第 101 章：先兆子痫病理生理学中的高血压血管机制（Vascular Mechanisms of Hypertension in the Pathophysiology of Preeclampsia）

先兆子痫概述

先兆子痫（preeclampsia）是一种妊娠期高血压疾病，定义为新发的高血压、蛋白尿与母体血管功能障碍，通常在妊娠 20 周以后才表现出来。尽管筛查意识不断增强，它仍是引起胎儿与母体发病和死亡的主要原因之一；约 15% 的早产可归因于先兆子痫，整体发病率约 8%，但部分亚群的发病率显著较高，且近几十年来该病发病率持续上升。初产妇发病率最高，经产妇发病率下降。先兆子痫时心血管功能严重受损：正常妊娠中总外周阻力与动脉压明显下降，伴心输出量与血浆容量增加；而在先兆子痫中，妊娠正常的高排低阻表型被翻转为低排高阻；正常妊娠时肾血管阻力下降且对外源缩血管物质反应减弱，先兆子痫中血管阻力与血压显著升高，对血管紧张素 II（Ang II）的敏感性也上升。这些心血管改变的具体病因尚不明确，但近期证据指向平滑肌收缩增强与内皮依赖性血管舒张下降的联合作用，而其中心性的致病因素是胎盘发育异常。

胎盘形成与先兆子痫的起源

先兆子痫虽然有多种效应分子与系统被牵涉，但其中心性的致病因子是胎盘本身。这一认识的依据是：唯一对该病彻底有效的干预是娩出胎盘，而仅娩出胎儿的病例中母体综合征并不缓解。正常妊娠中，胎儿来源的滋养层细胞迁移进入母体血管并侵袭子宫动脉，随后经历向内皮样表型的表型转换，使母体螺旋小动脉由低容量、高阻力、肌性且反应性强的血管转变为高容量、低阻力且显著增大的血管。先兆子痫时该过程无法正常进行：肌层段螺旋动脉的检查显示血管重塑失败，管径变小、肌性增强、弹性下降。即便在正常情况下胎盘已是相对缺氧的环境，螺旋动脉重塑失败使胎盘供血严重不足，表现为多种缺氧调控基因转录本上调。该机制的一个重要注意事项是，已有报道显示即使存在螺旋动脉重塑失败的病例，也不一定发展为先兆子痫样病理状态；是否还需要其他复合因素协同才能使完整疾病状态显现仍待明确。尽管有这一不确定性，目前学界已普遍认可，胎盘缺氧及其所致的缺血处于多种继发因素引起母体综合征的根源位置。

胎盘缺血与缺氧

胎盘的缺氧如何引发广泛的母体内皮功能障碍和高血压？为回答这一问题，名为降低子宫灌注压（reduced uterine perfusion pressure，RUPP）的啮齿类动物模型被广泛使用。RUPP 模型在高血压、蛋白尿、肾血浆流量与肾小球滤过率（GFR）下降、内皮功能障碍、血管生成失衡、内皮素-1（ET-1）表达上调、氧化应激、炎性细胞因子升高以及 Ang II-1 型受体激动性自身抗体（AT1-AA）产生等方面与人类先兆子痫有诸多相似（详见 Table 101.1），是研究胎盘缺血在妊娠高血压中作用的有价值工具。近期人类与实验模型的研究聚焦于两类对胎盘缺氧产生应答、并被认为在该病发病机制中具有作用的因子：血管生成因子与氧化应激；它们各自对母体血管系统产生显著效应，并促成先兆子痫相关的高血压。

血管生成因子

血管内皮生长因子（VEGF）信号通路是近年先兆子痫研究中被审视最多的体系之一。VEGF 是一种强效促血管生成蛋白，是维持内皮细胞健康的必要因素；此外，VEGF 通过维持肾小球的有孔内皮而对肾小球超微结构的维持不可或缺。VEGF 在肾小球足细胞中的转基因敲除会引起蛋白尿与肾小球内皮细胞病（glomerular endotheliosis）——这两项是先兆子痫的常见发现。VEGF 单抗治疗的肿瘤患者也出现类似副作用，提示适宜水平的 VEGF 对内皮与血管健康是必要的。已显示能干扰 VEGF 信号的因子之一是 VEGF 受体 Flt-1 的可溶性形式（sFlt-1）。sFlt-1 是全长受体的可变剪接变体，其跨膜与胞浆域被切除，仅保留胞外识别域；该识别域作为 VEGF 拮抗剂结合游离 VEGF 使之不能正常信号转导，并可作为显性负性受体使功能性全长 Flt-1 受体失活。值得注意的是，对先兆子痫而言，sFlt-1 受缺氧正向调控、特别是通过缺氧诱导因子 1α（HIF-1α）介导，并在胎盘滋养层与人胎盘绒毛外植体中已被证实可由低氧张力诱导产生。先兆子痫患者血液循环中 sFlt-1 水平显著高于正常妊娠对照，有时甚至在综合征出现前数月即升高。

若干实验模型已证实 sFlt-1 在先兆子痫病理中的致病作用：孕鼠病毒介导 sFlt-1 异位表达出现先兆子痫样状态，伴高血压、肾小球内皮细胞病与蛋白尿；非人灵长类与啮齿类的子宫灌注压下降模型均显示循环 sFlt-1 显著升高，并伴随可利用循环 VEGF 下降；与病毒表达实验一致，直接给孕鼠输注 sFlt-1 也诱导出包括高血压、胎重下降和血管活性氧（ROS）增加在内的先兆子痫样症状。在 sFlt-1 诱导的妊娠高血压中，与其他若干实验性高血压形式一样，内皮素是主要的效应分子之一：施用 ETA 受体拮抗剂使血压完全恢复正常。sFlt-1 诱导妊娠高血压中所见的病理表现似乎并非循环 sFlt-1 的直接作用，而是 VEGF 缺失所致——同时给予孕鼠高水平的 sFlt-1 与 VEGF 显著减轻高血压并提供肾脏保护；在胎盘缺血大鼠中给予 VEGF 也使血压、肾功能与血管活性恢复至正常。这些以及其他数据导致如下假说：sFlt-1 与 VEGF 之比是维持健康内皮与正常血管活性的关键；这些蛋白在先兆子痫发展中的角色是寻找新治疗的一个有前景方向。

氧化应激

大量临床文献证据表明，先兆子痫胎盘中氧化应激显著升高。具体而言，两个重要的氧化应激标志物——脂质氢过氧化物和花生四烯酸衍生的自由基异前列腺烷——在先兆子痫妇女的胎盘蜕膜中升高。先兆子痫妇女的氧化应激不仅限于胎盘，而是系统性的：先兆子痫妇女血管内皮的过氧亚硝酸盐水平显著高于正常妊娠妇女。血管氧化应激的存在是内皮功能障碍的重要贡献因素，既通过对内皮细胞本身的直接损害，也间接通过减少血管活性物质的产生而加剧内皮功能障碍。识别出母体血管内皮氧化应激的同一研究也提示一氧化氮合酶（NOS）产生下降。另有一些报道指出先兆子痫妇女在血管与胎盘中超氧化物歧化酶（SOD）表达受抑，提示在先兆子痫期间抗氧化活性整体下降。胎盘缺血的实验模型证实了缺血与缺氧在胎盘氧化应激诱发中的重要性：大鼠胎盘低灌注显著增加胎盘氧化应激；重要的是，超氧化物歧化酶模拟化合物 Tempol 显著降低该模型相关的高血压，提示氧化应激是先兆子痫中高血压的重要调节因子，推测通过影响母体内皮功能障碍实现。NADPH 氧化酶抑制药 apocynin 在该模型中也产生类似降压效果，提示 NADPH 氧化酶活性或产物增加是胎盘缺血所产生的氧化应激的来源之一。对氧化应激通路的进一步调控研究值得开展，因为它们可能为该病的治疗提供新靶点。

先兆子痫中的内皮功能障碍

先兆子痫最受认可的症状之一是广泛的母体内皮功能障碍，而其又恰是先兆子痫中平滑肌受影响的主要机制。与内皮功能障碍相关的若干重要病理因素中，本章将讨论最突出的几项：NO 减少、ET-1 产生增加、活性氧增加和母体炎症反应。

一氧化氮

大量可用数据提示，正常妊娠中所见血管反应性的变化至少部分源于内皮细胞来源的一氧化氮（NO）水平升高。若干报告已表明，妊娠期间子宫动脉中 NO 合酶（NOS）产生增加；与此相应，NO 的第二信使环磷酸鸟苷（cGMP）的循环水平也升高，提示 NOS 活性上升。动物妊娠研究也表明随妊娠进展内皮来源的 NO 介导的血管舒张增加，并伴组织 NOS 合成与 NO 产生的诱导。鉴于 NO 似乎对健康妊娠中的血管舒张是重要的，一个合理的假说就是 NO 生物利用度下降可能是先兆子痫患者母体外周阻力增加的病因之一；与此一致，与正常妊娠妇女相比，先兆子痫患者在脐静脉与羊水中 NO 代谢物水平出现显著改变。如图 101.1 所示，在胎盘缺血的大鼠 RUPP 模型中，乙酰胆碱引起的血管舒张反应受损，乙酰胆碱刺激时 NO 产生下降。NO 代谢物也出现差异性反应，去除内皮与抑制 NOS 时血管反应性测量呈现差异性反应。该效应在 cGMP 产生受损时也可观察到，提示至少在 RUPP 大鼠中存在 NO/cGMP 形成下降与血管功能障碍之间的直接相关性，并提示 NO 在胎盘缺血所致的内皮功能障碍中具重要性。值得注意的是，啮齿类中通过 L-精氨酸衍生物 L-NAME 实验性抑制 NOS 也引起先兆子痫样状态；其高血压效应在妊娠动物较非妊娠动物显著增强。此外该模型还表现为胎儿生长受限、蛋白尿与肾血管收缩增强；血管对苯肾上腺素的反应性较正常妊娠动物也显著增加。虽未最终确定为因果性，但 NO 生物利用度在先兆子痫症状期显然具有重要作用。

内皮素

先兆子痫症状期最重要的因子之一是循环与组织水平的内皮素-1（ET-1）信号蛋白升高。ET-1 是二十多年前首次被鉴定的、迄今已知最强的缩血管物质之一；其活性形式是一个 21 个氨基酸的肽，由前体前内皮素（preproendothelin-1，preproET-1）经两步降解产生。虽然并非在所有研究中都观察到，但多数已发表研究表明，先兆子痫患者循环 ET-1 水平较正常妊娠对照显著升高，且该水平在产后不久恢复正常——这与先兆子痫相关性高血压在产后缓解相符。ET-1 表达在多种先兆子痫实验模型中也被认为是重要的病理因子；其中最成熟的是大鼠 RUPP 模型：与对照孕鼠相比，该模型肾脏皮质与髓质 preproET 信使水平升高；重要的是，该模型相关的高血压可被 ETA 受体拮抗剂显著减轻。在另一模型中，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）被输注到孕鼠以模拟先兆子痫妇女中所见的循环水平，肾 preproET-1 信使水平再次升高，主动脉与胎盘的 preproET-1 信使也有增加；ETA 受体拮抗在该模型中尤为有效，可使相关高血压完全正常化。这与早期显示 preproET-1 转录受 TNF-α 信号直接以剂量依赖性方式调节的证据相一致。在将这两条通路相联系的一项后续研究中，RUPP 模型中以可溶性受体 Etanercept 阻断 TNF-α 可显著降低组织 ET-1 水平，相关高血压也再次完全被正常化。前文所述的 sFlt-1 输注妊娠高血压模型使孕鼠平均动脉压升高约 15 mmHg，而对非孕鼠无影响；该模型中肾皮质 preproET-1 信使水平显著升高；与 TNF-α 输注模型一致，ETA 受体拮抗剂施用使相关高血压完全消失。最后，ET-1 在近期新近建立的血管紧张素-1 自身抗体（AT1-AA）输注妊娠高血压模型（详见下文）中被识别为重要病理因子——实验性施用该激动性抗体时孕鼠出现先兆子痫样症状，组织 preproET-1 显著升高；与本章讨论的其他妊娠高血压模型一致，ETA 受体拮抗剂显著减轻该模型相关的高血压。ETA 受体拮抗在多种妊娠高血压模型中如此彻底而一致地降低高血压这一事实，提示 ET-1、特别是通过 ETA 信号，在先兆子痫的病因中具关键性作用。

母体炎症反应

母体免疫与炎症过程作为先兆子痫临床表现介质受到越来越多的关注。即便在正常妊娠中，与非孕妇女相比也存在升高的炎症反应，但在先兆子痫中炎症标志物如 IL-6 与 TNF-α 较健康妊娠显著升高。该现象不仅是相关性，因为若干实验证据显示输注这些因子可在动物中模拟先兆子痫样状态。在高血压的 RUPP 模型中，IL-6 与 TNF-α 均升高，与人类综合征一致；用可溶性受体 Etanercept 阻断 TNF-α 减轻相关高血压并降低组织 ET-1 表达。更具说服力的是，在孕鼠中按模拟先兆子痫妇女中所见水平的剂量输注 IL-6 或 TNF-α 足以产生高血压反应，提示这些炎症细胞因子在该病病因中具重要性。母体免疫系统产生的另一因子是近年受到广泛关注的、近期被鉴定的血管紧张素-1 受体自身抗体（AT1-AA），已在先兆子痫妇女血液循环中检出；这些抗体激活 AT-1 受体引起缩血管，并被假设在先兆子痫相关性高血压中起重要作用。值得注意的是，RUPP 大鼠循环中也发现该抗体，提示胎盘缺血与自身抗体产生之间存在重要联系。虽然 AT1-AA 与母体炎症反应的研究仍处于早期阶段，但若干实验证据支持其重要作用并提示其为重要治疗靶点：除其缩血管活性外，AT1-AA 还可通过 AT-1 受体上调 sFlt-1、通过 NADPH 氧化酶活性上调 ROS、并上调组织 ET-1。给孕鼠输注纯化的 AT1-AA 引起显著高血压，并可被 ETA 受体阻断完全正常化，提示 ET-1 信号是 AT1-AA 诱导高血压的主导机制。AT1-AA 与母体炎症反应的进一步研究很可能为理解先兆子痫的病理机制提供新视野。

先兆子痫治疗的潜在疗法

尽管我们对先兆子痫症状病理机制的理解不断加深、对该病意识也增强，可供临床医生使用的有效治疗干预仍然很少。该病的唯一确定性根治法是娩出胎儿与胎盘；某些传统降压药可在严重病例中使用，但常效果有限，血压很少被恢复至正常。因此，先兆子痫的管理集中于通过卧床休息与抗惊厥治疗相结合、尽可能延长妊娠期而又不使母体面临风险；最终常发生胎儿早产，因为症状对母体已变得危险。能针对疾病症状的新治疗将是女性健康的重要进步。本章中我们已经见到许多可能成为先兆子痫治疗干预重要靶点的通路。

本章中我们已经看到 NO 生物利用度下降与氧化应激增加是先兆子痫症状的重要介质。一个引人入胜的、可同时调控这两条通路的机制是血红素加氧酶-1（HO-1）蛋白。HO-1 是血红素补救通路的组分，其正常功能是将来自降解蛋白的强效促氧化分子游离血红素转化为最终分解产物一氧化碳（CO）和胆红素。CO 虽然在循环中达到高水平时有毒，但实际上是内源性产生的强效血管舒张剂；进一步而言，CO 被假设在胎盘血管的血管舒张维持中起作用。CO 的作用方式与 NO 十分相似。因此，HO-1 额外产生 CO 可能有助于补偿先兆子痫中 NO 生物利用度下降，从而改善内皮功能、增加血管舒张、降低高血压。附加的益处是，近期在体外条件下已显示 HO-1 或 CO 本身可下调 sFlt-1 表达。HO-1 的另一主要副产物胆红素是强效抗氧化剂；如前所述，氧化应激是先兆子痫中血管功能障碍的重要调节因子，因此增加 HO-1 活性可能是降低血管氧化应激并改善内皮功能的一种方法。事实上，HO-1 已在多种与先兆子痫共有若干共同通路的高血压模型中被显示具有有益效应。近期一项在 RUPP 啮齿类模型中的研究显示，HO-1 诱导显著降低血压、增加循环 VEGF、降低胎盘超氧化物；此外 HO-1 输注对 sFlt-1 输注引起的高血压也具有有益效应，提示 HO-1 诱导除 sFlt-1 抑制外还具有额外有益特性。综合这些数据提示，HO-1 通路的调控可能成为先兆子痫治疗的有效方法。第二个被建议用于先兆子痫管理的治疗是磷酸二酯酶 5 型（PDE5）抑制剂如西地那非的施用。在正常情况下，PDE 酶参与 NO 第二信使 cGMP 的降解；因此它们拮抗血管舒张。对妊娠与先兆子痫特别有意义的是，绵羊中有报告 PDE5 定位于子宫-胎盘单位。若干先兆子痫或生长受限妊娠中所取子宫肌层动脉的离体研究显示，在有 PDE5 抑制剂孵育时内皮依赖性舒张增强。尽管具有这种有前景的实验证据，PDE5 抑制在先兆子痫中的效果证据仍不足。2 期临床试验中西地那非在正常与先兆子痫妊娠中均有报告，对母体或子代无明显不良反应；然而在西地那非治疗的先兆子痫患者中并未见到相应获益。然而该研究有若干注意事项：药物仅在妊娠晚期给予。因此仍存在早期给药以拮抗胎盘缺血启动过程可能更为有效的可能性；需更多研究以确定更具针对性的给药方案是否能使西地那非成为更有效的先兆子痫治疗药物。最后，在多种模型中一致最为有效治疗妊娠高血压的药物之一是 ETA 受体选择性拮抗剂。ETA 阻断在人类中的效果尚不明确，ETA 拮抗的效应也不清楚。在人类中实验性应用该治疗的迟疑主要源于 ETA 受体敲除小鼠因发育缺陷而胚胎致死。然而来自大鼠药理性 ETA 阻断后续研究的重要警告是，这些研究指出妊娠中期是 ETA 信号缺失致畸作用的关键时期；ETA 拮抗作为治疗手段的安全性与有效性的更详尽研究值得开展以探索其潜能。

结论

尽管研究密集、管理积极，先兆子痫仍是严重的健康问题。该病确切的分子起源虽未明，但如图 101.2 所示，目前已明确的是：通过子宫-胎盘血管重塑失败，胎盘缺氧/缺血引起多种因子产生，导致广泛的内皮与血管功能障碍。继续探索这些因子及其作用具有最终找到治疗该严重疾病的有效方法的潜力。

本章个人批注

本章是 Ch99（动脉高血压）与 Ch100（糖尿病血管病）"VSMC/内皮轴在系统性疾病中的扩展"叙事线向妊娠这一特殊生理状态的延伸。从细胞底座看，本章没有引入新的细胞类型或新的离子通道，而是把 Ch91（氧化应激与内皮功能障碍）、Ch99（RhoA-ROCK-ET-1-ECM 重塑）与 Ch100（RAAS-氧化应激-AGE/ADMA）中的机制体系性平移到"胎盘缺血驱动"这一上游触发因子上。从这个角度，本章的组织方式与 Ch100 类似——把前几章的分子工具箱按疾病重组：sFlt-1/VEGF 轴（血管生成失衡）对应 Ch86-87 的 Ca²⁺-信号/平滑肌表型框架下的"内皮-平滑肌通讯"；ET-1/ETA 对应 Ch87 与 Ch99 中关于 RhoA-ROCK 与平滑肌收缩增强的论述；TNF-α/IL-6 炎症轴对应 Ch100 的"代谢性炎症"主题但被嫁接到"妊娠炎症放大"上。

最值得批注的是作者的"胎盘-中心论"立场——即认为先兆子痫的根源不在母体而在胎盘，证据是单纯娩出胎儿不能缓解母体综合征。这一立场在 1990s 后期至 2000s 早期从传统的"母体免疫适应不良"框架中独立出来，并被 Levine 2006 N Engl J Med 的 sFlt-1/soluble endoglin 临床研究（reference 28）首次给出可量化证据。本章充分采纳了这一框架，但用 RUPP 模型作为机制证据的主要来源（Maynard 2003 JCI 的 sFlt-1 病毒表达孕鼠实验，reference 29；Gilbert 2007 Hypertension，reference 30；Murphy 2010 Hypertension 的 ETA 拮抗实验，reference 33）把"胎盘缺氧→sFlt-1↑→VEGF 失活→内皮功能障碍"这一逻辑链从头到尾贯穿。

另一处值得注意：HO-1 通路在治疗段落（sildenafil 与 ETA 拮抗之前）出现，逻辑在于它同时处理 NO 减少与氧化应激两个症状——是"上游-双效"型干预。本章引用的 George 2011 Hypertension（reference 88/89）是作者自己的实验室数据，构成"机制叙事-本实验室证据"的闭环。从证据强度看，HO-1 的两条 RUPP/sFlt-1 链各有 1-2 篇代表性实验论文，与 ETA 拮抗剂在五种不同模型中一致有效（RUPP/TNF-α 输注/AT1-AA 输注/sFlt-1 输注/L-NAME）相比证据体量仍小。PDE5 抑制剂（西地那非）章节里 Samangaya 2009 的 Phase 2 试验未显示获益，但作者仍在最后一段用"早期给药可能更有效"为该方向留了门——这种叙述方式对 Phase 2 阴性的解读偏向保留，需要读者自己把 2010s 中后期西地那非在胎儿生长受限中的进一步试验（不着眼于先兆子痫）补充进来才能判断作者"早期给药"假说是否成立。

ETA 拮抗剂的安全性问题作者写得相当谨慎——既引了 Clouthier 1998 Development（reference 95）的 ETA-KO 胚胎致死证据，又引了 Taniguchi 2003（reference 96）的"妊娠中期是关键窗口"作为"药理性阻断可避开致畸性"的希望性证据。读到这里时值得提醒：Taniguchi 的"药理性敲除"用的是选择性 ETA 拮抗剂在大鼠中，但大鼠 ETA 拮抗与人类 ETA 拮抗在妊娠中期的安全剂量换算仍有不确定性，作者将这一外推留白。

与上下章衔接方面，本章是 Ch100（糖尿病血管病）→Ch101（先兆子痫血管机制）→Ch102（勃起功能障碍）这一"代谢-妊娠-生殖"临床连续体的中间一节，向下衔接的 Ch102 关注的阴茎海绵体平滑肌 NO-cGMP-PDE5 通路与本章 PDE5 抑制剂部分有直接重叠（Wareing 2004/2005 的子宫肌层动脉离体实验与 Ch102 中阴茎海绵体动脉的实验方法学高度相似），是另一值得在 Ch102 中追溯的连接点。

与上下章的衔接（一段话）

本章向上承接 Ch100 糖尿病血管病——Ch100 把"代谢-血管病变"作为糖尿病专属的另一个心血管风险轴展开，关注胰岛素抵抗/高血糖通过 IRS-1 Ser-磷酸化、AGE-RAGE、ADMA 等机制损害内皮，与 Ch101 在因果链上游层面共享"内皮功能障碍"这一终点但上游触发因子从"代谢异常"切换为"胎盘缺血"；向下衔接 Ch102 勃起功能障碍（按编排顺序）——Ch102 把焦点从"妊娠期母体血管床"转向"阴茎海绵体血管床"的 NO-cGMP-PDE5 通路，与 Ch101 治疗段落中的 PDE5 抑制剂（西地那非）讨论直接重叠（两章都引用 PDE5 在子宫肌层/海绵体平滑肌中的舒张实验数据），并把 Ch101 的"妊娠期血管功能障碍"叙事延伸到"非妊娠期生殖系统血管功能障碍"；从编排脉络看，Ch100→Ch101→Ch102 三章连续构成"代谢-妊娠-生殖"这一 VSMC/内皮轴在特定生理/器官语境下的临床延伸，呼应了本书上册 Ch82-95 中由 VSMC 发育/分化/信号机制向下展开的临床应用轴。