第 33 章：先天性心肌病（Congenital Cardiomyopathies）

33.1 概述与正常心肌结构

1957 年 Brigden 首次提出"心肌病"一词时，用来指代一组不能归因于冠脉疾病的心肌疾病。2006 年 AHA 科学声明给出的现代定义是：心肌的结构或功能异常，并非继发于高血压、瓣膜或先天性心脏病、肺血管病。当前正式分类把心肌病划分为五种形态：扩张型（DCM）、肥厚型（HCM）、限制型（RCM）、致心律失常性（ARVC，原名 ARVD）和左心室致密化不全（LVNC），每种又再分为遗传性与获得性两类。DCM 表现为左室或双心室扩大伴收缩功能下降，最终走向充血性心衰；HCM 以左室肥厚（常不对称）为特征，收缩功能通常保留甚至亢进而舒张功能异常，症状来自左室流出道梗阻、舒张功能障碍或致猝死性心律失常；RCM 以心房显著扩大、心室大小与收缩功能正常、舒张充盈受限为特征；ARVC 不只累及右室，左右心室均可受累，以大量纤维化伴或不伴脂肪替代、室性心律失常、猝死与心衰为特征；LVNC 是 2006 年正式纳入的"海绵状心肌"或"胎儿心肌"残留形式，表现为左室肌小梁异常增多，临床异质性强，可表现为上述任一种类型或合并先天性心脏病。这五种形态是过去 20 年间因遗传学与基因组学进展而得以识别并分类的。

要把这五种形态放回一个统一的分子框架，作者提出"最终共同通路（final common pathway）"假说：心肌细胞由肌节（粗细肌丝与肌联蛋白）、闰盘（缝隙连接、黏附连接、桥粒）、肌膜以及连接肌膜与细胞外基质的肌营养不良蛋白-糖蛋白复合体（DAPC）共同构成；任何破坏这些节点之间机械-化学信号耦合的突变，都可能引发心肌结构异常、心律失常或收缩/舒张功能障碍。肌节由肌球蛋白（粗丝）与肌动蛋白/原肌球蛋白/肌钙蛋白 T/I/C（细丝）互相嵌合而成，第三种丝是巨大的肌联蛋白，从 Z 盘一直延伸至 M 线，给肌节提供分子模板；Z 盘是 α-辅肌动蛋白、肌联蛋白、Nebulette、Telethonin/T-cap、CAPZ、MLP、肌钯蛋白、肌力蛋白、Nexilin、Cypher/ZASP、Filamin、FATZ 等多种蛋白构成的网格，跨连接相邻肌节的肌联蛋白和细丝。肌膜外通过 α-肌营养不良蛋白聚糖-层粘连蛋白 α2 与细胞外基质相连；肌营养不良蛋白 N 端与肌动蛋白结合、C 端与 β-肌营养不良蛋白聚糖/DAPC/α2-层粘连蛋白相连，从而把肌节-肌膜-ECM 三层结构机械耦合。电压门控钠通道、钠钾通道还与肌营养不良蛋白、β-spectrin、Ankyrin、Syntrophin 共定位于 Z 盘和闰盘，这就是为什么先天性心肌病常伴发心律失常与传导系统疾病——离子通道与细胞骨架之间的耦合一旦被破坏，就会同时出现收缩异常、舒张异常与电生理异常，构成所谓"多米诺效应"。基于这层认识，下文把 DCM 归因于肌膜-肌节连接破坏、HCM 归因于肌节、ARVC 归因于桥粒、LVNC 归因于肌膜与肌节、RCM 也主要源自肌节突变。

33.2 扩张型心肌病（DCM）

DCM 是所有心肌病中最常见的形态，占全部心肌病约 55%，美国每年因心肌病死亡超过 1 万人，DCM 是主要贡献者；2009 年美国用于心衰治疗的医疗费用估计超过 390 亿美元。DCM 病因包括缺血性（冠心病）、其他获得性心肌病以及遗传性；遗传性 DCM 的致病变异主要编码两类蛋白——细胞骨架蛋白与肌节蛋白。

流行病学与临床表现。在成人中，DCM 报告的年发病率约为 2–8/10 万，估计患病率约 36/10 万。一项对 1426 名儿童 DCM 病例的统计显示，<18 岁人群年发病率约 0.57/10 万，男童、黑人以及 <1 岁婴儿发病率较高；1 年与 5 年的死亡或移植率分别为 31% 和 46%。先天性家族性 DCM 在 20–50% 的 DCM 患者中存在。临床表现以充血性心衰为主：扩张、功能低下的心肌无法维持足够心输出量，症状由隐匿（多汗、胸痛、心悸、活动耐量下降）逐渐演变为端坐呼吸；婴儿可表现为喂养时呼吸急促、摄入不足、生长发育不良；晕厥或近乎晕厥、感染诱发的心衰失代偿亦常见。诊断依赖心影增大（胸片）、心律失常（ECG）、左室扩大伴收缩功能降低（超声）以及二尖瓣反流，BNP 与肌钙蛋白常升高。对先证者的一级亲属进行家族史与心脏超声筛查非常关键，分子诊断日益普及。

遗传学：X 连锁 DCM。DCM 最初被认为仅在少数家族中遗传，直到 Michels 等人通过家族筛查证明约 20% 患者存在家族性 DCM；之后又有研究显示先天性家族性 DCM（FDCM）占 30–50%，以常染色体显性遗传为主，X 连锁、常染色体隐性、线粒体遗传较少见。X 连锁 DCM（XLCM）于 1987 年由 Berko 与 Swift 描述，特征是青少年男性在十几到二十岁出头出现 DCM 伴室速/室颤导致快速进展的心衰或死亡，血清肌酸激酶 MM 同工酶（CK-MM）升高；女性携带者通常在四十余岁出现轻至中度、缓慢进展的 DCM。Towbin 等人首先把致病基因锁定为 dystrophin，并通过免疫印迹证实 XLCM 患者心肌中 dystrophin 蛋白严重减少或缺失；突变多发生于基因 5'端。Dystrophin 既通过 N 端与肌动蛋白结合，又通过 C 端与 β-dystrophoglycan/DAPC 连接，从而把肌节锚定到细胞外基质，并参与一氧化氮合酶相关的细胞信号传导。Dystrophin 缺失导致 Duchenne/Becker 肌营养不良（DMD/BMD），DMD 患者在 12 岁前、BMD 患者在 16 岁后需要轮椅，绝大部分在 25 岁前发生 DCM。DMD/BMD 女性携带者晚年可发病；免疫组化可见 dystrophin 显著减少。小鼠 dystrophin 缺失模型表现为肌膜机械支撑异常；位于 dystrophin 5'端的突变常引起早发型 DCM，3'端突变则晚发。Dystrophin 的突变不仅自身致病，还通过破坏其相互作用蛋白的功能致病：N 端 dystrophin 结合肌动蛋白，C 端 dystrophin 结合 α-dystroglycan 和 DAPC（β-dystroglycan、α-/β-/γ-/δ-/ε-sarcoglycan、syntrophins、dystrobrevins）。DAPC 与 α2-层粘连蛋白和 ECM 相连；这些基因突变导致肌营养不良伴或不伴心肌病，表明该蛋白群对心肌和骨骼肌的正常功能都至关重要，机械应力是年龄相关功能障碍的关键驱动。基于 XLCM、DMD/BMD 的研究，作者提出 DCM 是一种细胞骨架/肌膜疾病，经"最终共同通路"影响肌节。后续研究还证实 dystrophin 突变在男性特发性 DCM 中起作用，并提示 dystrophin N 端突变致早发型、C 端突变致晚发型。

Barth 综合征。起初被描述为 X 连锁心-骨骼肌病伴线粒体异常和中性粒细胞减少，典型表现为男婴心力衰竭、周期性中性粒细胞减少、3-甲基戊烯二酸尿、线粒体功能障碍、心磷脂缺乏；超声可见左室功能障碍伴左室扩张、心内膜弹力纤维增生症或扩张性肥厚左室，常伴 LVNC 样肌小梁。可因心衰、室速/室颤或白细胞功能低下所致败血症而死亡；多数患儿可度过婴儿期进入成年，但心肌病常持续，必要时行心脏移植。遗传基础是 G4.5 基因突变，其编码产物 tafazzin（TAZ）是一种酰基转移酶。

常染色体显性 DCM（FDCM/CDDC）。先天性遗传性 DCM 最常见的形式是常染色体显性，表现为"纯"DCM 或 DCM 伴传导系统疾病（CDDC）。CDDC 患者通常三十岁左右出现轻度传导系统病变，可历经数十年进展至完全性房室阻滞；DCM 多在病程后期出现且与传导系统病变程度不成比例。超声与组织学符合 DCM 典型表现，传导系统可纤维化；可发生心律失常导致猝死。常染色体显性 DCM 与 CDDC 遗传异质性强，已识别超过 25 个致病基因。编码蛋白按功能分为：①细胞骨架类（δ-sarcoglycan、β-sarcoglycan、desmin、lamin A/C、metavinculin）；②肌节/Z 盘类（MLP、titin、telethonin/TCAP、α-actinin-2、nebulette、myopalladin、ANKRD1/CARP、ZASP、actin、troponin T、β-myosin heavy chain、myosin-binding protein C、α-tropomyosin）；③离子通道类（phospholamban、SCN5A）。在 CDDC 中 lamin A/C 是最常见病因，其编码核膜蛋白；其他 CDDC 病因包括 desmin。机制层面，细胞骨架蛋白缺陷被认为损伤力传导导致 DCM 表型，肌节蛋白缺陷则被推测与力产生异常相关。近期 Purevjav 等人显示基因突变可破坏蛋白-蛋白结合伴侣，根据破坏的相互作用产生不同的表型与严重程度。

肌-肌：心肌病与骨骼肌病基因重叠。几乎所有遗传性 DCM 的已知基因同样导致人类或小鼠骨骼肌病：dystrophin 突变导致 Duchenne/Becker 肌营养不良，δ-sarcoglycan 突变导致 LGMD2F，lamin A/C 突变导致 Emery-Dreifuss 肌营养不良（EDMD）与 LGMD1B，actin 突变与棒状体肌病相关；desmin、G4.5/TAZ、α-dystrobrevin、Cypher/ZASP、MLP、α-actinin-2、titin 也各有对应的骨骼肌病。基于此作者推测 DCM 患者合并或未合并心衰时出现的骨骼肌疲劳，可能部分源于原发性骨骼肌病而非仅继发于心功能障碍。Badorff 等进一步证实病毒性心肌炎后的 DCM 与先天性 DCM 机制相似——CVB3 编码的 enteroviral protease 2A 可切割 dystrophin 第三铰链区，导致力传导异常和 DCM；Xiong 等显示异常 dystrophin 增加病毒感染和心肌炎易感性。XLCM 中 dystrophin 第一铰链区的突变亦由同一实验室报道过，由此提示 DCM 发病机制具有一致性。作者还在所有形式 DCM（缺血、获得性、遗传性、特发性）患者心肌中证实 N 端 dystrophin 减少或缺失，并通过左室辅助装置（LVAD）降低机械应力观察到 dystrophin 与心肌的反向重构（LV 缩小、心肌细胞肥厚与纤维化减轻、收缩功能改善）。

33.3 肥厚型心肌病（HCM）

HCM 顾名思义以室壁增厚为主要形态特征，但临床意义更在于它是常见的遗传性心脏病，是年轻人特别是运动员猝死的主要原因，并可演变为心衰（舒张机制或所谓"耗尽型"burned-out HCM 的收缩功能障碍均可）。

临床特征。HCM 是常染色体显性遗传的原发性心肌病，特征为左（±右）心室肥厚，组织学上表现为心肌细胞肥大、肌原纤维排列紊乱、间质纤维化。年轻人患病率约 1/500。历史上曾用"肥厚梗阻型心肌病（HOCM）"与"特发性肥厚型主动脉瓣下狭窄（IHSS）"等名称，反映其不对称室间隔肥厚与左室流出道梗阻的经典表型。第一份临床描述可追溯至 1869 年的法国，1950 年代末被确认是遗传病。过去 20 年的遗传学研究在发病机制、诊断和管理上取得重要进展。

遗传学。自首个家族性 HCM（FHC）位点（染色体 14q11.2-q12）被定位以来，已报告约 27 个致病基因与位点。绝大多数基因编码肌节蛋白，因此肌节是 HCM 的"最终共同通路"。肌节是一个有精确化学计量比的多蛋白复合体，致病基因涉及三类：①粗丝——β-肌球蛋白重链（β-MyHC，MYH7）、心室肌球蛋白必需轻链 1（MLC-1s/v）、心室肌球蛋白调节轻链 2（MLC-2s/v）；②细丝——心肌肌动蛋白、心肌肌钙蛋白 T（cTnT）、心肌肌钙蛋白 I（cTnI）、α-原肌球蛋白（α-TM）；③肌球蛋白结合蛋白——心肌肌球蛋白结合蛋白 C（cMyBP-C）。这些蛋白由多基因家族编码，呈组织特异、发育与生理调节的表达模式。巨大蛋白 titin 及其交互蛋白 MLP、多个 Z 盘蛋白（CARP、NEBL、NEXN）也被确认为 HCM 致病基因。位于染色体 7q3、合并 HCM 与 Wolff-Parkinson-White 综合征的基因被鉴定为 AMP 激酶（AMPK）γ2 调节亚基（PRKAG2），与能量代谢调控有关，突变导致糖原样物质浸润心肌。另一种类似疾病由 LAMP-2 突变导致，即 Danon 病，X 连锁。

基因型-表型关系。HCM 患者左室肥厚的形态与程度在直系亲属间差异很大，部分家族猝死发生率高。一个关键问题是 HCM 异质性能否通过基因型预测：早期家系研究把特定错义突变定为"恶性"或"良性"。MYH7 中 R403Q 错义突变被报告与显著缩短的预期寿命相关（"恶性"），而 V606M 非电荷改变突变与近乎正常的生存率相关（"良性"）；Woo 等人对 70 例 MYH7 阳性先证者中 15 例的功能域分析进一步提示有预后意义的功能域。MYBPC 突变最早被认为发病更晚、临床病程较缓；荷兰与南非团队发现 MYBPC3 创始者突变表型温和，至少占其病例 30%。TNNT2（肌钙蛋白 T）突变仅影响约 5% 的患者，但与较少左室肥厚却更高的早发猝死率相关；猝死患者心肌细胞排列紊乱更明显但肥厚与纤维化较少，可能为恶性心律失常提供基质。然而来自大队列不相关患者的研究显示，给单个突变赋予预后意义需极其谨慎：在一项大队列中，仅 2% 患者携带"良性"突变却表现为严重临床表型（5 例均需外科心肌切除术，3 例有猝死家族史，1 例青少年需心脏移植）；反之 3 例携带"恶性"突变的 HCM 患者表型轻微。因此最常见的两种基因型（MYH7 与 MYBPC3）所致的 HCM 在表型上难以区分。最近的研究提示可借助超声引导的基因检测——Binder 等在近 400 例不相关患者中发现 S 形 HCM（占 47%）与反向曲线 HCM（占 35%）是最常见解剖亚型；肌丝 HCM 的基因检测阳性率在反向曲线型 HCM 中为 80%，而 S 形 HCM 仅 10%，室间隔形态是最强的基因检测阳性预测因子，不受年龄影响。Solomon 等早先也观察到 MYH7 突变患者多呈反向曲线室间隔轮廓。

Danon 病。X 连锁显性遗传病，以心肌与骨骼肌细胞胞浆内含自噬物质和糖原的空泡为病理特征，临床表现为心肌病、骨骼肌病，可伴或不伴传导阻滞、WPW 综合征、脉络膜血管萎缩所致视力异常或智力发育迟缓。致病基因是溶酶体相关膜蛋白 2（LAMP2）。男性多以 HCM 和骨骼肌病起病，ECG 可见 WPW 与高电压 QRS 复合波，血浆肌酸激酶升高；晚期可出现左室扩张与功能障碍、心衰、心律失常与传导障碍，女性携带者亦有晚发表现。

AMP-K。AMP 激活蛋白激酶（AMP-K）由 PRKAG2 基因 γ2 调节亚基编码，位于染色体 7q31；该酶被认为调控葡萄糖摄取、糖酵解与能量稳态。AMP-K 在 ATP 产生受抑（缺氧、缺血）或 ATP 消耗加速（肌肉收缩、禁食）时被激活；在心脏中，缺血时 AMP-K 活性升高以维持 ATP、心脏功能与心肌存活。Gollob 与 Blair 在 2001 年于 HCM 合并 WPW 和房室阻滞患者中鉴定到 AMP-K 的显性突变，Blair 提出 AMP-K 突变通过能量产生与利用失衡导致 HCM；Arad 等进一步证实该病属于糖原贮积症范畴，并建立了小鼠模型。

33.4 限制型心肌病（RCM）

RCM 在心肌病中约占 5%，特征为双心室容积正常或减小、双房扩大、左室壁厚度与房室瓣正常、心室充盈受限而呈限制型生理、收缩功能正常或接近正常。成人与儿童有多种病因（表 33.2），病理与组织学随原发病而异：组织化学染色可见程度不等的心肌细胞肥大、间质纤维化、心肌细胞溶解。RCM 既有散发也有家族性病例。全球范围内最常见的 RCM 病因为继发性心内膜心肌纤维化（EMF），估计影响全球 1000 万人，多见于儿童与青少年。部分家族性 RCM 为常染色体显性遗传，已证实多由肌节基因突变所致，包括肌钙蛋白 I、肌钙蛋白 T、β-肌球蛋白重链、肌动蛋白。另有一类患者表现为 RCM 合并房室阻滞与骨骼肌病，多由 desmin 突变所致。

33.5 致心律失常性心肌病（ARVC）

ARVC 最初被描述为以右室游离壁为主的 RV 扩张伴纤维脂肪替代，现已明确可双心室受累。病理学特征包括 RV 扩大，常见 RV 游离壁可见动脉瘤与变薄（典型分布于漏斗部、心尖、下壁，构成所谓"发育不良三角"），伴纤维化与炎症浸润、伴或不伴脂肪替代。RV 受累程度从无功能损伤到严重损伤均可发生，LV 功能亦可变。典型临床表现是因室速（多为左束支阻滞形态起源于纤维脂肪替代区）所致晕厥或心悸。

患病率与病因。ARVC 患病率尚不确切，估计在 1/1000–1/5000 之间，因诊断依赖特异性心律失常表现与不充分的诊断检测。两个病因已被识别：感染性（CVB3 与腺病毒感染所致炎症导致心肌细胞逐渐破坏与脂肪浸润）与遗传性。家族性病例已被广泛认识，致病基因多编码桥粒或桥粒互作蛋白，包括 desmoplakin、plakophilin-2、plakophilin-4、desmocollin-2、desmoglein-2、plakoglobin、TGF-β3、transmembrane protein 43（表 33.3）。作者最近还报告：nebulette（也是 DCM 致病基因之一）突变可通过破坏与 desmoplakin 的结合引起桥粒断裂，从而导致双心室心肌病。

33.6 左心室致密化不全（LVNC）

LVNC 又称"海绵状心肌"、"胎儿心肌"或"左室心肌致密化不全"，曾被认为是罕见病。该病被认为是心肌形态发生最后阶段——致密化过程——发育停滞所致，残留左室肌小梁增多。LVNC 临床异质性强，可呈现以下六种表型：①LVNC 伴正常左室大小、厚度与功能，肌小梁多位于心尖，约 25% 病例属此类型，至今不进展也无症状；②LVNC 伴扩张左室与收缩功能障碍（DCM 型）；③LVNC 伴肥厚左室、收缩高动力与舒张功能障碍（HCM 型）；④LVNC 伴肥厚且扩张的左室、收缩功能障碍（HDCM 型）；⑤LVNC 伴扩大的心房与正常左室（RCM 型）；⑥LVNC 合并先天性心脏病，如间隔缺损、Ebstein 畸形、肺动脉狭窄、左心发育不良综合征等。

临床特征。LVNC 多在婴儿期即以心衰症状起病，部分患者在儿童后期、青少年或成年期确诊；其他症状包括卒中、晕厥、猝死，多数无症状。婴儿期 ECG 即可提示诊断，特征是巨大 QRS 复合波伴或不伴预激；部分患者有畸形特征或可识别综合征，如 DiGeorge 综合征、Barth 综合征，亦可合并线粒体或代谢障碍、其他神经肌肉疾病。LVNC 可遗传，可表现为任何遗传方式，但以常染色体显性最常见。作者近期提出把肌小梁化左室患者按上述六种表型分组可预测预后；该病在成人中亦可见到，儿童与成人是否相似仍不明确。

遗传学。Bleyl 等人首先在 Xq28 的 G4.5/TAZ 基因中鉴定出孤立性 LVNC 的致病变异，TAZ 编码 tafazzin 蛋白家族，是 Barth 综合征与多种婴儿心肌病的同一基因。已识别多种常染色体显性 LVNC 致病基因，主要编码细胞骨架与肌节蛋白，包括 α-dystrobrevin、dystrophin、ZASP、β-肌球蛋白重链（MYH7）、α-心肌肌动蛋白（ACTC）、心肌肌钙蛋白 T（TNNT2）。除肌节与细胞骨架基因外，Shan 等证实 SCN5A 钠通道基因突变亦可导致 LVNC 伴心律失常；线粒体基因组突变亦被新近鉴定为致病原因。当前基因检测可在 40% 病例中识别致病变异。

本章个人批注

读完 Towbin/Ware/Jefferies 这一章，我印象最深的是"final common pathway"框架的力量与局限。这一框架把五种形态学上截然不同的心肌病（DCM 扩腔、HCM 增厚、RCM 僵硬、ARVC 纤维脂肪替代、LVNC 残留小梁）统一回到几个相互连接的亚细胞节点——肌节、Z 盘、肌膜/DAPC、闰盘/桥粒、离子通道——并通过"破坏力学-化学信号耦合"这一机制解释为什么同一蛋白群突变既能造成收缩异常又能造成心律失常。然而读完之后我也明显感到该框架的局限：HCM 部分对"27 个基因"给出了较为完整的肌节/能量代谢分类，DCM 部分则堆出了 30+ 个基因（表 33.1），但对其中除 dystrophin、lamin A/C、MYH7、MYBPC3 之外的基因如何具体破坏力传导或力产生，作者多以"defects of force transmission"或"defects of force generation"一笔带过，缺乏如同 HCM 章节对 AMP-K 那样的机制深度。LVNC 部分也有类似问题：把六种表型并列陈述很有临床价值，但与基因型的对应关系偏弱（既未把"肌小梁伴正常 LV"的患者区分出独特基因型，也未充分解释为何同一 TAZ 基因既能造成 DCM 表型又能造成 LVNC 表型）。

另外，本章援引的几项关键临床流行病学数字——DCM 成人年发病率 2–8/10 万、患病率 36/10 万、HCM 患病率 1/500、ARVC 患病率 1/1000–1/5000——都是 2006–2010 年左右的数字，对应 AHA 2006 分类后的研究；与 2020 年代基于影像筛查与基因分型的更新数据相比可能有所低估，但作为先天性心肌病的入门框架仍然合适。本章反复把骨骼肌病与心肌病并列（"muscle is muscle"），强调了 dystrophin/DAPC 这条主轴在两个组织间的同源性，这对我个人很有启发——心脏与骨骼肌虽然生理输出不同，但亚细胞水平的力传导耦合模式高度同源，这解释了为什么 DMD/BMD、LGMD、EDMD 等骨骼肌病几乎必然累及心肌，反之心肌病基因筛查时也应同时评估骨骼肌。

另一个让我想记录的细节是 HCM 基因型-表型关系的反转：早期家系研究（少量大家族高外显率）强烈支持"恶性/良性"突变分类，但大队列不相关患者的研究显示仅有 2% 患者携带所谓"良性"突变却表现为严重临床表型。这种"小家族 vs 大队列"的反差是临床遗传学中常见的提醒：把单一家系结论外推到一般患者时要非常谨慎。对应到 RCM，作者列出的"散发+家族性"、以肌节突变为主要遗传形式的结论是基于当时较小样本的研究，目前看 RCM 的基因型-表型关系仍远未厘清，可能是该章最薄弱的一节。

与上下章的衔接（一段话）

从全书结构看，第 33 章"先天性心肌病"位于第二部分"心脏肌肉"的尾端，紧接第 32 章"Wnt 与 Notch：心肌细胞定向、增殖与分化的强力调控因子"。这两章共同构成"心肌细胞如何形成→心肌细胞如何生病"的发育-疾病对偶：第 32 章讨论的是发育信号通路如何决定心肌细胞命运、增殖与分化的平衡，第 33 章则把镜头转向已成体的心肌细胞——一旦这些细胞的内部分子机器（肌节、Z 盘、肌膜/DAPC、桥粒、离子通道）发生遗传变异，将如何表现为 DCM/HCM/RCM/ARVC/LVNC 五种临床形态。再往后，第 34 章"先天性心脏病的遗传学"将视野从心肌本身扩展到心脏结构发育异常（如间隔缺损、瓣膜畸形），第 35 章"应激诱导心肌肥厚的机制"则进一步切入成年后环境压力（压力超负荷、神经体液激活）触发的心肌重塑，与第 33 章的先天性/遗传性视角形成补充。整章把"形态-分子-基因-临床"四层结构紧密咬合，是 Hill 主编这本书对心肌病章节组织方式的一个典型范本——以作者长期推行的"final common pathway"假说贯穿始终。