第 107 章：平滑肌祖细胞：血管疾病治疗的新靶点？（Smooth Muscle Progenitor Cells: A Novel Target for the Treatment of Vascular Disease?）

引言（INTRODUCTION）

循环性血管祖细胞因其在心血管病中的治疗潜力而受到关注。除了被广泛研究的内皮祖细胞（EPC）亚群之外，平滑肌细胞的前体细胞（SPC）也被报道参与血管修复与动脉粥样硬化。EPC 与 SPC 在动脉粥样硬化、同种异体移植血管病以及血管损伤后的新生内膜形成中作用相反——EPC 促进血管新生并具抗动脉粥样硬化效应，SPC 则促成病变形成；调控 SPC 的动员与局部募集是治疗多种动脉粥样硬化性血管病的潜在策略。经典观点认为血管中膜平滑肌细胞（SMC）在新生内膜的累积是动脉粥样硬化与血管成形术后再狭窄的关键，但过去十年的证据表明新生内膜 SMC 存在多种祖细胞来源，包括骨髓、循环以及中膜与外膜的驻留干细胞/祖细胞。

SPC 的争议（THE SPC CONTROVERSY）

关于 SPC 是否参与血管疾病及来源何处存在争论，部分原因在于 SMC 自身生物学复杂——SMC 在收缩型与合成型表型之间具有独特可塑性，且即便在正常发育中也由多种来源产生。这种可塑性使病理条件下定义 SPC 变得困难：是否需表达高度分化 SMC 标志物（如 SMMHC）才认定为 SMC 谱系？按此标准，SPC 甚至 SMC 都难以检出，因为多数血管病灶中以去分化 SMC 为主，这些细胞可能暂时丢失 SMC 标志物表达。

循环中的骨髓源 SPC（Bone Marrow-Derived SPCs in the Circulation）

在血管成形术后再狭窄、移植血管病与高脂血症诱导的动脉粥样硬化小鼠模型中，用骨髓嵌合的 GFP 或 LacZ 表达小鼠进行研究，Sata 等观察到骨髓造血细胞可分化为动脉病变中相当比例的 SMC（新生内膜中可达 82%）。为规避辐照的潜在混杂效应，连体小鼠接受血管损伤后亦证实循环 SPC 促成了新生内膜形成。血管损伤后 ApoE⁻/⁻ 小鼠与主动脉移植后循环中一类表达 Sca-1 但缺乏造血系标志（lin⁻）的 SPC 亚群被扩增；向颈动脉损伤小鼠循环中注射外周 Sca-1⁺/Lin⁻ 细胞后，这些细胞归巢至新生内膜并分化为表达 SMMHC 的 SMC。无论是 c-kit⁺ 还是 c-kit⁻ 的 Sca-1⁺/Lin⁻ 细胞——在 SM22α 启动子下表达 LacZ——均证实此发现。Nagai 小组早期曾指出造血干细胞产生血管 SMC，但更细致的研究显示其他骨髓细胞类型含有 SPC。机械损伤后新生内膜中大多数骨髓源 α-SMA⁺ 细胞来源于全骨髓移植；高纯度造血干细胞移植后未见新生内膜 SMC 累积，而 c-kit⁺/Sca-2¹¹⁺/Lin⁻ 细胞移植后新生内膜可检出骨髓源 α-SMA⁺ 细胞，比例低于全骨髓移植。CD11b⁺/Ly26C⁺ 骨髓细胞也被募集至新生内膜，主要表达 α-SMA 而非 SMMHC。CX3CR1⁺ 细胞也被认定为循环 SPC 的特征性标志，优先被募集至损伤动脉并分化为新生内膜 SMC。在 SM22 启动子下表达 LacZ 的骨髓细胞经 2-光子显微镜观察显示，LPA 局部孵育可致新生内膜中出现骨髓源 SPC 累积；不同血管损伤类型之间 SPC 来源的新生内膜 SMC 比例显著不同。机械损伤后新生内膜中 SPC 报道较为一致，但在饮食诱导的动脉粥样硬化中 SPC 较为稀少——在 SMMHC 启动子选择性 LacZ 表达的小鼠模型中，Yu 等显示晚期斑块中骨髓源 SMC 样细胞以低频率存在，但分泌促炎细胞因子与有丝分裂原，从而促进动脉粥样硬化。

体外，PDGF-BB 可诱导 CD34⁺ 人循环祖细胞与骨髓细胞分化为 SMC，称为平滑肌外向生长细胞（SOC）。冠状动脉支架内再狭窄患者中，循环 CD34⁺ 细胞于支架植入后早期升高。外周血单核细胞（PBMC）体外分化为 SMC 的数量在支架内再狭窄患者中亦选择性升高，提示损伤诱导的 SPC 动员对新生内膜形成至关重要。表达 PDGF-BB 受体 CD140 但非 CD34⁺KDR⁺ EPC 的 CD34⁺ 细胞在心脏同种异体移植血管病患者中升高，并与血管造影确定的移植动脉硬化程度相关。此外，表达 CD14 与 CD105（TGF-β 共受体 endoglin）的 PBMC 亚群可在 PDGF-BB 与 TGF-β 渐进刺激下体外分化为 SMC；新鲜分离的 PBMC（而非 THP-1 单核细胞）已表达 α-SMA 与 SM22 mRNA，体外分化为 SMC 后表现出促炎表型，包括 IFN-γ 与 MMP-9 产生增多。CD14⁺CD105⁺ 细胞在冠状动脉疾病患者中升高，提示促动脉粥样硬化作用，但其是否被募集至动脉粥样硬化病灶尚不清楚。髓系特异性抗原 CD14 与 CD68（而非 CD11b 或 CD45）亦被报道存在于 SOC 及心脏同种异体移植新生动脉的受体源 SMC 上。

尽管这些研究证明了循环 SPC 的作用，SPC 的来源及其对血管病变形成的贡献程度仍存在争议——若干研究报告了阴性结果。Tanaka 等显示 SPC 募集关键依赖于血管损伤类型与中膜 SMC 凋亡程度：当常驻 SMC 修复因中膜 SMC 广泛凋亡而受限时，循环 SPC 募集成为必需，这可解释不同移植动脉硬化模型间的争议。各种移植类型（主动脉-主动脉、主动脉-颈动脉、颈动脉-颈动脉、心脏移植或静脉移植）、小鼠品系组合均影响病变形成机制；每种 SPC 鉴定方法均有其局限——目前最先进的技术是 SMC 特异性启动子下报告基因表达，可规避原位杂交与免疫染色的叠加伪影。SMMHC 或 SM22 等启动子用于驱动报告基因，但因其仅在 SMC 分化晚期表达，可能低估 SPC 的真实贡献。骨髓移植研究中辐照方案不同、各品系对辐照敏感性不同以及 SPC 在骨髓中的恢复速度差异（通常 3–4 周间隔对某些品系可能不足）均带来变异性——阴性结果不应一概否定整个概念，而可能反映特定 SPC 介导修复机制的缺失。

SPC 的替代来源（Alternative Sources of SPCs）

动脉血管中膜存在异质性 SMC 亚群。Frid 等描述了一类在体外具有独特生长特征的非肌肉中膜细胞群。这些细胞可能与 Sainz 等从鼠主动脉中膜分离的"侧群（side population）"祖细胞相关——这些细胞表达 Sca-1 但缺乏 c-kit 与造血系标志（lin⁻），不向淋巴或髓系分化，但在 VEGF 或 TGF-β/PDGF-BB 刺激下分别分化为内皮或 SMC 表型。成人人及动物主动脉中膜亦可分离出间充质干细胞，在血清刺激下表达 SMC 标志。Pasquinelli 等从人主动脉多区域获得多分化血管细胞，显示其多能性与干性。这些报告提示动脉血管内源性 SPC 修复潜能的存在，但多数研究依赖体外发现，故中膜源 SPC 在正常血管稳态与新生内膜病变形成中的作用有待确定。在人冠状动脉已检测到驻留血管祖细胞，可在体外分化为内皮细胞与 SMC；将这些细胞注射入心肌缺血犬后主要作为 SMC 整合入新生大冠状动脉。Hu 等报道主动脉根外膜富含表达 Sca-1、c-kit 或 Flk-1 的细胞；分离的 Sca-2¹¹⁺ 外膜细胞在 PDGF-BB 刺激下体外分化为 SMC，血管周围移植的 Sca-2¹¹⁺ 细胞显著贡献于静脉移植新生内膜病变中的 SMC，提示这些细胞迁移通过血管壁并在致动脉粥样硬化刺激下分化为 SMC，这可解释先前移植动脉硬化中新生内膜细胞为受体源而非骨髓源的发现。Sonic hedgehog（Shh）信号在主动脉根 Sca-2¹¹⁺ 细胞功能中起重要作用——Shh⁻/⁻ 小鼠外膜 Sca-2¹¹⁺ 细胞显著减少。在人已鉴定血管壁 CD44⁺ 多能祖细胞，可分化为 SMC 并贡献于 Matrigel 中血管形成。然而关于内源性外膜或血管壁驻留 SPC 在动脉粥样硬化性血管病中作用的明确证据仍不足。

SPC 在动脉粥样硬化中（SPCs in Atherosclerosis）

晚期斑块的典型特征是 SMC 累积，被认为可增强斑块稳定性；早期病变中 SMC 因促炎作用部分参与动脉粥样硬化进展。IL-1β 诱导的炎症所致 SMC 慢性凋亡加速动脉粥样硬化，提示病灶内 SMC 可能限制动脉粥样硬化发生。Sata 等报道在 ApoE⁻/⁻ 小鼠（BM 细胞表达 eGFP 或 β-半乳糖苷酶）的动脉粥样硬化斑块中，α-SMA 阳性细胞显著比例（40–60%）来源于骨髓祖细胞。Nagai 小组通过移植在 SMMHC 或 α-SMA 启动子下表达报告基因的骨髓细胞研究高脂血症 ApoE⁻/⁻ 小鼠病灶细胞的 SMC 分化标志表达，结果仅一小部分斑块细胞表达由人 α-SMA 启动子驱动的 EGFP——提示双重免疫染色与 α-SMA 驱动 EGFP 转基因两种 SPC 检测方法在定量上不匹配，可能因免疫染色不够特异或 α-SMA EGFP 转基因表达低于内源性 α-SMA 蛋白所致。这些研究使用了 ApoE⁺/⁺ BM 细胞移植入 ApoE⁻/⁻ 小鼠（已知因血清胆固醇水平降低导致斑块体积减小与组成偏离），且在 8 周高脂饮食后分析斑块——此时斑块通常较小且 SMC 有限。Bentzon 等在 12 与 24 周高脂饮食后用 ApoE⁻/⁻ BM 移植入 ApoE⁻/⁻ 小鼠（BM 普遍表达 eGFP），未能检出斑块中 α-SMA/eGFP 双阳性细胞；用 eGFP 表达 BM 的 ApoE⁻/⁻ 小鼠研究颈动脉套环诱导斑块形成，仅检出驻留 α-SMA 阳性细胞。Yu 等研究中 0.7% 斑块细胞为表达 β-半乳糖苷酶的骨髓源 SMC——通过 SMMHC 特异性 Cre 重组酶激活；该研究将 SMMHC-Cre/ROSA26R/ApoE⁻/⁻ BM 移植入 ApoE⁻/⁻ 小鼠，22 周高脂饮食后证实 SPC 被募集至动脉粥样硬化斑块且表达高度分化 SMC 标志物——与 Iwata 等的极早期动脉粥样硬化模型结果形成对比。Yu 等还发现 SPC 具促动脉粥样硬化作用：慢性白喉毒素处理 SM22α-hDTR/ApoE⁻/⁻ BM 移植小鼠使病灶内 SPC 凋亡后动脉粥样硬化显著减轻，提示即使少量 SPC 也可能因分泌促炎细胞因子及促进 SMC 增殖与胶原合成而对病变形成产生重大影响。

在尝试研究循环 SPC 在破裂斑块愈合中的作用时，Bentzon 等分析 18 月龄时接受 eGFP⁺/ApoE⁻/⁻ BM 移植的小鼠在自然死亡后 24 小时内采集的动脉，斑块内出血被视作近期斑块破裂征象；在这些出血性斑块中未检出骨髓源 α-SMA 阳性细胞。为进一步验证，针刺从管腔侧引发斑块破裂——4 周后仍未检出骨髓源 α-SMA 阳性细胞。但组织切片间隔 100 μm，不排除遗漏 SPC；故该研究结论能否推广并用以否定 SPC 参与破裂斑块愈合存疑。Yu 等关于 SPC 促动脉粥样硬化作用的数据与"内源性 SPC 实际促进斑块破裂而非参与愈合"的观点相容。在因血液肿瘤接受性别错配 BM 移植的患者中，Caplice 等通过原位杂交与免疫染色组合发现冠状动脉粥样硬化斑块中多达 10% 的 SMC 实为骨髓源。由冠状动脉疾病患者循环 SPC 经 PDGF-BB 体外分化为 SMMHC⁺ SMC 在急性冠脉综合征患者中显著低于稳定性冠心病患者。慢性输入培养扩增的 CD34⁺ 富集人脐带血源 SPC 可显著减少 ApoE⁻/⁻/RAG⁻/⁻ 小鼠动脉粥样硬化病变形成，但不影响已建立病变的进展；斑块细胞组成在两组中均以巨噬细胞含量减少为特征。注射后人 SPC 第 4 天数量稀少，2 周后不可检出，提示这些 SPC 仅短暂进入斑块；而 EPC 治疗对病变发生与形成无影响。

SPC 在移植动脉硬化中（SPCs in Transplant Arteriosclerosis）

血管化器官（如心或肾）移植后，以移植物动脉加速硬化为特征的慢性排斥反应是患者长期生存的主要限制因素——这种移植物血管病由 T 细胞依赖性中膜 SMC 损伤及随后主要由 SMC 累积引起的进行性内膜增厚介导。SPC 促新生内膜病变形成的首份证据来自以血管或心脏移植为移植物动脉病模型的小型动物研究——通过转基因小鼠作为宿主表达 β-半乳糖苷酶等报告基因或性别错配移植追踪病变细胞起源。鼠主动脉移植入 β-半乳糖苷酶表达受体的研究表明新生内膜 SMC 可来源于宿主细胞。Hillebrands 等亦通过免疫染色与单细胞 PCR 发现鼠移植动脉硬化新生内膜 SMC 为宿主源。异位心脏移植（129/SvJ 心至 C57BL/6x129/S 受体）显示新生内膜 SMC 大多来源于受体（高达 88%）并表达全套 SMC 分化标志（SMMHC、calponin、h-caldesmon、α-SMA）；但同组在 C3H/HeN 心移植入 C57BL/6 受体中未能证实此发现——因未发现表达 SMMHC 的受体源新生内膜细胞。β-半乳糖苷酶或 eGFP 表达细胞 BM 移植入主动脉或心脏同种异体移植受体显示宿主源新生内膜 SMC（表达 α-SMA 而非 SMMHC）可来源于骨髓。Hu 等用主动脉同种异体移植（BALB/c 主动脉入 C57BL/6 小鼠）显示 5–10% 新生内膜细胞为 α-SMA⁺ BM 源细胞，但 BM 源新生内膜细胞均无 SM22 启动子活性。性别错配 BM 移植后大鼠主动脉同种异体移植新生内膜 SMC 的 BM 来源亦被报道。同种异体免疫反应对中膜 SMC 破坏与宿主源 SMC 内膜累积均至关重要。以 BALB/c 颈动脉移植入 eGFP⁺/ApoE⁻/⁻（C57BL/6）小鼠作为同种异体移植血管病的附加模型，移植物主要由来自移植动脉周围区域的受体细胞再群体化——这引出了研究 SPC 在移植动脉硬化中作用时，整体器官（如心脏）移植是否优于血管移植的问题，因心脏移植更接近临床情况（受体血管细胞向冠状动脉树内生长在临床上几乎不发生）。人移植肾移植物血管病以血管壁宿主源 SMC 显著累积为特征。Quaini 等显示女性供体-男性受体心脏移植后 8 例心脏的心肌、冠状动脉小动脉（包括 SMC）及毛细血管中受体源细胞的高频出现。若干研究亦显示移植心脏病变冠状动脉中 SMC 在显著程度上为宿主源。

SPC 在机械性血管损伤中（SPCs in Mechanical Vascular Injury）

导丝或球囊诱导的机械性血管损伤引起中膜 SMC 凋亡以及血小板与白细胞对裸露动脉壁的黏附，血管修复以主要由表型独特 SMC 形成的内膜累积为特征；过度的血管修复导致血管临界狭窄即临床所见的支架内再狭窄。损伤后中膜大部失细胞化，故中膜 SMC 难以解释新生内膜 SMC 的生成。BM 源细胞是机械损伤后新生内膜 SMC 来源的首份报告（44%），已提示血管损伤严重程度的关键作用。Sata 等用 β-半乳糖苷酶表达 BM 细胞小鼠于股动脉导丝损伤后证实此发现——β-半乳糖苷酶与 α-SMA 双阳性显示 SPC 被募集至损伤动脉。Tanaka 等研究 BM 细胞在多种血管损伤模型中的贡献，发现内膜细胞起源多样，BM 源细胞对新生内膜增生的贡献在导丝损伤后最显著；袖套诱导损伤与颈动脉结扎后亦检出新生内膜 SPC，且募集数量与损伤血管壁凋亡程度密切相关。连体小鼠股动脉导丝损伤后新生内膜 SPC 显示 CD45⁺ 与 CD45⁻ 亚群的多样模式。颈动脉导丝损伤模型中 CX3CR1⁺ SPC 表达 α-SMA、calponin 或 SMMHC，占新生内膜 SMC 的 5–7%。Iwata 等则观察到新生内膜中 BM 源 SMC 样细胞仍处于分化不良状态——表达 α-SMA 而非 SMMHC。SPC 募集入新生内膜病变似乎主要发生于损伤后早期，在慢性病变中显著减少。α-SMA 表达新生内膜 BM 源细胞被检出表达炎症单核细胞表面标志——与中膜 SMC 形成对比；由此推断单核细胞/巨噬细胞是 BM 源 α-SMA 阳性细胞的主要来源。然而这一推断存疑——既往报道非高脂血症小鼠股动脉导丝损伤后病灶中无巨噬细胞；多研究中 α-SMA 与巨噬细胞标志的互斥表达已被用于鉴别病灶内巨噬细胞与 BM 源 SPC，这使单核细胞/巨噬细胞显著表达 α-SMA 的可能性很低。综上，机械性血管损伤后新生内膜形成中 SPC 贡献的证据较为一致，但其终末分化为 SMC 仍存争议；SPC 在新生内膜中的存在随时间消失，提示祖细胞介导修复在损伤早期必需；不同表型 SPC 均可促成血管愈合。

内膜 SPC 累积的分子机制（MOLECULAR MECHANISMS OF INTIMAL SPC ACCUMULATION）

CXC 趋化因子基质细胞衍生因子-1α（SDF-1α，CXCL12）及其受体 CXCR4 已被证明在血管损伤后 BM 源祖细胞的动员与归巢中起关键作用。CXCL12 组成性表达于多种组织，最初发现于 BM 基质细胞上清中，与 G 蛋白偶联七跨膜受体（GPCR）CXCR4 及 CXCR7（RDC1/Cmkor1）结合。在正常条件下 BM 中高 CXCL12 表达保留造血祖细胞；外周血与 BM 间 CXCL12 梯度的破坏（如循环 CXCL12 水平升高或 CXCR4 抑制）诱导干细胞动员。不同类型血管损伤后 SMC 中 CXCL12 表达显著增加，血浆 CXCL12 水平短暂升高。导丝诱导颈动脉损伤后 24 小时中膜 CXCL12 表达显著，新生内膜形成期间整个血管壁保持升高——该诱导性表达被阻断中膜 SMC caspase 依赖性凋亡所抑制。血管损伤激活血小板，随后释放 CXCL12 或在黏附至裸露血管壁后将 CXCL12 固定于表面。血小板血管紧张素 II 1 型受体（Agtr1）缺失减少 CXCL12 释放，使 Agtr1⁻/⁻ BM 小鼠对损伤动脉血管祖细胞募集减少。循环 CXCL12 升高诱导 Sca-1⁺/Lin⁻ SPC 动员，优先动员表达 PDGF 受体 β 的 c-kit⁻/Sca-1⁺/Lin⁻ SPC——这些细胞缺乏造血干细胞长期再增殖潜能。CXCL12 或 CXCR4 的局部/系统性阻断或遗传缺陷（如局部基因转移 CXCL12 拮抗肽或 BM 重建用 CXCR4⁻/⁻ 胎肝造血干细胞）通过减少循环 SPC 募集而缓解血管损伤诱导的新生内膜形成。机械损伤后中膜 SMC 凋亡体通过释放 CXCL12 向 BM 源 SPC 发出血管修复信号以克服细胞缺口。相较于颈动脉结扎与动脉周围袖套放置，导丝诱导动脉损伤导致中膜细胞更广泛凋亡并诱导最高新生内膜 CXCL12 水平；凋亡体诱导 CXCL12 表达的分子机制有待确定。溶血磷脂酸（LPA）在膜微囊泡脱落时产生，无需任何机械损伤即可在短期血管内孵育后诱导新生内膜形成。LPA 治疗小鼠颈动脉诱导 CXCL12 表达及 CXCL12 依赖性 SPC 动员（通过激活血管壁 LPA1 与 LPA3 受体）；用 SM22-LacZ 表达 BM 细胞小鼠的离体灌流颈动脉经 2-光子显微镜检出新内膜 SPC 募集。药理学抑制 LPA1 与 LPA3 通过减少 SMC 含量减轻颈动脉导丝损伤后新生内膜形成，提示 LPA 在血管损伤后起关键作用。LPA1/LPA3 治疗降低新生内膜 CXCL12 表达外还降低 HIF-1α；HIF-1α 转录上调 CXCL12 并介导损伤诱导的新生内膜 CXCL12 表达；沉默诱导性 HIF-1α 表达减少新生内膜增生并阻断血管损伤后 SPC 动员。总之，机械损伤后中膜 SMC 凋亡体形成 LPA，通过 LPA1 与 LPA3 触发 HIF-1α 依赖性 CXCL12 表达（图 107.1）。

PI3K/Akt 拮抗剂 PTEN 在正常 SMC 中对 PI3K 依赖性 HIF-1α 激活的抑制至关重要；SMC 中 PTEN 缺失导致中膜增生（SMC 增殖），并通过 HIF-1α 介导 CXCL12 上调募集祖细胞。导丝诱导股动脉损伤后 SMC PTEN 缺乏通过 CXCL12（主要因募集 Mac3 阳性 BM 细胞）加剧新生内膜形成。然而血管损伤后 SMC 中 PTEN 是否真被下调并参与损伤诱导的动脉 HIF-1α 与 CXCL12 上调尚不清楚。若干其他分子亦影响 CXCL12 介导的新生内膜形成与 SPC 募集。Syndecan-4 在血管壁与 BM 细胞上介导 CXCL12 信号，参与 SPC 动员并促进新生内膜形成。腺苷受体（A2b）抑制 BM 源细胞 CXCR4 表达；A2b 腺苷受体缺乏小鼠新生内膜形成显著增加。eNOS 缺乏增加结扎颈动脉 CXCL12 表达并诱导 Sca-1⁺/Lin⁻/c-kit⁻ 细胞向循环的持续动员——提示 eNOS 在无内皮剥脱的血管损伤模型中对 CXCL12 表达调节起中心作用。除 CXCL12/CXCR4 轴外，Kumar 等显示趋化因子 CX3CR1 在功能上参与 BM 源 SPC 在新生内膜病变中的累积，可能与 CX3CL1 对 SPC 分化的影响相关。

靶向 SPC 的治疗选项（THERAPEUTIC OPTIONS OF TARGETING SPCS）

新生内膜 SMC 累积在动脉粥样硬化、再狭窄与移植动脉硬化的病变形成中起关键作用。在再狭窄新生内膜形成与同种异体移植血管病中，新生内膜 SMC 似乎主要为对血管壁（特别是中膜）急性损伤（支架植入后机械性或移植器官免疫性）及随后中膜 SMC 丧失的应答；若该血管修复过度则形成血管狭窄限制血流供应，故治疗策略主要聚焦于限制 SMC 在内膜中的累积以避免血流的临界减少。但在动脉粥样硬化中 SMC 角色更复杂——病变发展数十年，从早期巨噬细胞富集斑块进展为含脂核与 SMC 富集纤维帽的复杂病灶；中膜 SMC 无急性丧失或损伤，仅为内皮功能障碍（如由修饰 LDL 颗粒介导）随后单核细胞浸润。SMC 在早期与晚期动脉粥样硬化中功能不同——早期 SMC 可能通过促炎表型促成病变形成，纤维帽中 SMC 则被认为稳定斑块并防止灾难性的斑块破裂与动脉急性血栓性阻塞。

目前修改病灶内 SMC 含量的治疗选项有限。他汀类被广泛确立用于通过降低脂质水平及影响血管细胞预防动脉粥样硬化；其多效性效应之一与血管祖细胞相关——他汀类增加内皮祖细胞循环及从外周单核细胞生成的 SOC 数量。在低氧诱导的肺动脉高压中，普伐他汀减少 BM 源 SPC 募集并预防低氧诱导的 CXCL12 上调；他汀类治疗获益部分可能与其对 SPC 的作用相关。

预防支架内再狭窄（ISR）的当前主要方法是药物洗脱支架（DES）。西罗莫司作为抗增殖化合物被广泛研究并涂覆于 DES 中，在临床上极有效预防 ISR。西罗莫司减少外周血单核细胞 SM 与内皮样细胞的生长；局部应用于损伤动脉致新生内膜形成减少且 SPC 数量减少。西罗莫司洗脱支架似乎预防支架植入后通常发生的 CD34⁺ 细胞动员。西罗莫司在 ISR 患者中通常增加的外周血单核细胞 α-SMA⁺ 细胞外向生长在西罗莫司洗脱支架植入后未观察到——故西罗莫司对 ISR 预防的部分有益效应可能实因抑制 SPC。然而西罗莫司被显示延迟再内皮化并促进富脂质病灶形成，二者均被认为增加晚期支架血栓风险——这可由西罗莫司对 SMC 与内皮细胞的非特异性抗增殖效应解释。故能选择性预防 SMC 在内膜累积而不靶向内皮的支架涂层药物将更理想。阻断 CXCR4 通过系统性应用 CXCR4 拮抗剂 AMD3465 已被显示有效减少 ApoE⁻/⁻ 小鼠颈动脉损伤后新生内膜形成并削弱 SPC 动员，但再内皮化不受影响——故 CXCL12/CXCR4 轴干扰可能成为预防 ISR 的有前景治疗替代方案，例如通过涂层 CXCR4 抑制剂的支架。此外 CD34⁺CD140⁺ 外周细胞（表达 α-SMA）与心脏移植后患者心脏同种异体移植血管病程度及循环 CXCL12 水平相关——提示 CXCL12/CXCR4 轴介导人移植动脉硬化中 SPC 募集，与小鼠中所见相似。CXCR4 慢性系统性抑制用于移植动脉硬化或不可行——因 ApoE⁻/⁻ 小鼠 AMD3465 治疗后出现中性粒细胞增多加剧初始动脉粥样硬化。CXCL12 在动脉粥样硬化发生中的完整贡献仍不完全清楚——全基因组关联研究已鉴定两个与冠状动脉疾病相关的 SNP 导致血浆 CXCL12 水平升高，提示促动脉粥样硬化功能。

除干扰 SPC 募集策略外，用 SPC 稳定动脉粥样硬化斑块或通过 SPC 促缺血性血管新生的细胞疗法亦在被研究——但因内源性 SPC 潜在的促动脉粥样硬化功能而需要更多研究，特别是 SPC 募集与分化分子机制的鉴定可能对此有所助益。

本章个人批注

本章的论述结构是对前面第 105 章"衰老"与第 106 章"血管钙化"的进一步延伸——前两章侧重"已发生的病变"（结构性老化、矿化沉淀），本章则把视角切换到"病变细胞从哪里来"。这种从"已形成表型"到"细胞来源追溯"的转换，本质上呼应着心血管研究中过去二十年的范式转变：血管病变不再仅被视作常驻 SMC 增殖迁移的结果，而是纳入了一个"循环祖细胞持续补充"的维度。

本章最值得深思的概念是"SPC 概念本身的争议性"。作者反复强调一个看似基本的问题——"SPC 到底是什么？"。SMC 的高度可塑性（收缩/合成表型切换）使得鉴定 SPC 极为困难：若要求表达 SMMHC 才认定为 SMC，则去分化 SMC 与 SPC 都难以检出；若使用 SM22 或 SMMHC 启动子驱动报告基因，又可能因这些标志仅在晚期分化阶段表达而低估 SPC 真实贡献。这意味着"SPC 在病变中占 0.7% 还是 82%"这种数字极大依赖于鉴定方法的选择。本章反复出现的方法学讨论（Y 染色体原位杂交与免疫染色叠加伪影、骨髓移植辐射方案、3-4 周恢复间隔是否充分、不同血管损伤类型与品系组合）是阅读时不应略过的——它告诉我们整个领域的"核心数字"都是争议性的。

另一个特别值得回味的现象是"少量 SPC 可能产生重大影响"。Yu 等的白喉毒素清除 SPC 实验显示，仅小部分 BM 源 SMC 样细胞即可显著改变动脉粥样硬化进程——这意味着动脉粥样硬化中 SPC 的作用不是"细胞数量驱动"而是"信号传导驱动"（促炎细胞因子、促有丝分裂原、促 SMC 增殖与胶原合成）。这一点直接挑战了"病变形成是局部细胞增殖"这一传统观念，提出了"局部细胞行为可被循环来源的少数细胞远程调控"的概念，对临床干预策略有重要含义——少量关键 SPC 即可成为治疗靶点。

本章给出的临床转化思路很有层次：(1) "系统性"层面——他汀类（增加 SOC 但减少 BM 源 SPC 募集）；(2) "局部"层面——西罗莫司洗脱支架（抗增殖但非选择性）；(3) "精准"层面——CXCR4 拮抗剂（如 AMD3465 或 CXCR4 涂层支架）；(4) "细胞治疗"层面——CD34⁺ 富集 SPC 输入减少 ApoE⁻/⁻/RAG⁻/⁻ 小鼠动脉粥样硬化。这四层思路代表了对同一疾病不同干预粒度的尝试，也反映出"祖细胞靶向治疗"从理论到实践的真实距离。

本章的局限是：(a) 集中在 BM 与循环来源，对驻留血管壁祖细胞（中膜、外膜、动脉周围）的贡献讨论仍不充分；(b) 临床转化部分相对简短，缺少人体大规模随机试验数据；(c) 关于 SDF-1α/CXCR4 轴的双刃剑作用（既能促修复又能促炎症/中性粒细胞增多）讨论不足；(d) EPC 与 SPC 间的相互作用（特别是"输入 SPC 减少巨噬细胞含量"的具体机制）未深入；(e) microRNA、外泌体、表观遗传调控等近 10 年兴起的祖细胞调控机制几乎没有涉及。

与上下章的衔接（一段话）

本章（107）紧接第 106 章（血管钙化）从"已形成的矿化与成骨分化"转向"病变细胞的来源追溯"——第 106 章解释了血管壁如何发生程序化骨形成与矿化沉淀，本章则追问新生内膜与斑块中的 SMC 从哪里来：在动脉粥样硬化、再狭窄与移植动脉硬化这些情境下，SMC 累积是否全部源自中膜常驻细胞，还是有循环/骨髓/血管壁祖细胞持续补充？本章由此把"血管病变"研究从"细胞行为学"扩展到"细胞来源学"。在更广的脉络中，本章与第 105 章（衰老）共同构成平滑肌卷末段对"非典型 SMC 来源与可塑性"的关注——前者侧重老化背景下的表型变化，后者侧重祖细胞来源；本章也与下一章（第 108 章"Smooth Muscle: Novel Targets and Therapeutic Approaches"）形成"问题 → 解决方案"的递进关系——本章系统阐述了 SPC 概念及其在血管疾病中作用的争议，第 108 章将整合平滑肌生物学多个层面（信号通路、受体、离子通道、表观遗传、祖细胞等）给出治疗策略总览，故本章为第 108 章的"治疗策略篇"做了必要的细胞学铺垫。