最后，酗酒者常合并营养缺乏，包括硫胺素、硒和锌的缺乏。
可卡因心肌病。 可卡因是一种广泛滥用的药物，与心肌病的发生有关；可卡因心肌病的实际发病率、所需的可卡因使用剂量和持续时间及其机制病因尚未完全阐明。可卡因使用刺激血栓素产生和血小板高凝性，导致冠状动脉内血栓形成；可卡因阻断去甲肾上腺素和多巴胺在突触前肾上腺素能神经末梢的再摄取，导致肾上腺素能过度激活；这种显著的拟交感神经活性可能是可卡因对心肌诸多有害作用的原因。可卡因心肌病患者的病理学研究已揭示心肌出现收缩带坏死，类似于嗜铬细胞瘤患者所见，提示肾上腺素能过度激活可能在可卡因心肌病的发病机制中起关键作用；此外可卡因可能对心肌有直接毒性，引起心肌炎症、氧化应激和心脏纤维化。
围产期心肌病。 围产期心肌病是一种独特综合征，HF 在妊娠最后一个月内或产后 5 个月内发病；该综合征的发病率因地理位置而异，美国约为 1:15000 次妊娠；围产期心肌病的诊断要求无其他可识别的 HF 病因，且妊娠最后一个月之前无心脏病；诊断还需射血分数下降且伴左室扩张（LV 舒张末期内径 >2.7 cm/m²）。围产期心肌病是一种独立的疾病实体，但其病理生理学尚未完全阐明；病毒性心肌炎、妊娠异常免疫反应所致心脏炎症、心肌细胞凋亡增加、对妊娠血流动力学应激的失代偿反应、催乳素分泌过多、营养不良、肾上腺素能张力升高或心肌缺血均可能参与该病的发生。围产期心肌病的预后因诊断时左室射血分数的平均水平而异；在 55 例初始射血分数低于 20% 的患者队列中，62% 的患者改善，24% 无变化，10% 需要心脏移植，4% 恶化。
药物心脏毒性。 多种处方药物与心肌病和 HF 的发生有关；尤其是几种用于肿瘤化疗的药物已被证明可造成心脏损伤和心肌病。蒽环类药物是强效抗肿瘤药物，具有明确描述的心脏毒性，其所致心脏毒性导致心脏功能缓慢进行性恶化且 HF 发生风险增加；即使蒽环类药物累积剂量低至 200 mg/m² 也可能造成心脏损伤。曲妥珠单抗是一种针对 HER2 生长因子受体的人源化单克隆抗体，是另一种具有显著心脏毒性的化疗药物，可能导致 HF 的发生。
心肌病的遗传学病因。 多种单基因突变与扩张型心肌病和 HF 的发生有关；尽管这些突变大多罕见，但所有扩张型心肌病致病突变携带者总数并不少；常染色体显性遗传扩张型心肌病比常染色体隐性或 X 连锁遗传更常见；许多单基因突变位于编码肌节或细胞骨架蛋白的基因中，包括肌联蛋白（titin）、结蛋白（desmin）、δ-肌聚糖（δ-sarcoglycan）、肌钙蛋白 T、α-肌球蛋白重链和核纤层蛋白 A/C。
37.5 神经激素对初始有害事件的反应（NEUROHORMONAL RESPONSES TO THE INITIAL DELETERIOUS EVENT）
交感神经系统激活。 心肌初始有害事件之后心输出量下降，导致交感神经系统激活（图 37.1）。交感神经系统的活动表现为心脏和其他组织中交感神经末梢释放去甲肾上腺素；交感神经活动也促进肾上腺髓质释放肾上腺素。交感神经系统激活通常伴随副交感神经张力下降，副交感张力下降表现为心脏和其他组织中副交感神经轴突释放的乙酰胆碱减少；这些代偿反应共同促进心率和心肌收缩力增加。体内多种机械感受器和代谢感受器控制着心脏的交感和副交感反应；位于颈动脉窦和主动脉弓的"高压"压力感受器通常抑制交感神经系统的活动；位于肺循环的"低压"机械感受器也抑制交感神经张力；非压力反射性的外周化学感受器和肌肉代谢压力感受器则激活交感神经活动；颈动脉窦和主动脉弓的压力感受器也以与调节交感张力相反的方式调节副交感张力。HF 患者血液循环中的去甲肾上腺素浓度显著升高，可达健康者的 2-3 倍，这是交感神经活动增加的结果。去甲肾上腺素和肾上腺素作用于心肌细胞上的 β-肾上腺素能受体，β1 受体激活导致心率和心肌收缩力增加；NE 和肾上腺素也作用于心脏的 α1-肾上腺素能受体，导致心肌收缩力轻度增加，并作用于外周动脉的 α1-肾上腺素能受体导致血管收缩增加；α 和 β 肾上腺素能受体在心脏和外周血管的联合激活使心输出量增加，但也使心肌氧需求增加和心律失常发生率增加。
肾素-血管紧张素系统激活。 血管紧张素 II 是强效的血管收缩剂，在 HF 中生成增加；交感神经刺激肾脏和肾脏灌注不足导致球旁器释放肾素增多；肾素是一种分泌型蛋白酶，从血管紧张素原（由肝脏分泌入血）切下 4 个氨基酸生成血管紧张素 I；血管紧张素转换酶（ACE）是另一种分泌型蛋白酶，从血管紧张素 I 切下 2 个氨基酸生成血管紧张素 II；ACE 表达于多种组织包括心肌；其他分泌型蛋白酶如激肽释放酶和组织蛋白酶 G 也可从血管紧张素原切下氨基酸生成血管紧张素 I。血管紧张素 II 与去甲肾上腺素和肾上腺素一样，通过结合细胞表面的 G 蛋白偶联受体发挥作用；血管紧张素 II 1 型受体（AT1）主要表达于血管平滑肌细胞，刺激后引起血管收缩；心肌中 AT1 受体主要表达于神经细胞，而 AT2 受体主要表达于心脏成纤维细胞；血管紧张素 II 作用于肾上腺皮质导致醛固酮释放。血管紧张素 II 的急性作用可能有助于应对心肌收缩功能的急性下降，但慢性作用则显然有害；它促进外周血管收缩增加心肌氧需求、促进心脏成纤维细胞增殖和细胞外基质沉积从而导致心脏纤维化；血管紧张素 II 刺激的醛固酮释放导致肾远曲小管钠重吸收增加，也促进心脏纤维化；醛固酮还促进对心肌产生有害影响的心肌炎症。
精氨酸加压素系统激活。 许多 HF 患者循环中垂体激素精氨酸加压素（AVP）水平升高，这种升高可能与心功能障碍的严重程度相关；AVP 通常响应血浆渗透压升高（如高钠血症）而释放，并通过促进肾近端集合管的水重吸收来降低血浆渗透压；HF 患者血浆 AVP 水平的升高常超出与血浆渗透压成比例的程度，因而常导致明显的低钠血症。AVP 受体有多种，V2 受体表达于肾近端集合管和髓袢升支粗段的上皮细胞；所有 AVP 受体均为 G 蛋白偶联受体；V1a 受体广泛表达，在血管平滑肌细胞中表达最高；V1a 受体激活导致血管收缩和血小板聚集；AVP 还可结合主要表达于中枢神经系统的 V1b 受体。
内皮素释放增加。 内皮素家族血管活性肽在 HF 中释放增加；内皮素-1 是血浆中的主要同型；前内皮素原主要由内皮细胞释放，但也在包括心肌在内的其他组织合成；多种分泌型蛋白酶参与前内皮素原向内皮素-1 的加工；体外条件下，用去甲肾上腺素、血管紧张素 II、凝血酶、转化生长因子-β 和其他分泌因子刺激可促进内皮细胞释放内皮素；ET-1 血浆水平在 HF 中显著升高，但其升高的机制尚未完全阐明。内皮素-1 结合血管平滑肌细胞、心肌细胞和其他细胞表面的 G 蛋白偶联受体；ETA 受体促进血管收缩、心肌细胞肥大、心脏纤维化和心肌细胞收缩功能增加。
脑利钠肽和心房利钠肽释放增加。 心房利钠肽家族由 5 种分泌入细胞外空间的肽组成，结合细胞表面受体后促进细胞内鸟苷酸环化酶活性。心房利钠肽（ANP）是由 28 个氨基酸组成的分子，主要由心房产生；脑利钠肽（BNP）是由 32 个氨基酸组成的分子，主要由心室产生；ANP 和 BNP 的生成受心壁张力增加的诱导，也受血管紧张素 II 和内皮素-1 作用的调节；两种肽均作为前激素释放，由细胞外蛋白酶切割。ANP 的血浆半衰期为 3 分钟，BNP 为 20 分钟；利钠肽由广泛表达的中性内肽酶 24.11（NEP）降解；BNP 和 ANP 优先结合利钠肽 A 受体（NPR-A）；NPR-A 激活导致钠尿排泄、血管舒张、抑制肾素和醛固酮、抑制纤维化和舒张性增加；许多利钠肽的生理作用对 HF 患者有益；急性失代偿性 HF 患者输注重组 BNP 可带来血液动力学益处，但生存率尚未显示改善。
神经肽 Y 释放增加。 神经肽 Y（NPY）是与去甲肾上腺素一起从交感神经末梢释放的肽；NPY 结合血管上的 Y1 受体引起血管收缩；HF 患者循环 NPY 水平升高。
心肌尿压素 II 表达增加。 尿压素 II 是一种由 11 个氨基酸组成的分泌型环肽，广泛表达于心血管系统，结合称为 GPR14 或尿压素受体（UR）的 G 蛋白偶联受体；HF 中尿压素 II 在心肌中的表达增加；尿压素 II 是强效的血管收缩剂，还可诱导心脏纤维化和肥大。
apelin 释放减少。 apelin 是一种分泌肽，结合心肌和血管中的 G 蛋白偶联受体 APJ；apelin 作用促进一氧化氮介导的内皮依赖性血管舒张；apelin 也是强效的心脏正性肌力药物，但不引起心肌细胞肥大；apelin 还抑制 AVP 引起利尿；HF 患者血浆 apelin 浓度下降，但心脏再同步化治疗后增加。
肾上腺髓质素释放增加。 肾上腺髓质素是一种由 52 个氨基酸组成的分泌肽激动剂，最初发现于嗜铬细胞瘤，但也表达于心肌；HF 患者心肌中肾上腺髓质素的表达和血清水平均升高；肾上腺髓质素具有血管舒张和利钠活性。
37.6 病理性左心室重塑（PATHOLOGICAL LEFT VENTRICULAR REMODELING）
心肌初始有害事件发生后，多种神经激素反应被触发，这些反应在短期内可能是代偿性的，但最终可能产生不适应；这些代偿性神经激素反应导致心肌结构和功能的进行性恶化，最终导致症状性 HF（图 37.1）。
心肌细胞肥大。 多种初始有害事件后发生 HF 时伴有单个心肌细胞的生长；在压力超负荷诱导的 HF 中，心肌细胞肥大作为疾病进展的早期事件出现；心肌梗死后，远程未受累心肌常发生心肌细胞肥大；心肌细胞肥大是多种形式压力或容量超负荷以及血管紧张素 II 和内皮素-1 等细胞外配体作用的常见反应；心肌细胞肥大有利于降低室壁应力并提供更多的肌节收缩元件；心肌细胞增生可有限度地响应心肌细胞损伤或死亡，但增生能力在成年心肌中相当有限。心肌细胞肥大有多种有害效应，包括细胞内钙处理改变和舒张速度下降；此外心肌细胞肥大可能使细胞易于发生凋亡性细胞死亡；心肌细胞肌节组织改变、细胞内缺氧或 ATP 缺乏、钙通量效率低下以及其他机制被认为可解释肥大与收缩功能障碍之间的关联。
心肌细胞死亡。 HF 是一种进行性疾病，单个心肌细胞的死亡可能在其中起重要作用，因为成年心肌再生能力有限；心肌细胞可通过多种机制死亡，包括坏死、凋亡和自噬；这些形式的心肌细胞死亡的相对重要性正在被深入研究（详见本书其他章节）。心肌细胞死亡在 HF 进展中的作用和方式可能因心肌的初始有害损伤而异；心肌梗死情况下，梗死边缘区在梗死后数天至数周内发生心肌细胞凋亡和坏死，促成病理性心脏重塑；高血压或主动脉瓣狭窄所致压力超负荷情况下，心肌细胞凋亡在整个心肌内以慢性低水平发生；病毒性心肌炎情况下，心肌细胞坏死由病毒感染或浸润的白细胞作用所致。尽管成年心肌可能因内源性干细胞分化或成熟心肌细胞有丝分裂而保留一定的再生能力，但这种能力有限，可能无法补偿心肌细胞死亡率的增加；然而心肌细胞死亡在 HF 进展中的重要性相对于其他促成心功能障碍的因素仍不清楚。
心脏成纤维细胞增殖与心脏纤维化。 心脏纤维化增加是 HF 的常见组织病理学特征；例如，高血压所致 HF 患者心肌中的 I 型胶原沉积高于无 HF 的高血压患者；正常心肌中，心脏成纤维细胞和心肌细胞外基质密度处于稳态；成纤维细胞的细胞外基质沉积和细胞外蛋白酶的降解持续发生，使得心肌间质得到动态调节。在心肌肥厚和心肌细胞死亡的心肌反应中，心脏成纤维细胞增殖和细胞外基质沉积增加；心肌梗死后，心脏成纤维细胞增殖和细胞外基质沉积在防止心脏破裂方面起关键作用；然而心脏成纤维细胞增殖和基质沉积的增加有多种有害后果，包括改变心室形状和降低顺应性，从而显著损害舒张功能；此外纤维化病灶可能导致室性心律失常。
兴奋-收缩耦联改变。 在兴奋-收缩耦联中，心肌细胞质膜的去极化与钙离子从肌浆网向胞质的快速释放相耦联，从而触发肌节肌动球蛋白横桥形成并产生收缩力。兴奋过程中，心肌细胞质膜电位因电压门控钠通道（SCN5A）开放而上升至 +40 mV 以上，并触发 L 型钙通道（Cav1.2）的开放；通过 Cav1.2 进入细胞的钙离子结合并激活兰尼碱受体（RyR2），导致肌浆网内钙离子大规模释放入胞质；当胞质钙浓度升至 1 μM 以上时，钙离子结合肌钙蛋白 C，引起肌钙蛋白 C/原肌球蛋白复合物的构象变化，使肌球蛋白得以结合肌动蛋白，导致肌丝缩短；钙离子随后被肌浆/内质网钙 ATP 酶（SERCA2a）泵回肌浆网；一些钙离子被钠/钙交换体（NCX）泵出细胞。HF 中，许多心肌细胞兴奋-收缩耦联的特征被证明出现失调；终末期 HF 患者心肌细胞的舒张期钙浓度升高；HF 患者心肌中 RyR2 的丝氨酸磷酸化增加；这种 RyR2 磷酸化的增加可能由蛋白激酶 A 引起，可能促进舒张期钙漏，减弱收缩期钙释放的收缩效力；或在 HF 心肌中表达水平升高的 Ca²⁺/钙调蛋白激酶 IIδ 可能促进 RyR2 的高磷酸化，导致舒张期钙漏。
对 β-肾上腺素能刺激的脱敏。 HF 患者心室组织标本显示 β1-肾上腺素能受体密度下降、异丙肾上腺素刺激的 cAMP 积聚减少以及异丙肾上腺素刺激的正性肌力反应减弱；心肌去甲肾上腺素水平升高可能促成心肌 β1-肾上腺素能受体的下调和失耦联；G 蛋白偶联受体激酶 2（GRK2，又称 βARK1）浓度增加；GRK2 对 β-肾上腺素能受体胞内段的磷酸化促进 β-arrestin 结合，导致与 G 蛋白失耦联并被内吞入网格蛋白包被的小泡；多数情况下，内吞的受体被去磷酸化后循环回质膜，但在某些情况下，受体在内吞后被降解。
收缩蛋白表达与功能改变。 心肌细胞中产生收缩力的力学结构是肌节：含有多种精确组织和调控的蛋白质的复杂结构；在 HF 中，可表达肌节基因的胚胎型。在啮齿类动物中，成年心室心肌中表达的主要肌球蛋白重链是"快速"α-肌球蛋白重链（MHC）同型，具高 ATP 酶活性；在压力超负荷或实验性心肌梗死的反应中，肌球蛋白重链向"慢速"胎儿型 β-MHC 同型转换，ATP 酶活性降低；在人类中，正常成年心肌主要表达 β-MHC 同型，约 33% 的 MHC 是"快速"α-MHC 同型；HF 患者 α-MHC 表达显著下降至总量的 2%；此外对 β 受体阻滞剂有反应且左室功能改善的 HF 患者 α-MHC 表达增加。肌丝调控蛋白表达的改变也可能在 HF 的发病中起作用；终末期 HF 患者中已报道肌钙蛋白 T 同型转换；正常心脏中 cTnT3 是主要同型；而在终末期 HF 中胎儿型 cTnT1 和 cTnT4 同型表达增加，这可能促成最大主动张力降低。除了 MHC 同型表达的改变外，HF 患者心脏样本中还存在肌丝蛋白降解的证据；终末期 HF 中每个心肌细胞的肌原纤维体积减少。
左心室扩张。 左心室扩张是 HF 的常见特征，尤其见于收缩性 HF；舒张性 HF 或右心衰竭情况下左室腔大小可正常；左室扩张的解剖学和分子学机制尚不完全清楚，可在数小时甚至数分钟内快速发生；相对性心肌细胞"滑移"可解释部分扩张；细胞外基质重塑也可能在更慢性的左室腔扩张中起作用。
功能性二尖瓣反流。 随着左心室扩张和形状变得更圆球形，二尖瓣装置的功能受到影响，在某些情况下导致功能性二尖瓣反流；二尖瓣反流常见于终末期 HF 患者；二尖瓣反流造成容量超负荷状态，可能加重 HF 的进展。
37.7 心力衰竭的血流动力学改变（HEMODYNAMIC ALTERATIONS IN HEART FAILURE）
心肌初始有害事件发生后，多种代偿机制发生，帮助正常化心输出量和功能能力。这些机制包括多种促进液体潴留、血管收缩和心动过速的激素和肽的释放；血管内容量增加的反应是左室充盈压增加。
前负荷增加。 根据 Frank-Starling 机制，左心室能够响应静脉回流和前负荷的增加而提高其收缩力和心输出量（图 37.2）；后负荷或变力性的扰动可使 Frank-Starling 曲线上下移动；在 HF 中，Frank-Starling 曲线被下移（变平坦），因而需要更多的静脉回流和充盈压才能增加收缩力和心输出量；Frank-Starling 曲线的这一改变有助于解释为何随着心功能障碍恶化，液体潴留会不断增加；随着变力性下降，需要越来越多的前负荷才能增加心输出量；最终在终末期 HF，心输出量变得更加依赖于后负荷，因此降低后负荷对心输出量的影响比在正常心中更为显著。随着静脉回流和前负荷的升高，心肌细胞被拉伸，肌节长度增加；肌节长度的增加使张力产生增加，称为长度依赖性激活；前负荷增加时，肌纤维产生更多主动张力，并使肌纤维缩短速度提高；随着肌节长度增加，肌钙蛋白 C 对钙的敏感性上升，从而增加肌纤维所产生的张力。HF 中的液体潴留通过 Frank-Starling 机制帮助正常化心输出量，但前负荷的增加导致左房压、肺静脉压和肺毛细血管楔压升高，引起肺淤血和肺水肿；当肺淤血变得更慢性时，可出现肺动脉高压并引起右心损伤和衰竭；随着右心衰竭，周围水肿、腹水和腹部器官肿大的症状出现。因此，左心 HF 早期阶段的代偿性液体潴留虽有助于正常化心输出量，但导致患者出现多种不适症状。血管内容量增加和前负荷升高也促成心室扩张；心室扩张的确切机制尚未完全清楚，相对性心肌细胞滑移或细胞外基质的改变可能解释部分急慢性扩张；心室扩张有助于增加心输出量。
后负荷增加。 HF 中常见的现象是血管收缩和心后负荷增加。HF 中升高的去甲肾上腺素、肾上腺素、血管紧张素 II、内皮素-1、醛固酮和加压素水平也促成血管收缩和后负荷增加；虽然后负荷增加通过 Frank-Starling 机制降低心输出量和心输出量，但有助于将血液从较不重要的器官和组织分流以维持大脑和肾脏等重要器官的灌注；神经激素激活所致的后负荷增加对心肌产生有害影响，促成额外的心肌细胞肥大和死亡；因此神经激素激活所致的后负荷增加被认为是 HF 进展的主要原因。
心率增加。 HF 患者中常见心率增加。心率增加和心输出量增加是增加心输出量（CO = HR × SV）的两种方式。HF 中心率增加主要由交感激活和副交感抑制所致；心脏中去甲肾上腺素和肾上腺素水平升高通过对 SA 结起搏细胞的作用而增加心率。动物模型中，由电子起搏器诱导的持续性心动过速可独立导致 HF 发生，提示 HF 患者的窦性心动过速可能参与疾病的进展。去甲肾上腺素和肾上腺素对心肌也具有正性肌力作用，使 Frank-Starling 曲线向上移动；然而 β1-肾上腺素能信号通路的慢性过度激活具有多种有害效应：包括促成心肌细胞凋亡、诱导心脏纤维化、β1-肾上腺素能受体质膜定位的下调、β1-肾上腺素能受体与腺苷酸环化酶的失耦联以及 GRK2 的上调。
37.8 心力衰竭的当前治疗及其与病理生理学的关系（CURRENT THERAPY OF HEART FAILURE AND RELATIONSHIP TO PATHOPHYSIOLOGY）
目前针对症状性 HF 的治疗主要旨在减少机体对初始心脏损伤的神经激素代偿反应；治疗并非旨在逆转初始有害损伤；然而未来可能采用细胞疗法来逆转初始心肌损伤。当前治疗的基石是使用阻断血管紧张素 II、儿茶酚胺和醛固酮作用的药物；特别是 ACE 抑制剂或血管紧张素受体阻断剂（ARBs）与 β-肾上腺素能受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂联用。AVP 和内皮素-1 效应拮抗剂目前在 HF 中正在评估疗效；非特异性血管扩张剂如肼屈嗪和硝酸酯也经常使用；利尿剂如呋塞米也常用于治疗 HF 的液体潴留。尽管已开发多种增加心肌收缩力的药物，但均未被证明可延长 HF 患者的生命；这些药物包括 β1 激动剂多巴酚丁胺和磷酸二酯酶抑制剂米力农。对于血管紧张素 II、儿茶酚胺和醛固酮拮抗作用未能缓解症状的患者，通常考虑更积极的治疗方案，包括使用机械心室辅助装置、全人工心脏或心脏移植。
本章个人批注
Muslin 这一章把 HF 的病理生理学拆成"事件→神经激素→重塑→血流动力学→治疗"五段式叙事，读起来像是教科书的总览章节，特点是事实陈述密度极高但展开很少——它不解释通路细节（如 β-ARK1/β-arrestin 调控的分子机制、RyR2 高磷酸化的具体后果、CaMKIIδ 异型在 HF 中的转换原因），而是把现象分类罗列再附引用号。这与同卷 Rothermel/Hill 写的 ch30 自噬、Takimoto/Kass 写的 ch21 收缩性调控那种深度展开形成对比，Muslin 的定位更接近"病理生理学导论 + 治疗指南解说"，提醒读者哪些 HF 综合征范畴需要进一步翻阅后续章节。对临床/基础双向读者最有用的是图 37.1（事件→神经激素→重塑→结局）和图 37.2（Frank-Starling 曲线下移），但图本身没有数字具体值，所以阅读时要自己脑补"曲线下移 → 同样前负荷下搏出量下降 → 需要更高充盈压才能维持心输出量 → 触发肾素-血管紧张素-醛固酮 → 水钠潴留 → 前负荷进一步升高"的闭环。本章主要引文以教科书章节和综述为主（Francis 2008 Hurst's the heart、Mann 2008 Braunwald's），原始研究引文相对少。
值得注意的是本章节标题用了 INTRODUCTION/DEFINITIONS、SYMPTOMS、SIGNS、THE INITIAL DELETERIOUS EVENT、NEUROHORMONAL RESPONSES、PATHOLOGICAL LV REMODELING、HEMODYNAMIC ALTERATIONS、CURRENT THERAPY 八个 H2，但每个 H2 内都还有 4-13 个二级小节（粗体 Title Case 子标题）相当于三级 H2——这跟 ch21-36 的"主章节 H2 套一组机制 H2"模式不同，Muslin 是"主 H2 + 病因/分子列表式 H3"，因此我把每个主 H2 当成一篇 内容概述 写，并在主 H2 内把所有次级小标题的事实点按源文顺序压缩进同一段叙述，避免 30+ 个零碎 H2 各只有 100-200 cjk。
与上下章的衔接（一段话）
Ch36（Steenbergen/Frangogiannis，IHD）刚刚讲了缺血性损伤的细胞机制与修复三阶段，ch37 紧接其后把"心肌梗死"作为初始有害事件的首要例子引出 HF 的全貌——这是 Hill/2012 卷 II 心脏肌肉部分从"病理生理学 → 临床综合征"的过渡章节。从 ch37 开始到 ch42（心律失常分子与遗传机制），整本书用 6 章展开 HF 的临床综合征面：ch37 是总论、ch38 讲右心室（被遗忘的心室）、ch39 讲心肌再生、ch40-42 是心律失常的结构-细胞-遗传基础。本章为后续章节提供框架：(1) "心肌梗死"作为初始事件在 ch36 已被详细展开，本章作回顾式引用；(2) "神经激素反应"中的每个轴（交感、RAAS、AVP、内皮素、利钠肽、apelin、肾上腺髓质素）在后续章节会被单独深化；(3) "病理性 LV 重塑"中的"心肌细胞肥大、纤维化、凋亡、β 受体脱敏、肌节蛋白同型转换"在 ch22-31 的细胞信号和细胞死亡章节都有对应展开；(4) "血流动力学"中的 Frank-Starling 在 ch21（Takimoto/Kass 收缩性调控）已被详细讨论，本章仅作回顾式提及；(5) "当前治疗"一节很短，仅列药物类别但不展开具体试验或剂量，这留给后续章节（如 ch45 AR 多态性、ch46 基因治疗、ch47 激酶抑制剂、ch48 细胞治疗、ch50 装置治疗）作扩展。作者在此处的位置是"枢纽章节"——它不是单一机制的深度章节，而是把所有后续章节的事实点预先列在图 37.1 里，给读者一张 HF 的"鸟瞰图"再让读者按兴趣跳读。