第 102 章：勃起功能障碍（Erectile Dysfunction）

ERECTILE DYSFUNCTION IS AN IMPORTANT MEDICAL CONDITION

美国国立卫生研究院（NIH）共识小组把勃起功能障碍（ED）定义为：无法达到或维持足以完成满意性交的勃起状态。过去 ED 常被归入"生活质量类"疾病，主要由泌尿科医生关注，但近年研究吸引到更广泛的学者兴趣，核心驱动是发现 ED 是其他血管疾病的强预测因子：美国医学会建议对因 ED 就诊的患者排查心血管疾病（CVD）的证据。文献中亦提出，ED 与 CVD 可能存在共同发病机制，深入理解 ED 的发生过程有望为其他血管疾病提供新的治疗策略。

按病因 ED 可大致分为器质性、心理性、混合性三类。心理性 ED 指由心理而非器质性病变所致的勃起或插入失败。直到 1960 年代末，心理因素仍被认为是 ED 的主要原因。但自 1950 年代手术干预和 1990 年代药物疗法的出现使 ED 可被成功治疗后，这一观点被完全反转——目前生理因素被认为占 ED 病因的 80% 以上。器质性 ED 最常见的两个风险因素是糖尿病与衰老：糖尿病男性患 ED 的概率是非糖尿病男性的三倍；50–90 岁男性患 ED 的风险是 50 岁以下者的十倍。

ED 对男性心理健康的负面影响往往超出性生活的范畴。商业市场也间接反映了勃起功能对男性的重要性——以 Viagra 为例，自 FDA 批准后六年内全球共有 2300 万男性处方购药，年销售额约 10 亿美元，是有史以来最赚钱的药物之一。

THE ROLE OF SMOOTH MUSCLE IN ERECTILE PHYSIOLOGY

在阴茎中，海绵体（corpora cavernosa）平滑肌以及小动脉、动脉壁的平滑肌在勃起过程中起关键作用。正常情况下，这些平滑肌维持高张力，使阴茎处于疲软状态；少量动脉血流用于维持海绵体组织的存活。性刺激触发海绵体神经末梢释放神经递质，启动小动脉与动脉平滑肌的舒张，使阴茎血流增加、海绵体充血；同时白膜与外周血窦之间的白膜下静脉丛（subtunical venular plexuses）受压，使静脉回流减少。白膜进一步被拉伸至极限时，压迫内环层与外纵层之间的导静脉（emissary veins），使静脉回流降至最低。人类正常勃起的持续时间因年龄而异，21–25 岁男性达到峰值，中位勃起持续时间为 54.43 分钟。

疲软化（detumescence，阴茎回到疲软状态的过程）已在犬模型中被详细研究，分为三个阶段：①短暂的海绵体内压升高，提示平滑肌在闭合的静脉系统上开始收缩；②缓慢的压力下降，提示静脉通道逐渐重新开放，恢复基础动脉血流；③快速压力下降，静脉回流能力完全恢复。

上述生理过程充分表明，海绵体平滑肌（corporal cavernosal smooth muscle, CCSM）组织的张力调节在勃起中处于核心地位：CCSM 张力调节失当即可造成病理——无法舒张 CCSM 导致 ED，而 CCSM 无法回到高张力的静息状态则会导致持续性、疼痛性勃起即阴茎异常勃起（priapism）。

MAINTENANCE OF THE FLACCID STATE

阴茎通常维持在疲软状态，这是因为 CCSM 处于紧张性收缩状态。这一状态主要通过交感神经释放去甲肾上腺素、作用于 α1 和 α2 突触后受体实现：激活这些受体使细胞内 Ca2+ 浓度升高，通过后续机制增强平滑肌张力。此外，勃起组织还合成多种局部缩血管物质，包括前列腺素类（prostanoids）、内皮素-1（endothelin-1）和血管紧张素-II。

α1、α2 肾上腺素受体拮抗剂（如前列腺素 E1 Alprostadil 和酚妥拉明 phentolamine）有治疗 ED 的潜在价值，原理是降低 CCSM 张力可促进勃起反应。Alprostadil 是使用最广泛的阴茎海绵体内注射药物，有效率超过 70%，但在高达 30% 的病例中会产生痛性勃起。酚妥拉明与血管活性肠肽（VIP）联合阴茎海绵体内注射已在临床试验中显示出治疗 ED 的前景，并在某些非美国（如南美）市场以口服剂型用于 ED 治疗。

INITIATION OF AN ERECTION

阴茎勃起的启动由自主神经系统的副交感与交感分支协同控制。外周水平上，CCSM 的收缩因子与舒张因子之间的平衡决定 CCSM 张力和阴茎的功能状态。神经源性一氧化氮（NO）被认为是 CCSM 和阴茎血管舒张最重要的因子。NO 在 CCSM 舒张中可能通过多种方式运作，其中最重要的是其信号转导功能：NO 由自主神经末梢与内皮细胞产生、释放后，扩散到邻近的 CCSM 细胞中与细胞内鸟苷酸环化酶（guanylate cyclase）结合，诱导其构象变化而被激活。激活的鸟苷酸环化酶催化三磷酸鸟苷（GTP）转化为环磷酸鸟苷（cGMP），cGMP 通过 cGMP 依赖性蛋白激酶决定 CCSM 的收缩状态。cGMP 协调多种下游活动，包括直接改变肌球蛋白轻链（MLC）磷酸化的桥联状态、调控钙和钾离子的通道与储存库内的流动、与其他信号转导机制的相互作用，以及多种独立于磷酸化生化过程的对细胞收缩蛋白的作用。近期研究还提示，cGMP 也能抑制去甲肾上腺素的突触前释放和收缩效应。

NO 在勃起启动中的关键作用推动多组学者研究通过提高局部 NO 水平治疗 ED 的方法。在动物模型中已显示多种途径有效，包括通过基因转移提高一氧化氮合酶（NOS）水平、或通过直接补充 L-精氨酸（NO 生成的底物）或抑制精氨酸酶（arginase）来提高 L-精氨酸浓度。最近一项已在 ED 动物模型中证明有效的方法是使用能够透皮吸收的、包裹 NO 的纳米颗粒，直接应用于阴茎真皮，从而提高局部 NO 浓度。

CCSM 中 cGMP 的分解由磷酸二酯酶-5（PDE5）完成。治疗 ED 的几种非常成功的口服药物 Viagra（sildenafil）、Cialis（tadalafil）、Levitra（vardenafil）都是 PDE5 抑制剂，能在性刺激后提高 cGMP 水平，三者疗效相当，55–85% 患者中有效。虽然作用机制相同，但其药代动力学不同：sildenafil 与 vardenafil 的半衰期约 4 小时，而 tadalafil 的半衰期长得多（约 17.5 小时），因而有更宽的疗效窗口，被昵称为"周末药"。

ED 治疗市场需求的体量以及对 PDE5 抑制剂常常不敏感的特定患者群（如糖尿病患者、接受过根治性前列腺切除术的患者）促使研究人员探索针对不同生化通路的 ED 药物疗法。最近的研究显示 Opiorphin 及 Opiorphin 相关肽——它们是强效的中性内肽酶（neutral endopeptidase）抑制剂——在勃起生理中发挥作用：编码 Opiorphin 的基因在 ED 动物模型以及 ED 患者 CCSM 中表达下调；其参与勃起生理的机制被假设为保护导致平滑肌舒张的血管活性肽。在动物模型中，阴茎海绵体内注射该肽或转染表达 Opiorphin 的质粒均显示出治疗 ED 的功效。

BIOCHEMICAL MECHANISMS REGULATING CORPORAL SMOOTH MUSCLE TONE

与骨骼肌不同，CCSM 收缩的中心调节因素是肌球蛋白轻链（MLC）的磷酸化状态。响应舒张刺激（即启动勃起的刺激），细胞内钙浓度 [Ca2+]i 下降，Ca2+-钙调蛋白依赖性肌球蛋白轻链激酶（MLCK）失活，平滑肌肌球蛋白轻链磷酸酶（MLCP）使肌球蛋白向去磷酸化方向移动；与此相反，收缩刺激使细胞内钙浓度升高，激活的 MLCK 将平滑肌 MLC 20 kDa 调节亚基的 Ser19 位点磷酸化，与肌动蛋白激活的 ATP 水解和横桥循环增加相关，最终张力升高。

[Ca2+]i 在调节 CCSM 张力进而调节勃起功能中起主导作用。虽然从兰尼碱敏感的肌浆网钙库和 IP3 释放的钙对 [Ca2+]i 至关重要，但持续跨膜钙内流主要归因于 L 型电压依赖性钙通道的存在。由此推论，通过降低 [Ca2+]i 而舒张 CCSM 的 L 型钙通道阻断剂可能有助于 ED 治疗。L 型钙通道阻滞剂已用于 ED 治疗，但有个案报道显示维拉帕米（verapamil）直接注射入阴茎治疗 Peyronie 病时可导致短暂勃起；有趣的是，verapamil 或 nifedipine 口服用于治疗高血压时，副作用之一却是 ED，可能与降低全身血压有关。

THE BK CHANNEL INDIRECTLY BLOCKS THE L-TYPE CALCIUM CHANNEL AND IS A TARGET FOR TREATMENT OF ERECTILE DYSFUNCTION

BK 通道（也称为 Maxi-K 和 KCNMA1）激活使钾离子外流、细胞膜超极化，进而抑制 L 型钙通道的钙内流。BK 通道由至少两个非共价结合的亚基组成：成孔的 α 亚基（由 Slo 基因编码）和调节性 β1 亚基。α 亚基负责 BK 通道的基本离子通量功能，而 β1 调节亚基可通过改变通道动力学、电压/Ca2+ 敏感性和药理学特性显著影响通道传导。

BK 通道对勃起功能的重要性已在 BK 基因敲除小鼠中得到明确证实：缺失 BK 通道的小鼠出现 ED。此外，许多关于 NO 和前列腺素 E1 引起血管舒张机制的研究亦突出 BK 通道在 CCSM 中作为共同下游效应器的作用。BK 通道还可能作为内皮源性超极化因子（EDHF）和某些血管中非 NO、非 PGI2 的内皮源性舒张因子的作用靶点。

Slo 基因可发生选择性剪接，生成若干蛋白异构体，每种都具有独特的生化特性。在衰老和糖尿病这两种与 ED 相关的状态下，已发现 CCSM 中 Slo 基因的剪接方式发生变化。糖尿病状态下出现更具活性的 BK 变体的上调，被认为是糖尿病其他效应的代偿机制；一旦糖尿病效应不再能被最大水平的内源性 BK 所代偿，动物即出现 ED。衰老且 ED 动物的 CCSM 中则表达一种显性负性 BK 变体，会把活性的 BK 形式"困"在细胞质中。BK 基因表达水平的变化和/或 Slo 基因的选择性剪接都会影响 CCSM 功能和勃起生理。BK 在勃起生理中的重要作用是多种利用通道开放剂治疗 ED 的药理学策略的基础，其中若干通道开放剂在动物模型中已证明有效。此外，阴茎海绵体内注射质粒以提高 hSlo 表达的基因治疗在衰老和糖尿病 ED 模型中均可改善勃起功能，这些观察也是目前 BK 为基础的基因治疗 ED 临床试验的基础。

CALCIUM SENSITIZATION OF SMOOTH MUSCLE CELLS

CCSM 的张力也可以独立于 [Ca2+]i 变化、通过抑制 MLCP 活性进行调节：这一过程实质上是在恒定 [Ca2+]i 条件下提高细胞收缩性，被称为"钙敏化"（calcium sensitization）。已发现两条主要通路介导 MLCP 失活。第一条涉及 Rho 激酶（ROK）：小 GTP 结合蛋白 RhoA 与 ROK 结合后，ROK 迁移到细胞膜并被最大限度激活；激活的 ROK 既可通过直接磷酸化肌球蛋白（仅在体外观察到）也可通过磷酸化进而抑制负责 MLC 去磷酸化的 MLCP 来提高 MLC 磷酸化水平。在大鼠模型中，ROK 抑制剂 Y-27632 能提高 CCSM 压力，提示 Rho 激酶抑制可能是 ED 的潜在治疗方向。

内皮素-1（ET1）同样能提高平滑肌的钙敏感性，其机制被提出涉及 ROK 通路，因为这种钙敏化效应可被 ROK 拮抗剂 Y-27632 减弱。ET1 对钙敏化的效应似乎由内皮素 A 受体（ETA）和异三聚体 G 蛋白 Gq 介导。因此，ET-1、ETA 或 Gq 表达的改变可在无细胞内钙浓度变化的情况下显著影响 CCSM 细胞的收缩性。

除 RhoA/ROK 通路外，一种称为 CPI-17 的分子也能抑制 MLCP 活性并导致钙敏化。CPI-17 是一种分子量 17 kDa 的蛋白激酶 C 强化的 MLCP 抑制蛋白，主要在平滑肌中表达，与 ROK 类似能在恒定 [Ca2+]i 条件下增强收缩。CPI-17 在非磷酸化状态下已具有显著活性，在 Thr38 位点磷酸化后对 MLCP 的亲和力提高 1000 倍以上。通过调节钙、MLCK、MLCP、ROK 和 CPI-17 之间的平衡，细胞可以精细调控其收缩状态。

REGULATION OF CORPORAL SMOOTH MUSCLE TONE THROUGH CHANGES IN MYOSIN ISOFORM EXPRESSION

与横纹肌由不同基因编码肌球蛋白重链（MHC）异构体不同，平滑肌张力可通过平滑肌 MHC 和平滑肌肌球蛋白轻链（SM MLC）前体 mRNA 的选择性剪接进行调节。前体 mRNA 5' 端的选择性剪接产生两种 SM MHC 异构体：MHC-A 和 MHC-B。MHC-B 在 ATP 结合位点附近含有一段 7 个氨基酸的插入（由 mRNA 中 21 个核苷酸的插入序列编码），而 SM-A 异构体中没有这一段。平滑肌组织中 MHC-B 表达较高时，肌动蛋白激活的 Mg2+-ATP 酶活性以及体外肌动蛋白丝移动速度均高于表达 MHC-A 较多的平滑肌。在人类平滑肌中，17 kDa MLC mRNA 的差异在于 3' 端区域是否存在 44 nt（外显子 6）的插入；两种 MLC 异构体可因等电点不同而通过二维聚丙烯酰胺凝胶电泳分离，更酸性的 MLC17 被命名为 MLC17a，更碱性的为 MLC17b。

最近的研究显示，临床诊断为 ED 的男性仅表达可检测水平的 MHC-A 异构体（ATP 酶活性较低）。除一组对 PDE5 抑制剂保守治疗失败的 ED 患者外，所有患者 MLC17b 与 MLC17a 的比值约为 1:1；这一 PDE5 抑制剂难治组患者的 MLC17b 相对表达量显著低于其他所有患者。虽然还需要更多研究，且该观察能否转化为 ED 临床治疗尚不可知，但 MHC 和 17 kDa MLC 前体 mRNA 的选择性剪接事件可能是 ED 患者 CCSM 收缩性改变的分子机制，并可能预测哪些患者对 PDE5 抑制剂治疗无效。

THE ROLE OF ANDROGENS IN ERECTILE FUNCTION

睾酮是研究与勃起功能关系最多的雄激素，但二氢睾酮、脱氢表雄酮和雌激素等其他激素也被认为发挥作用。ED、性腺功能减退症（hypogonadism）与基础疾病（如代谢综合征和 2 型糖尿病）之间存在已被充分记录的关联。动物研究显示低睾酮水平会影响海绵体平滑肌的细胞学与生化特征：低睾酮水平降低一氧化氮合酶（NOS）各亚型的表达以及 PDE5 的表达与活性；低睾酮水平还会导致海绵体平滑肌组织减少、结缔组织沉积增加，平滑肌细胞显得更加无序、含大量细胞质空泡。在动物中低睾酮造成的这些效应可被睾酮补充所逆转。然而，睾酮在 ED 发生中的作用以及睾酮改善男性勃起功能的能力是一个有争议的领域——很难将睾酮调节性欲（一种心理性效应）的作用与其直接器质性/生理性效应分开。尽管在性腺功能减退动物模型中睾酮对勃起功能的影响明显，去势男性即使在无睾酮替代治疗的情况下仍能产生勃起。尽管有若干临床研究，但该激素用于 ED 患者的疗效尚未被明确证实。

MECHANISMS UNDERLYING PRIAPISM

阴茎异常勃起（priapism）是一种持续、往往伴有疼痛的阴茎勃起，可持续数小时或与性刺激无关，最终可进展为勃起组织的进行性纤维化并最终导致 ED。目前日益认识到，在低流量缺血性阴茎异常勃起中，CCSM 张力调节失常起到重要作用，但与 ED 相反，其涉及平滑肌的持续舒张。阴茎异常勃起的发生与使用某些药物（特别是抗精神病药）、娱乐性药物、血液病药物、代谢紊乱、外伤、肿瘤、神经系统疾病以及蜘蛛、蝎子叮咬等有关。镰状细胞病男性尤其易发生阴茎异常勃起，其发生率约为 40%。

目前尚无获批的阴茎异常勃起治疗药物，但对其分子事件的认识进展已确定若干潜在治疗靶点。颇为反直觉的是，内皮型一氧化氮合酶基因敲除（eNOS−/−）小鼠表现出阴茎异常勃起样、过度勃起的倾向；后续研究显示 eNOS−/− 小鼠海绵体中 PDE-5 表达下降——性刺激引起神经元性 NO 大量释放后，由于 PDE-5 水平降低导致大量 cGMP 累积，造成 CCSM 过度舒张。还有报道显示缺乏腺苷脱氨酶（ADA）的小鼠——ADA 是分解腺苷所必需的酶——表现出意外的阴茎异常勃起样活动；用 ADA 酶治疗这些小鼠可纠正阴茎异常勃起样活动，提示其依赖于腺苷水平升高。进一步的遗传学和药理学证据表明，腺苷诱导的延长性阴茎勃起需要 A2B 腺苷受体介导（A2BR 介导）的环磷酸腺苷（cAMP）和 cGMP 诱导。镰状细胞小鼠中腺苷水平升高和 A2BR 激活也与阴茎异常勃起发生相关。另一可能机制涉及 Opiorphin 在海绵体组织中的过表达——这一现象在镰状细胞小鼠尚未表现出阴茎异常勃起之前就已出现；Opiorphin 的过表达随后可通过涉及多胺合成激活的机制导致阴茎异常勃起。

目前有若干治疗或预防阴茎异常勃起的新疗法正在研究中，如使用 PDE5 抑制剂、聚乙二醇修饰的 ADA 或鸟氨酸脱羧酶抑制剂，但这些疗法在临床环境中尚未被证实。更好地理解导致阴茎异常勃起的分子事件以促进更优治疗方案的研发仍是一项迫切需求。已有越来越多的认识表明，海绵体组织中的氧化应激是 ED 发生发展的一个贡献因素。

CONCLUSION: IS IT EASY TO TREAT ERECTILE DYSFUNCTION?

理解 ED 的分子机制已推动若干新颖药理学治疗途径的研究。除了本章所描述的途径外，研究文献中几乎每周都有在 ED 动物模型中显示前景的新治疗策略的报道。一种可能的解释是：勃起功能承载着生殖成功的使命，对哺乳动物物种的存续至关重要；因此导致勃起的通路中存在大量的功能冗余——虽然可能有多个通路必须同时失能动物才会发生 ED，但只要补偿一个通路即可恢复勃起功能。由此可以推论，在所有由平滑肌功能障碍引起的病理中，ED 或许是最容易治疗的一种。

本章个人批注

本章从"阴茎是平滑肌器官"这一核心视角出发，把 ED 重新定位为血管/平滑肌系统疾病而非孤立男科问题，作者引用的 NIH 共识与 AMA 建议本身就是这种视角转变的制度化体现。ED 与 CVD 共享危险因素这一观察，对临床流行病学和药物再定位（drug repurposing）研究都很有意义。

勃起生理部分作者清楚区分了"启动"和"维持"两个相——维持疲软靠 α 肾上腺素能张力，启动勃起靠 NO-cGMP 通路舒张。这种相互对偶的张力调控说明 CCSM 永远处于主动调节状态而非"默认"任何状态，这跟血管平滑肌的一般规律一致，也解释了为什么 α 阻滞剂、PDE5 抑制剂作用机制相反但都能影响勃起。

NO-cGMP-PDE5 这一主线写得相当紧凑，三个药物（sildenafil、vardenafil、tadalafil）半衰期差异（4 h vs 17.5 h）是值得记住的临床事实，tadalafil 的"周末药"绰号就是由此而来。BK 通道的"间接阻滞 L 型钙通道"机制则把膜电位与钙内流两个轴线串起来，是平滑肌药理学的一个经典回路；BK 敲除小鼠出现 ED 这个整体动物证据是漂亮的。钙敏化部分（ROK / CPI-17）则提示 [Ca2+]i 并不能解释一切收缩状态变化——RhoA/ROK 抑制剂 Y-27632 的"在体可升高 CCSM 压力"实验本身就提供了一个潜在治疗方向。

肌球蛋白异构体剪接那部分（MLC17a/b, MHC-A/B）相当有启发：ED 患者只表达 MHC-A、PDE5 难治组 MLC17b 偏低，提示 MHC/MLC 剪接图谱或许能预测 PDE5 抑制剂反应——这是把"基础平滑肌分子生物学"接上"临床分层"的少见例子。雄激素部分坦承睾酮的混杂因素（性欲 vs 器质），把争议直接展示给读者。priapism 那段则展示阴茎异常勃起与 ED 在机制上的镜像关系——同样涉及 CCSM 张力失调，但方向相反，eNOS 敲除小鼠的"反直觉表型"是经典案例。

与上下章的衔接（一段话）

第 101 章关注下肢血管系统中的外周动脉疾病（PAD），作者从流行病学过渡到外周血管平滑肌与 ED 共享的动脉粥样硬化机制；本章（102）则把焦点收回到单一器官——阴茎——的平滑肌生理与病理，是把第 99–101 章建立的"平滑肌-血管疾病"宏观叙事落到一个具体的平滑肌器官案例上。第 103 章及随后章节预计将继续深入其他内脏平滑肌或继续展开血管病理主题；本章结束于"ED 可能是最易治的平滑肌功能障碍"的乐观论调，与第 101 章 PAD"治疗手段有限"的基调形成对比，作者可能在提醒读者——并非所有平滑肌疾病都像 PAD 那样难以干预。