第 103 章：正常与病变肺循环中的平滑肌（Smooth Muscle in the Normal and Diseased Pulmonary Circulation）
肺循环与体循环的对比（Introduction: Pulmonary Versus Systemic Circulations）
肺循环与体循环在结构形式上相似——两者都由同一周期性搏动的流体泵驱动相同血量，但肺循环是一套低阻力系统，对应的肺动脉压力约为体循环的六分之一。这一低阻力使肺血流的搏动性沿动脉一直延伸至微血管床。右心室将等量血液推过低阻力的肺循环所消耗的能量仅为左心室的五分之一。成年右心室缺乏在急慢性负荷下大幅提高搏出量或压力的能力，因而右心室与肺循环之间存在严苛的耦合需求。相应地，大型导流血管的材料刚度在肺循环中低于体循环，肺循环的水力学顺应性也相当显著。这种大容量顺应性使正常肺循环能在很大血流量范围内保持肺动脉压几乎不升高。
肺循环对右心构成的血管负荷由两部分组成：下游水力学阻力与耦合的血管顺应性。阻力负荷由肺小动脉与肺毛细血管施加，临床表征为肺血管阻力（PVR）；顺应性负荷则由心搏周期内导流动脉形变所提供的水力学电容所贡献，对应肺血管刚度（PVS）。尽管 PVR 长期是标准诊断工具，但忽略 PVS 是一种重要缺漏——因为心功能具有固有搏动性，而稳健的心室-血管耦合是维持肺循环血流动力学效率所必需。按病理与功能划分，肺动脉主要分为弹性型与肌性型两大类：大型肺动脉属弹性型，靠近心脏，既是总肺血流量的导流通道，也通过动脉顺应性承担水力学电容器的功能；主要阻力结构则是肺小动脉这种小口径肌性动脉，通过改变腔径来调节系统水力学阻力，并连同肺毛细血管网络实现通气-血流的匹配。肺循环的阻力血管对纠正重力依赖性的被动血流分布具有独特的调控作用。von Euler 与 Liljestrand 最早描述了低氧性肺血管收缩——与体循环组织在低氧下出现血管舒张相反，肺在低氧下出现阻力升高。低氧性肺血管压力反应在哺乳动物与鸟类普遍存在，但种内与个体间差异显著。低氧诱发的收缩反应是双相的，在去除神经支配的肺脏与分离的肺动脉平滑肌细胞中均可观察到，其生化学机制目前仍不完全清楚。
肺动脉高压（Pulmonary Hypertension）
肺动脉高压（PH）本身并非一个独立疾病，而是一种病理生理学参数，定义为静息状态下平均肺动脉压超过正常上限（即 ≥25 mmHg）。PH 发生于多种临床情境，并伴随广泛的组织学模式与异常。临床上已发展出一套 PH 分类系统，将这些疾病按共同的临床参数、潜在病因机制与治疗反应分为若干组；目前慢性 PH 被分为 6 组。其中第 1 组包含若干不同的疾病，统称为肺动脉高压（PAH），它们在病理生理学、组织学与预后方面具有若干共性。区分 PH 各组患者具有重要意义，因为它们在病因、预后、组织学表现与对各种治疗的反应上各不相同；进一步而言，不同疾病中血管病变的微解剖部位与组织学特征差异，指向不同的发病机制，而阐明这些机制正是设计有效治疗策略的关键。
任何形式的 PH 均可加重患者发病率与死亡率，其中第 1 组 PAH 是特别严重且呈进行性发展的形式，常导致右心衰竭与早亡。当一名患者被诊断为 PAH 时，这一诊断必须包含一系列明确定义的临床参数，远不止肺动脉压的简单升高。例如，归入 PAH 的疾病共享若干特征：毛细血管前 PH、通常伴有丛状病变的肺高压性动脉病、缓慢的临床起病（数月到数年）以及伴随进行性恶化的慢性病程（数年）。此外，PAH 患者对现有治疗（包括内皮素受体拮抗剂（ERAs）、5 型磷酸二酯酶抑制剂（iPDE-5）以及前列腺素类药物）的反应相近。但该组内部仍存在重要差异，例如先天性心脏病相关 PAH 与肺静脉闭塞性疾病（PVOD）。
PH 尤其是 PAH 应被视为一种"泛血管病"——肺血管壁的内膜、中膜与外膜三个层次均出现异常。组织学所见包括内膜增生、中膜肥厚、外膜增殖与纤维化、小肺动脉闭塞、原位血栓形成以及血管壁（特别是外膜）被炎性细胞与祖细胞浸润。在肺高压背景下血管内皮显然处于异常状态，血管舒张/收缩比已显示出明显改变。在 PAH 中已报道肺动脉中膜平滑肌细胞（SMC）的增殖与存活增强以及肥大；多种因子被认为驱动这些反应，包括 BMPR2 突变或下调、线粒体代谢异常、抗凋亡蛋白的从头表达、5-HTT 表达活性增加、PDGF 受体表达活性增加、酪氨酸激酶激活以及电压门控的氧敏感钾通道表达下降。外膜增厚也常被观察到，相关外膜异常已在别处详尽综述。
肺动脉高压的动物模型（Animal Models of Pulmonary Hypertension）
我们关于 PH 尤其是 PAH 发病机制的认识，很大程度上来源于动物模型研究。遗憾的是，目前仍缺乏完美的临床前人类 PAH 模型。两个最常用的模型分别是大鼠慢性低氧暴露与吡咯里西啶生物碱野百合碱（monocrotaline）注射。这两种模型各自存在局限性，特别是它们与 PAH 的关系。近期对这些模型进行了若干改良，能在不同时间尺度上产生不同损伤，包括一些类丛状病变；此外，基因改造小鼠模型目前也已普遍使用。可以认为，迄今没有一种动物模型能准确复制人类 PH 任何一组的所有临床病理特征。表 103.1 比较了若干此类模型与人类疾病在生理与病理参数上的差异。尽管存在这些局限，动物模型显然已经并将继续为 PH 发生与维持的众多通路提供有价值的洞见。迄今为止所研究的每一条生物学通路中，该通路在特定动物品系中的相对重要性似乎不仅受诱发刺激与/或疾病本身影响，还受到年龄、性别、环境以及物种特异性反向调控修饰的影响。因此在动物物种与人类疾病之间作精确比较仍是困难的——即便是在新动物模型中所描述的阻塞性血管病变，其细胞与分子发病机制也可能与人类 PH/PAH 中随时间进展的病变不完全相同。本章其余部分将综述 SMC 与 SMC 样细胞表型变化在 PH/PAH 与肺血管重塑中的作用。
肺血管平滑肌细胞的发育起源与肺高压血管重塑中的起源（Origins of Pulmonary SMC in Development and in Pulmonary Hypertensive Vascular Remodeling）
肺循环近端部分源自动脉干，肺内动脉则被认为源自包绕于间质中的原始毛细血管丛通过血管发生（vasculogenesis）的连续扩张。肺内血管周围的平滑肌细胞与周细胞的发育起源目前了解仍不充分。在人类，肺内动脉的平滑肌细胞被认为按时间顺序来自三个部位：最早来自支气管平滑肌，随后来自动脉周围的间充质，最后来自内皮细胞。尽管起源不同，所有肺动脉 SMC（PA-SMC）都遵循相同的平滑肌（SM）特异性收缩与骨架蛋白表达的发育时序，随年龄增加而渐次出现。在成年血管重塑过程中，PA-SMC 也有可能源自其他细胞类型，例如通过内皮-间充质转分化（EnMT）的内皮细胞。其他可能性还包括上皮细胞（通过上皮-间充质转分化，EMT）以及平滑肌祖细胞——包括循环骨髓来源或血管壁常驻祖细胞。然而与体循环中平滑肌细胞源自祖细胞已广为接受相反，关于循环和/或常驻祖细胞在肺循环中对平滑肌细胞和/或平滑肌样（α-SM-actin 阳性）细胞池的贡献，仅有有限研究在实验性 PH 动物或 COPD 或慢性血栓栓塞性 PH 的患者中报道。所评估的 SMC 分化水平从未超出 α-SM-actin 表达（该蛋白也在肌成纤维细胞与其他细胞类型中表达），因此"真正的"（分化的）SMC 是否在肺血管重塑中源自循环或常驻祖细胞仍有待阐明。
至于仅以 α-SM-actin 阳性为特征（SM 样）的细胞，已报道其在几乎所有形式的慢性 PH 的重塑肺动脉中数量增加。传统观点认为这些累积的 α-SM-actin 阳性细胞完全来源于常驻血管 SMC 自身的去分化，或来源于外膜成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化。新的实验数据提示这些细胞存在其他替代来源/起源，包括循环纤维细胞（fibrocytes）。纤维细胞是骨髓来源的循环间充质祖细胞，属单核细胞系，可在损伤位点被快速募集，并在 TGF-β 或内皮素刺激下分化为与成纤维细胞/肌成纤维细胞在超微结构、表型与功能上相似的细胞。表达 α-SM-actin 的纤维细胞在慢性低氧性高血压大鼠与牛的肺动脉重塑中累积；这些细胞具有显著增强的增殖、迁移、侵袭能力与强促有丝分裂能力，可能通过直接分化为肌成纤维细胞样细胞、间接分泌强效促有丝分裂与促炎介质两种方式参与重塑过程。
需要再次强调的是，与体循环中已有大量实验证据相反，肺循环中的数据仅有限地证明循环和/或常驻祖细胞对 SMC 和/或 SM 样（α-SM-actin 阳性）细胞池存在贡献。
肺动脉平滑肌细胞的表型与功能异质性（Phenotypic and Functional Heterogeneity of PA-SMCs）
肺循环与体循环血管中膜都是一个复杂结构，由多种表型与功能上不同的 SMC 群体组成，在生理与疾病状态下可承担不同的细胞功能。在肺循环中，SMC 异质性既表现出位点特异性也表现出沿纵轴的区域性模式。
在肺循环的大型导流部分，体内与体外研究均显示 PA-SMC 在增殖与基质生成能力上表现出功能异质性。这些发现支持 PA-SMC 的异质性至少部分决定了慢性低氧型 PH 中异常细胞增殖与基质蛋白合成的模式。在牛主肺动脉中，已描述四种表型不同的 SMC 群体分别栖居于中膜的亚内皮、中部与外侧区室（图 103.1）。这些细胞亚群形态不同、在肺动脉壁内取向不同、表达不同的 SM 收缩与骨架蛋白谱，并具有不同的基质生成能力。在严重低氧诱导的 PH 中，这些表型不同的 SMC 群体在增殖与基质生成反应上显示出显著差异：低分化的 PA-SMC 表现出更高的增殖指数，并对慢性低氧暴露表现出更高的弹性蛋白生成反应（图 103.2）。这些表型不同的 PA-SMC 群体在分离并维持培养后，表现出稳定的功能表型，包括对血清、生长因子与低氧的增殖能力差异（图 103.1）。此外，弹性蛋白的产生被提示反映发育中 SMC 的表型变化。弹性蛋白前体——原弹性蛋白（tropoelastin）在肺动脉中膜的 SMC 中的表达在胎儿发育与低氧诱导的 PH 反应中均产生异质性模式。不同 PA-SMC 群体在低氧诱导增殖反应中的体外差异（即低氧-增殖型与低氧-非增殖型细胞）的分子机制归因于对 G 蛋白偶联受体（GPCR）激动剂反应的差异以及对蛋白激酶 C（PKC）、特别是 PKC-α 通路刺激反应的差异；其中低氧-增殖型与低分化的 SMC 表现出显著更高的反应。这些观察引出一种可能：低氧-增殖型细胞表达对低氧激活敏感的膜结合受体，并具备启动特异胞内信号通路的能力，从而赋予这些细胞独特的增殖反应。
在远端阻力型与大型导流型肺动脉之间，PA-SMC 的表型与功能能力差异也有报道。沿肺循环近端-远端轴，PA-SMC 的表型均一性与分化水平呈渐进性增加，使远端（直径 1500-100 μm）肺动脉的中膜由表型均一的"良好分化"（以一组 SM 特异性抗体为标志）的 SMC 群组成（图 103.1）。当在培养中分离并评估时，远端 PA-SMC 表现为表型均一的良好分化 SMC，对增殖具有抗性，但在响应促生长刺激时具有显著的肥大能力。远端与近端肺动脉中存在的不同 PA-SMC 表型因此可能在 PH 肺血管重塑中赋予不同的反应机制。
进一步而言，近端与远端肺动脉 SMC 之间存在显著的离子通道表达差异，已被提示反映肺血管收缩的远端-近端部位差异。来源于大型近端血管的 PA-SMC 富集于大电导钙敏感（BK）钾通道，而来源于远端阻力型肺动脉的则主要为电压依赖性（Kv）钾通道，特别是低氧与 4-氨基吡啶（4-AP）敏感的 Kv1.5 与 Kv2.1 通道，提示这些 Kv 通道在阻力型肺动脉的静息膜电位与低氧收缩中具有重要作用。远端与近端 PA-SMC 在瞬时受体电位蛋白以及钙池与受体门控 Ca²⁺通道表达上的差异也有文献记录。
血管活性肽（Vasoactive Peptides）
调节血管收缩的因素与调节血管舒张的因素之间的平衡影响 PA-SMC 的收缩状态，进而影响肺循环在生理与疾病状态下的张力。这些因素中的大多数还调节 SMC 的其他功能如增殖、迁移或凋亡。在肺血管树沿轴不同部位，PA-SMC 对这些因素的反应差异也被观察到。PA-SMC 与体循环（即主动脉）SMC 的部分调控机制存在重叠，但其中许多调控机制在 PAH 中被打乱，导致肺血管收缩与血管壁重塑增强。本节从调节肺血管张力的机制开始。
三种被广泛研究的肽——内皮素-1（ET-1）、血清素（5-HT）与血管紧张素（AngII）——在 PA-SMC 中均引起血管收缩与促有丝分裂作用，并参与 PH 动物模型与人类疾病的异常。ET-1 通过位于 PA-SMC 的 G 蛋白偶联受体（ET-A 受体）以及肺动脉内皮细胞的 ET-A 与 ET-B 受体发挥作用。ET-1 信号阻断已成为 PH 治疗工具箱的主力。FDA 已批准三种 ET-1 受体拮抗剂用于 WHO 分类的 PAH 患者：波生坦、安立生坦与西他生坦。ET-1 受体阻断通过减少细胞内钙释放而减少血管收缩。除血管收缩外，ET-1 还是多种细胞类型的强效有丝分裂原。因此，ET-1 受体的治疗性阻断对肺动脉平滑肌细胞增殖与血管收缩具有关键意义。
在 1960 年代与 1980 年代，曾使用食欲抑制剂氨苯丙胺（aminorex）或芬氟拉明（fenfluramine）的患者被识别出具有较高 PAH 发病风险。氨苯丙胺与芬氟拉明均为血清素转运体底物，通过增加细胞外 5-HT 水平发挥作用。5-HT 进而通过诱导肺动脉成纤维细胞与 PA-SMC 的增殖引起血管收缩与肺血管重塑。特发性 PAH 患者具有升高的循环 5-HT 水平，且在心肺移植后仍持续存在。5-HT 生物合成的限速步骤由色氨酸羟化酶催化。人类肺动脉内皮细胞产生 5-HT 并表达色氨酸羟化酶-1 亚型，在特发性 PAH 患者中两者均较对照升高。缺乏色氨酸羟化酶-1 的小鼠对低氧与右芬氟拉明诱导的 PH 具有抗性。5-HT 对 SMC 的血管收缩主要由 5-HT 1B 与 2A 受体介导，而其有丝分裂效应则需要通过血清素转运体 5-HTT 内在化。竞争性抑制 5-HTT 的药物可阻断 SMC 增殖。芬氟拉明与氨苯丙胺不仅抑制 5-HT 再摄取，还能触发吲哚胺释放并与 5-HTT 及 5-HT 受体相互作用。5-HTT 在 PA-SMC 上丰富表达，5-HTT 表达增加与低氧性 PH 严重程度相关；当在 PASMC 中过表达时足以产生自发性 PH。
血管紧张素转换酶 2（ACE2）是肾素-血管紧张素系统（RAS）的组分，参与多种生理与病理生理过程。它是 ACE 的同源单羧肽酶，生成 Ang-(1-7)，后者削弱 Ang II 的血管收缩、增殖、纤维化与炎症效应。ACE2 通过抵消 ACE-Ang II-AT1R 轴的血管收缩、增殖与纤维化作用而具有广泛的血管保护作用。由于肺中 RAS 多种组分广泛表达，ACE2 已被研究其在肺损伤发病机制中的作用以及作为多种肺病的治疗靶点的潜在价值。PASMC 水平上 RAS 调控的一个潜在线索来自体外低氧研究。低氧可引起人 PA-SMC 中 ACE 与 ACE2 表达谱变化。HIF-1α 可直接并同时地上调 ACE 并下调 ACE2。此外，通过 siRNA 干扰在 PA-SMC 中降低 ACE2 表达可增强低氧下细胞的增殖与迁移。
钾通道与钙处理（Potassium Channels/Calcium Handling）
在 PA-SMC 中，游离胞质 Ca²⁺浓度（Ca²⁺cyt）调节收缩、增殖与迁移。PA-SMC 中的 Ca²⁺cyt 可通过以下方式升高：（i）经电压依赖性、受体门控与钙池门控 Ca²⁺通道的 Ca²⁺内流；（ii）胞内钙池的 Ca²⁺释放。相反，PA-SMC 中的 Ca²⁺cyt 可通过以下方式降低：（i）由 Ca²⁺-Mg²⁺ ATP 酶（Ca²⁺泵）以及质膜上 Na⁺/Ca²⁺交换体正向模式进行的 Ca²⁺外排；（ii）由肌浆网 Ca²⁺-Mg²⁺ ATP 酶进行的 Ca²⁺隔离。远端 PA-SMC 较近端 PA-SMC 表达更高水平的瞬时受体电位蛋白（TRPC）1、6 与 4 以及基质相互作用分子 1（STIM1）。在细胞外无 Ca²⁺介质条件下进行的研究显示，低氧引起的 [Ca²⁺]i 升高经由钙池门控钙（SOC）通道的途径在远端 PA-SMC 中大于近端，提示 SOC 在低氧性肺血管收缩中具有重要作用。
大量证据已积累表明，PH 伴随 PA-SMC 中 K⁺通道表达与功能的降低以及 Kv 通道亚基（例如 Kv1.2 与 Kv1.5）水平的下降。Kv 通道表达与线粒体代谢在功能上存在联系。更具体地说，某些形式的 PAH 似乎在 PA-SMC 中表现出癌样的糖酵解表型，其特征为线粒体异常与从氧化磷酸化到糖酵解的代谢转换。其结果为电子流下降与活性氧产生减少，从而引起常氧性 HIF-1 激活与 Kv1.5 表达下降，类似于慢性低氧所见。线粒体疗法与恢复 Kv1.5 表达与功能的合理性得到以下观察的支持：丙酮酸脱氢酶激酶抑制药二氯乙酸或 Kv1.5 基因治疗可在三种大鼠 PH 模型中部分逆转病变。
Rho-A/Rho 激酶（Rho-A/Pho-kinase）
血管收缩的触发涉及 PA-SMC 内胞质钙增加与钙敏感性增加两方面。Rho-A/Rho 激酶信号激活引起肌球蛋白轻链磷酸酶（MLCP）抑制——MLCP 在其去磷酸化形式中介导 PA-SMC 舒张并通过磷酸化 MLCP 的 MYPT1 调节亚基导致肌动蛋白-肌球蛋白横桥解离。Rho 激酶对 MLCP 的抑制延长肌动蛋白-肌球蛋白相互作用并在任何给定的胞内钙水平上维持 SMC 持续收缩。Rho-A/Rho 激酶信号在多种 PH 动物模型（包括低氧诱导、野百合碱诱导、分流诱导、博来霉素诱导、自发性高血压 fawn-hooded 大鼠以及低氧加 VEGF 受体拮抗剂 Sugen5416）的发病机制中起关键作用。重要的是，在这些研究中，Rho 激酶抑制剂法舒地尔（fasudil）引起了显著的肺动脉压下降，即便在传统血管舒张剂如 iNO 或前列环素几乎无效的 PH 动物模型中亦如此。此外近期有报道指出人类 PAH 远端肺动脉中存在高水平的 Rho-A/Rho 激酶活性。
前列环素（Prostacyclins）
前列环素是内源性前列腺素家族的成员，由花生四烯酸经前列环素合酶与环氧合酶作用产生。在肺循环中，前列环素由肺动脉内皮细胞释放，在靶细胞上由细胞表面 G 蛋白偶联受体结合。受体结合与 G 蛋白激活触发胞内 cAMP 增加，进而激活蛋白激酶 A。这引起 PA-SMC 舒张与血管舒张，即便在血管收缩剂存在时也如此。此外，前列环素抑制 PA-SMC 增殖，特别是在与磷酸二酯酶抑制剂联合给药时效果更显著。
活性氧与活性氮（Reactive oxygen and nitrogen species）
一氧化氮（NO）是由内皮通过内皮一氧化氮合酶（eNOS）产生与释放的肺血管主要舒张因子。NO 的主要功能是调节血管张力、抑制 SMC 增殖与抑制血小板聚集。NO 由内皮释放后扩散进入 SMC，刺激第二信使环鸟苷酸（cGMP）从鸟苷酸环化酶产生，最终通过肌球蛋白轻链去磷酸化引起血管舒张。NO 也能与硫醇（如半胱氨酸）反应，亚硝基化的半胱氨酸可通过氨基酸转运体进入细胞以促进其胞内作用。当 eNOS 解偶联时，NO 产生下降、过氧亚硝酸根与超氧化物等活性氧产生增加，两者可直接或间接引起血管收缩。PA-SMC 自身以及其他细胞类型中均已识别多种活性氧来源——除解偶联 eNOS 外还包括线粒体电子传递链、NADPH 氧化酶（特别是 NOX2 与 NOX4）以及黄嘌呤氧化酶。活性氧可激活 G 蛋白偶联受体与 Rho 激酶以介导血管收缩与血管重塑；抗氧化策略可能调节 PH 中 PA-SMC 功能。
血管活性肠肽（Vasoactive Intestinal Peptide, VIP）
VIP 正作为一种关键的肺循环血管舒张与结构重塑调节物而受到关注。最近的研究显示缺乏 VIP 基因的雄性小鼠自发性发生中度重度特发性 PAH 特征。有趣的是，肺动脉中正常丰富的含 VIP 神经在特发性 PAH 患者的肺动脉中被报道缺失。
肾上腺髓质素（Adrenomedullin, ADM）
ADM 是一种最初从人类嗜铬细胞瘤中分离的强效血管舒张肽。其舒血管效应已被显示由 cAMP 与 NO 依赖性机制介导。此外，ADM 还具有血管生成、抗炎与正性肌力活性，并已知可抑制 SMC 增殖与迁移。ADM 的作用由降钙素受体样受体（CRLR）介导，后者作为选择性 ADM 受体发挥功能。若干研究显示血浆 ADM 水平与 PH 严重程度成比例升高。最重要的是，已有研究显示通过静脉或气管内途径给予 ADM 可显著降低 PAH 患者的肺动脉压与肺血管阻力。最近有研究显示 ADM 基因修饰的内皮祖细胞可整合入肺组织并减轻大鼠野百合碱诱导的 PH。
调节 PA-SMC 与 SM 样细胞增殖与存活增强的机制（Mechanisms Contributing to Proliferation and Enhanced Survival of PA-SMCs and SM-Like Cells）
肺血管重塑源于内皮细胞与被称为 SMC 但可能更宜归类为肌成纤维细胞或 SM 样细胞的细胞的异常累积——因为后者在很大程度上仅以 α-SM-actin 表达为特征。这些累积的细胞大多具有高增殖潜能并可能表现出对凋亡的相对抗性。此外这些细胞常过量产生基质蛋白与基质金属蛋白酶（MMPs），并释放参与持续刺激促增殖与促存活信号通路的因子。如上所述，介导血管收缩的因子总体上也增强细胞增殖与抗凋亡表型，而血管舒张因子则抑制细胞增殖并促进促凋亡机制。这些观察引出一种观点——尽管只是有限的方式——即 PH 中血管重塑的机制与肿瘤形成具有相似性。因此，已有假说认为能够阻断细胞增殖和/或迁移、或诱导凋亡的药物可能引起重塑逆转并减轻肺血管阻力。在动物模型中现已显示许多通路通过刺激 PA-SMC 增殖与增加抗凋亡能力而参与 PH。这些包括生长因子增加如 PDGF 与 EGF；受体酪氨酸激酶如 VEGFR-2、VEGFR-3、PDGF-β、Flt-3、cKIT 与 FGFR1；其他蛋白激酶如 MEK-1、ERK-1、EGFR 或 HRT-2；弹性蛋白酶；以及磷酸二酯酶。新出现的数据也提示表观遗传机制的改变——包括 DNA 甲基化、组蛋白乙酰化与 microRNA 表达——可能是 PH 的贡献因子。在研的新疗法不仅靶向血管张力介质，也靶向导致高增殖、抗凋亡状态的通路。
培养中，正常远端肺动脉的牛 SMC 对传统促生长刺激具有抗性，包括血小板衍生生长因子（PDGF）-BB、血管紧张素 II 与 TGF-β1 以及 5-HT 与 ET-1。重要的是，低氧也在有或无血清存在下一致地抑制来源于远端肺动脉的 PA-SMC 的生长。这些反应与来自牛主（大型近端）肺动脉或大鼠/小鼠大型近端肺动脉的更常用牛 SMC 显著不同——在后者中，PDGF、血清素、内皮素与血管紧张素刺激 SMC 增殖而非诱导 SMC 肥大。Yang 等报道，人主肺动脉 SMC 的血清刺激增殖可被 TGF-β 与骨形态发生蛋白（BMPs）-2、-4 与 -7 抑制；而在来源于远端肺动脉的 PA-SMC 中，BMPs-2 与 -4 反而刺激细胞增殖。Davie 等的研究也通过显示远端肺动脉比近端肺动脉具有更多的 ET-1 结合位点与更高比例的 ETB 受体揭示了人 PA-SMC 表型的区域（近端对远端）异质性；进一步而言，在肺高压患者中，远端肺动脉的受体密度为对照者的两倍。
在 PH 所有形式中所见的肺血管最特征性但最少理解的改变，是正常部分或非肌性节段的"肌化"，从而使毛细血管前节段转变为阻力结构。这是慢性低氧暴露后发生的第一个细胞事件，也是低氧刺激撤除后第一个消失的事件。已提出若干机制来解释远端肌化过程——从周细胞和/或"中间细胞"的贡献/募集，或间质成纤维细胞随后向 SM 样细胞分化，到内皮和/或上皮-间充质转分化（EnMT 或 EMT），再到间充质前体细胞或循环单核细胞的贡献。
炎症在平滑肌细胞表型中的作用（Role of Inflammation in SMC Phenotype）
炎症在多种形式的人类 PH 中扮演关键但常被低估的角色。若干类型的炎症细胞——包括活化的单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞以及 T 与 B 淋巴细胞——已被证实在特发性 PAH（iPAH）中累积于肺动脉壁周围。与之相符的是，特发性 PAH 患者的肺动脉表达 IL-1、IL-6、PDGF-BB、RANTES 与巨噬细胞炎症蛋白（MIP）-1α。这些介质对 PA-SMC 表型可能具有显著效应，包括增殖与基质蛋白生成的增加以及对血管收缩或舒张物质反应的改变。
在实验动物中的研究以及在人类中的报告显示，急慢性暴露于即便中等水平的低氧会引起白细胞不仅在肺内而且在肺动脉周围的血管周间隙累积，并相应增加炎性细胞因子、趋化因子与黏附分子的表达。有趣的是，至少在动物模型中，低氧诱导的血管周围单核细胞累积似乎是肺循环特有的，因为体循环血管中未见单核细胞募集。在动脉中膜本身内也报道了具有祖细胞样 mRNA 表达谱的炎性细胞流入。当在培养中分离时，这些细胞对中膜 PA-SMC 表现出显著的促有丝分裂效应。
肺动脉高压的治疗（Treatment of Pulmonary Hypertension）
PAH 治疗的目标是降低肺血管阻力（PVR）与肺动脉压，从而逆转右心室（RV）的压力超负荷以预防其衰竭并最终避免患者死亡。除抗凝、利尿、强心药与吸氧等辅助治疗外，PAH 患者目前接受三类特异药物中的一种或组合——前列环素类似物、内皮素-1 受体拮抗剂与 5 型磷酸二酯酶抑制剂。这些药物的原理前文已述。最近的 PAH 随机试验 meta 分析评估了这些治疗对功能与生存的影响，结论是 PAH 患者当前的总体治疗策略仍不充分。基于动物模型的细胞研究与上文描述的分子机制，目前正在考虑对人类患者的若干新治疗策略（表 103.2），可大致归为逆转持续血管收缩（Rho 激酶抑制剂、VIP/ADM 等血管舒张肽、eNOS 偶联剂、cGMP 激动剂）与停止/逆转异常细胞生长存活（激酶抑制剂、Akt/mTOR 抑制剂、抗炎剂如 nFAT 抑制剂与 JAK/STAT 抑制剂、二氯乙酸线粒体功能正常化、PPAR-γ 激动剂、他汀类、TRP 通道抑制剂、祖细胞）两大类。
本章个人批注
本章是 Yeager/Frid/Nozik-Grayck/Stenmark（科罗拉多大学安舒茨医学院儿科重症医学与发育肺生物学实验室）四作者合写的综述，把全书 SM-block II（Ch82-Ch108）后段的应用部分从 Ch99-Ch102 的"系统/代谢-血管"语境切换到"肺血管床"语境，是 Ch82-Ch108 中"按器官/血管床逐章展开 VSMC-内皮轴临床应用"序列的一节，向下衔接 Ch104（气道平滑肌与哮喘）—Ch105（老化）—Ch106（血管钙化）—Ch107（SM 祖细胞）—Ch108（SM 新靶点与治疗）。本章未引入新细胞类型或新离子通道家族，而是把 Ch91（氧化应激与内皮功能障碍）、Ch93（肌源性张力与机械转导）、Ch94（间隙连接细胞通讯）、Ch95（VSMC 表型适应）、Ch99（高血压 RhoA-ROCK-ET-1）中的机制体系性平移到"低氧性肺血管重塑-肺动脉高压"这一器官特异性临床背景上。
本章最值得批注的是它的"PA-SMC 异质性"框架。Ch88（SM 异质性）从系统视角阐述了平滑肌细胞在表型与功能上的多样性与器官特异性；本章则在肺血管床的语境下把 Ch88 框架落到具体实验数据上——牛主肺动脉中膜由四种表型不同的 SMC 群体（subendothelial/middle/outer）组成，其中低分化的 L2-SMC 与 L3-"C"-SMC 在低氧下表现出更高的增殖指数与弹性蛋白生成反应；远端阻力型肺动脉则由表型均一的"良好分化"SMC 群组成、对生长刺激具有抗性、更倾向于肥大而非增殖。这种"近端-远端轴上表型异质性"是 Ch88 在肺循环的具体化。
更值得注意的是作者的"PA-SMC 表型异质性"与"近端-远端离子通道差异"两层异质性叠加：近端富集 BK 通道、远端富集 Kv1.5/Kv2.1 通道。这一观察是 Ch84（K/Na/Cl 通道）与 Ch88（异质性）的具体落点，也呼应了 von Euler-Liljestrand 低氧性肺血管收缩机制的器官特异性解读。
本章对"血管活性肽"中的 ET-1、5-HT、AngII/ACE2 三肽的并列讨论是教科书化的清晰：ET-1 已被 FDA 批准三种受体拮抗剂（bosentan/ambrisentan/sitaxsentan）；5-HT 通过转运体 5-HTT 的内在化介导增殖、其致病作用由氨基比林/芬氟拉明的临床证据支持（1960s/1980s 的回顾性队列）；ACE2 作为 ACE-Ang II-AT1R 轴的反向平衡臂、HIF-1α 可直接下调 ACE2，把 Ch100（RAAS-氧化应激-AGE/ADMA）中的 RAS 框架平移到肺循环。这三肽在"PA-SMC 收缩+增殖"双重作用上的并置是 Ch93-Ch95 中"GPCR-机械激活-表型转换"框架的肺循环实例。
Rho-A/Rho 激酶段落里法舒地尔（fasudil）的实验数据具有"机制-临床转化"双重价值——它在传统血管舒张剂（iNO/前列环素）无效的动物模型中仍引起显著的肺动脉压下降，并在人类 PAH 远端肺动脉中证实高 Rho-A/Rho 激酶活性。该药物 1995 年被批准用于蛛网膜下腔出血等脑血管痉挛适应症，后被探索用于 PH。这一"机制到临床"路径与 Ch99 中 fasudil 之于动脉高血压的探索路径相平行——把 RhoA-ROCK 抑制剂从脑血管痉挛扩展到肺血管床。
线粒体代谢-糖酵解表型段落（Kv1.5 表达下降 + HIF-1α 常氧激活 + 二氯乙酸/Kv1.5 基因治疗逆转三种 PH 大鼠模型）是本章的"癌症样表型"假说最具体的实验支撑。它与 Ch99 中"动脉高血压作为 VSMC 表型可塑性疾病"主题在概念上对接，但具体机制上从"机械-激素-炎症"框架切换到"代谢-表观-离子通道表达"框架。
治疗段落里的"祖细胞"作为逆转手段（ADM 基因修饰的内皮祖细胞整合入肺组织并减轻大鼠野百合碱诱导的 PH）值得与 Ch107（SM 祖细胞：血管病治疗新靶点）衔接——Ch107 将从更系统视角讨论血管壁常驻与循环祖细胞在血管重塑中的角色与治疗潜能。
"PA-SMC 来源"段落（EnMT/EMT/循环纤维细胞/骨髓祖细胞）系统地讨论了肺循环中 SM 样（α-SM-actin 阳性）细胞的多重潜在来源，并把"真正的分化 SMC 是否源自循环/常驻祖细胞"作为开放性问题保留下来——这一保留与 Ch95 中"表型转换是否可逆"的开放性平行。
与上下章的衔接（一段话）
本章向上承接 Ch102（勃起功能障碍）——Ch102 把焦点放在阴茎海绵体血管床的 NO-cGMP-PDE5 通路，与本章"前列环素-cAMP"通路共享"内皮-平滑肌通讯通过环核苷酸第二信使"的整体框架；本章则把焦点切换到"肺血管床"上，把"阴茎海绵体单一血管床"的 NO-PDE5 视角扩展到"整个肺循环阻力血管系统"的 PAH 视角。从编排脉络看 Ch97→Ch98→Ch99→Ch100→Ch101→Ch102→Ch103 七章连续构成"基因突变→动脉粥样硬化-再狭窄→高血压→糖尿病血管病→先兆子痫→勃起功能障碍→肺动脉高压"这一 SM-block II 后段的"VSMC-内皮轴在多器官/系统疾病中的应用"序列；本章是该序列中第一个"按血管床而非按危险因素"组织的章节——Ch97-Ch102 按病因（基因/代谢/妊娠/生殖）组织，Ch103 起则按血管床（肺→Ch104 气道→Ch105 老化→Ch106 钙化→Ch107 祖细胞→Ch108 新靶点）组织，这一编排切换提示本书 SM-block II 末段从"按病因"叙事框架进入"按器官"叙事框架，为 Ch104 之后的章节定位奠基。向下衔接 Ch104（气道平滑肌与哮喘）——Ch104 将把肺循环的"血管-SMC"焦点切换到气道的"支气管-SMC"焦点，与本章"肺血管阻力-SMC 表型"主题共享"低氧-炎症-重塑"三联但把组织环境从血管床切换到气道。Ch103 末尾的"祖细胞作为治疗手段"也直接为 Ch107（SM 祖细胞：血管病治疗新靶点）做铺垫——Ch107 将从更系统视角综述血管壁常驻与循环祖细胞在血管重塑中的角色与作为治疗靶点的潜能。