第 100 章：糖尿病血管病（Diabetic Vascular Disease）

引言

糖尿病在美国是第六位成人死亡原因，影响约 6.3% 的人群（约 1820 万人）；65 岁以上人群糖尿病患病率最高，但近十年增长最快的是 45 岁以下年轻人。糖尿病在全球范围（特别是东南亚与中东）正快速扩张，预计患者数将突破 3 亿。在美国，糖尿病现已是终末期肾病（ESKD）和非创伤性截肢的首位病因，但心血管病（CVD）才是 2 型糖尿病患者早死的首要原因，这一风险在合并高血压时进一步放大——美国 2 型糖尿病患者中至少 80% 的死亡归因于 CVD，致命 CVD 的年龄标化相对风险约为非糖尿病人群的 3 倍；当合并吸烟、高龄、高胆固醇或高血压时，CVD 死亡风险进一步显著升高，其中高血压和肥胖是糖尿病人群中尤其突出的共病风险因素。儿童和青少年（尤其美国原住民、非裔与西班牙裔）中肥胖与缺乏运动的增多也引起对糖尿病相关 CVD 早期发生的担忧。

虽然高血糖与内皮功能障碍都被视为糖尿病 CVD 发展的关键因素，但近年数据显示，糖尿病早期阶段出现的肥胖相关性胰岛素抵抗本身即可通过损害胰岛素代谢信号传导、减少具有生物活性的 NO，从而直接损伤内皮并促发早期动脉粥样硬化。因此本章将综述胰岛素抵抗与高血糖各自以及协同作用对胰岛素抵抗与糖尿病人群血管病变进展的机制。

糖尿病中的内皮功能障碍

内皮衬于血管腔内面，是循环血液与血管平滑肌细胞（VSMC）之间的界面，其完整性是维持血管舒张与收缩平衡、保证心血管系统有足够血管直径以供灌注的前提。在高血糖和胰岛素抵抗状态下，血管舒张功能受损是内皮功能障碍的标志，而内皮功能障碍长期以来都被认为是糖尿病心血管病变发生的重要环节。

内皮通过释放多种促进血管舒张的因子调控 VSMC 功能。一氧化氮（NO）由 L-精氨酸在 NADPH 依赖的 NO 合酶（NOS）催化氧化下产生，是最重要的舒张介质之一。NO 引发生理性血管舒张，作用于平滑肌细胞，刺激鸟苷酸环化酶，提高细胞内环鸟苷酸（cGMP）浓度；cGMP 进而降低细胞内 Ca²⁺ 浓度，引起血管舒张。除舒张外，NO 还通过抑制血小板聚集与 VSMC 增殖，参与抗动脉粥样硬化过程。

正常功能的内皮中，胰岛素通过磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）和蛋白激酶 B（Akt）通路刺激 NO 产生，而通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路刺激 VSMC 迁移和生长。胰岛素抵抗患者在上述 PI3K/Akt 通路上存在选择性缺陷，胰岛素依赖性代谢信号受损，最终演变为以内皮功能障碍为表现的高血压、继之出现左心室肥厚与心血管病。

近年来作者实验室对肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）通过促发心血管胰岛素抵抗而导致内皮功能障碍的机制进行了探索。血管紧张素 II（Ang II）具有促氧化、促炎作用，并促进血管生长/重塑、增殖、纤维化，从而导致内皮功能障碍与动脉硬化。实验室近期结果显示，Ang II 通过促进营养感应通路哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）/S6 激酶 1（S6K1）及其下游胰岛素受体底物 1（IRS-1）丝氨酸（Ser）位点磷酸化，抑制胰岛素依赖性代谢信号，从而促成内皮功能障碍与血管纤维化。在培养内皮细胞、VSMC、心肌细胞以及离体心血管组织中的工作均提示，过度的 IRS-1 丝氨酸磷酸化会干扰 IRS-1/PI3-K 对接及下游 Akt 激活。在心肌细胞中，胰岛素激活 PI3-K/Akt 通路，刺激葡萄糖转运蛋白 4（GLUT4）向质膜募集引起葡萄糖摄取，并使心脏舒张；该通路经由提高内皮型 NOS（eNOS）活性、降低 VSMC 中肌球蛋白轻链（MLC）激活和心肌细胞中 Ca²⁺ 浓度，促进胰岛素依赖性血管舒张。

多种损伤共同造成具有生物活性的 NO 减少与内皮功能障碍。过多活性氧（ROS）和活性氮（RNS）生成降低可被利用的 NO，在血管病变中起核心作用；这种氧化应激升高在血糖过高和胰岛素抵抗发作期间被观察到。超氧阴离子（O₂⁻）是高反应性物质，由氧经单电子还原产生，可由多种酶在正常催化过程中生成。人和动物体内 O₂⁻ 的潜在血管来源包括 NADPH 依赖的氧化酶、黄嘌呤氧化酶、脂氧合酶、线粒体氧化酶及 NO 合酶。O₂⁻ 与 NO 快速反应降低 NO 生物利用度；增多的 ROS 还降低内皮细胞中 NOS 活性，导致 NO 产生减少。除了对 NO 的影响，ROS 还通过对 VSMC 增殖的促动脉粥样硬化作用以及募集炎症介质进一步损伤内皮。超氧化物歧化酶（SOD）是清除氧自由基的抗氧化酶，但在糖尿病中常被抑制；胰岛素抵抗与糖尿病人群中，非对称二甲基精氨酸（ADMA，NOS 的内源性竞争性抑制剂）的血浆水平也显著升高。ROS 增多伴随清除能力下降，再加上 NO 生物利用度降低，三者共同造成氧化应激增加的微环境，最终促成高血压和 CVD。

高血糖在内皮功能障碍中的作用

糖尿病内皮功能障碍还有其他几种机制被提出，核心都围绕高血糖。高血糖条件下，糖酵解过程产生的二酰甘油（DAG）增多，蛋白激酶 C（PKC）激活增加；PKC 活性导致 NOS 水平降低，并产生内皮素-1（ET-1）等缩血管物质。PKC 还促进内皮释放血管内皮生长因子（VEGF）、表皮生长因子（EGF）和转化生长因子（TGF）等生长因子，促进 VSMC 迁移和增殖。

另一视角关注高血糖诱导形成的非酶促晚期糖基化终末产物（AGE），这些产物在血管组织中累积。AGE 中和 NO 并使 LDL 更易被氧化；AGE 与其受体（RAGE）结合后还激活白细胞介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子受体和生长因子受体，从而促进 VSMC 迁移与增殖。高血糖经由蛋白质和脂质的非酶促糖化反应促进 AGE 形成，途径包括多元醇通路激活以及氧化应激诱导的过氧亚硝酸盐（ONOO⁻）生成。ONOO⁻ 是 NO 衍生 RNS，不仅降低 NO 生物利用度，还促成 AGE 形成。RAGE 信号既可经受体依赖途径也可经非受体依赖途径产生有害血管效应。AGE 独立促成胶原过度交联和血管壁细胞外基质破坏；配体与 RAGE 结合则在内皮、巨噬细胞和平滑肌细胞中激活炎症级联，导致促炎细胞因子、黏附分子和趋化因子过表达、ROS 增多以及核因子 NF-κB 激活，这套事件增强动脉粥样硬化形成和糖尿病血管病的内皮功能障碍。

最后，多元醇通路活性增加导致山梨醇形成也受到研究。在该通路中，葡萄糖经醛糖还原酶还原为山梨醇，导致 NADPH 耗竭。NADPH 是多种内皮酶（包括 eNOS、细胞色素 P450）和谷胱甘肽还原酶抗氧化活性所必需的辅酶；多元醇通路高流量还消耗大量 ATP，可能损害内皮衍生舒张因子（EDRF）生成所需的能量供应。

高胰岛素血症在内皮功能障碍中的作用

胰岛素抵抗和高血糖时反应性出现的高胰岛素血症也促成内皮功能障碍。胰岛素与特异性胰岛素受体（IR）结合后，激活一系列下游信号系统引起血管舒张：与具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体配体激活、胰岛素受体底物（IRS）和 Shc 的磷酸化；IRS 的酪氨酸磷酸化为含 SH2 结构域的信号分子（包括 PI3K）提供 SH2 结构域结合位点。当 p85 调节亚基的 SH2 结构域与 IRS-1 酪氨酸磷酸化基序结合后，预结合的 p110 催化亚基被激活，生成 3,4,5-三磷酸 PI(3,4,5)P3。该分子与 3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1（PDK-1）的普列克底物蛋白同源结构域结合，使其磷酸化并进一步激活 Akt 等下游丝氨酸/苏氨酸激酶，以及非典型蛋白激酶 C 亚型，介导 GLUT-4 向膜转位及血管 NO 产生等多种代谢效应。

胰岛素引起的血管生长与重塑反应涉及信号转导与转录激活（STAT）和 MAPK 通路。酪氨酸磷酸化的 IRS-1 或 Shc 与 Grb-2 的 SH2 结构域结合，激活鸟苷酸交换因子 SOS 和 GTP 结合蛋白 Ras，进而磷酸化/激活细胞外信号调节激酶（MEK）和 MAPK。来自 Ang II 1 型受体（AT1R）等异源受体信号通路的串扰，可增强 VSMC 生长/重塑信号通路，同时干扰代谢信号。使胰岛素和 IGF-1 受体及 IRS-1 去磷酸化的蛋白酪氨酸磷酸酶，以及使 PI(3,4,5)P3 去磷酸化的脂质磷酸酶（SHIP-2 和 PTEN）参与胰岛素和 IGF-1 信号通路的负调节；这些磷酸酶的不当激活在心血管以及肝、骨骼肌、脂肪等传统胰岛素敏感组织中促成胰岛素抵抗。

胰岛素的血管舒张效应部分经由内皮细胞产生 NO 介导。IR 介导的 PI3-K/PDK-1/Akt 磷酸化/激活刺激 eNOS 酶活性产生 NO；磷酸化激活的 Akt 进一步磷酸化人 eNOS 的 Ser1177 位点，增强 eNOS 活性。该胰岛素介导的激活需要形成 eNOS-热休克蛋白 90（HSP90）-Akt 三元复合物。胰岛素还增加 VSMC 的 NO 产生。因此胰岛素通过增加 NO 生物利用度促成血管舒张，同时也通过减弱激动剂诱导的胞浆钙 [Ca²⁺] 升高和肌球蛋白轻链（MLC）激酶活性促进血管舒张：通过增强 MLC 磷酸酶活性，胰岛素降低 MLC 激酶活性，从而降低 Ca²⁺ 敏感性收缩。

RAAS 在糖尿病内皮功能障碍中的作用

RAAS 抑制对糖尿病相关 CVD 的有益作用明确界定了 RAAS 在糖尿病相关内皮功能障碍中的角色。Ang II 是一种强效缩血管物质，并兼具促炎、促氧化、促动脉粥样硬化特性，在糖尿病中促成内皮功能障碍。Ang II 与 AT1R 结合后激活血管酶复合物 NADPH 氧化酶产生 ROS；在胰岛素抵抗状态下，Ang II 还可刺激黄嘌呤氧化酶、促进 NADH 自氧化、抑制 SOD，刺激强效缩血管物质内皮素 1（ET-1），并拮抗 NO 的作用。

近来数据支持 RAAS 的所有组分都在（尤其内脏）脂肪组织中表达。脂肪细胞功能失调可部分解释肥胖和胰岛素抵抗患者中 RAAS 的过度激活。因此，在肥胖和胰岛素抵抗等 RAAS 不当激活的条件下，内皮的血管舒张与收缩平衡受到破坏。血管氧化应激增加造成促炎和促动脉粥样硬化的血管微环境，伴随脂质过氧化、细胞膜损伤、DNA 损伤、基因表达受损和内皮功能障碍。

Ang II 还通过影响 PAI-1 促进凝血和血小板聚集，营造促血栓形成的环境。PAI-1 抑制基质金属蛋白酶（MMP），阻碍细胞外基质降解，促进增殖和动脉粥样硬化。Ang II 与持续高血糖协同刺激转化生长因子-β（TGF-β），后者是血管重塑的主要调节因子，也是 2 型糖尿病患者硬化性改变的已知介质。在内皮中，Ang II 通过干扰 PI3K 及其下游激酶 Akt 在胰岛素依赖性葡萄糖利用和 NO 产生中的作用，参与胰岛素抵抗。过量 Ang II 与高胰岛素血症协同激活 MAPK，促进 VSMC 和内皮细胞增殖迁移，并促进细胞内黏附分子-1（ICAM-1）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的产生。因此，"选择性胰岛素抵抗与代偿性高胰岛素血症"在血管中的特征是：胰岛素正常的代谢与舒血管作用受损，同时增殖、炎症与氧化通路被激活，二者协同促成内皮功能障碍与动脉粥样硬化。

胰岛素抵抗状态下内皮依赖性血管舒张的异常已被证明可预测人类 CVD，并在 2 型糖尿病患者一级亲属、老年人和肥胖者中均可检出。综合这些数据支持以下观点：即便没有高血糖和 2 型糖尿病的临床诊断，胰岛素抵抗本身即以内皮正常功能受损为特征。

氧化应激在糖尿病相关内皮功能障碍中的作用

氧化应激被认为是糖尿病相关内皮功能障碍发病机制中的关键环节。氧化应激源于过量的 ROS 生成，包括 O₂⁻、过氧化氢（H₂O₂）和 ONOO⁻。O₂⁻ 的多种细胞来源包括 NAD(P)H 氧化酶、黄嘌呤氧化酶、线粒体呼吸链、花生四烯酸级联（包括脂氧合酶和环氧合酶）以及失耦联的内皮型一氧化氮合酶（eNOS）。NADPH 氧化酶是血管中 O₂⁻ 的关键来源。大量证据提示，NADPH 氧化酶激活参与了几乎所有形式实验性糖尿病中的血管氧化应激。通过敲除 gp91phox、施用显性负效 Rac1、或使用结构不同的 NADPH 氧化酶药理抑制剂抑制 O₂⁻ 生成，均可显著减轻糖尿病中的血管 O₂⁻ 生成。NADPH 氧化酶活性和 O₂⁻ 生成在 2 型糖尿病小鼠（db/db）的冠状微血管和主动脉中升高，并伴随内皮依赖性血管舒张受损；NADPH 抑制剂 apocynin 改善 2 型糖尿病小鼠的内皮功能障碍。失耦联的 eNOS 和线粒体也是糖尿病血管中常见的 O₂⁻ 来源。糖尿病伴随 eNOS 失耦联和四氢生物蝶呤水平降低；四氢生物蝶呤补充改善 2 型糖尿病患者的 NO 产生和内皮功能。虽然生理水平线粒体源性 ROS 在正常信号转导中发挥作用（例如在特定血管床中对剪切力产生内皮依赖性舒张），但在糖尿病中过量产生则发挥病理作用。

血管 O₂⁻ 生成的增加启动显著的氧化/硝化应激。一方面，O₂⁻ 灭活 NO 是 NO 生物利用度降低和内皮功能障碍发展的关键机制。O₂⁻ 与 NO 反应产生 ONOO⁻，导致蛋白质酪氨酸硝化生成硝基酪氨酸。硝基酪氨酸最初被认为是 ONOO⁻ 生成的特异标志物，但目前通常被视为 RNS 的一项指标。越来越多的证据支持糖尿病伴随硝化应激和 ONOO⁻ 形成增加；2 型糖尿病小鼠的冠状和主动脉血管中 N-Tyr 蛋白含量升高。ONOO⁻ 和/或硝基酪氨酸对心血管系统的毒性作用也得到以下事实支持：来自糖尿病患者的内皮、心肌细胞和成纤维细胞中，细胞死亡和/或功能障碍程度与硝基酪氨酸水平相关。另一方面，O₂⁻ 可经自发歧化或经 SOD 催化生成 H₂O₂，2 型糖尿病小鼠血清中 H₂O₂ 显著升高。因此，氧化应激显然是糖尿病相关内皮功能障碍的参与机制，这些发现对抗氧化剂和/或旨在抑制 ROS 酶源的策略在糖尿病血管病防治中的意义具有重要启示。

结论

糖尿病增加心血管风险是显而易见的，但日益受到认可的是，肥胖相关性胰岛素抵抗独立于糖尿病本身对 CVD 有显著贡献。胰岛素抵抗伴随的代偿性高胰岛素血症促成显著的促炎、促氧化微环境，通过改变胰岛素代谢信号传导和降低 NO 生物利用度来损害内皮完整性。过度营养和肥胖在引发内皮功能障碍（继而表现为高血压并最终导致 CVD）这一系列事件中的关键启动作用正日益受到认可。

本章个人批注

这一章是 Ch99（动脉高血压）的自然延伸——Ch99 关注阻力血管重塑与高血压的细胞分子机制，Ch100 则把"血管氧化应激 + 内皮功能障碍 + 胰岛素抵抗"作为糖尿病专属的另一个高发心血管风险轴展开。从作者团队（Sowers 实验室，密苏里大学 + Truman VA）的研究积累看，本章在多条信号通路上把 Ch91（氧化应激与内皮功能障碍）和 Ch99（高血压 VSMC 病理学）中的许多机制——ROS、eNOS 失耦联、ADMA、AGE-RAGE、RAAS-AT1R-NADPH 氧化酶——汇总到"糖尿病"这一具体疾病背景里，是一套有意识地把前述机制组装到器官/疾病专属语境中的写法。

最值得批注的是：作者用 Ang II/营养过度/胰岛素抵抗三者构成的"counter-regulatory triangle"作为整章叙事骨架（Figure 100.1 反复出现）。三角的三个角分别是：营养过载→S6K1→IRS-1 丝氨酸磷酸化→PI3K/Akt 失活→eNOS↓；Ang II→AT1R→NADPH 氧化酶→ROS↑→eNOS 失耦联；代谢-增殖分叉（PI3K/Akt 失活 vs MAPK 保留）→"选择性胰岛素抵抗"。这种三角框架其实在 Ch91（内皮功能障碍总论）里也出现过，但 Ch100 把它明确落到"糖尿病"病种中并附 Figure 100.1 详细标注 IRS-1 的 Tyr612/632 与 Ser307/302/636、eNOS Ser1176、Akt Thr308/Ser473 等关键磷酸化位点，是教科书插图里少见的高信息密度。S6K1/IRS-1 Ser-磷酸化-负反馈是 mTOR 营养感应通路与胰岛素代谢通路交汇的枢纽，与 Ch15（心肌代谢 all-is-in-flux）、Ch25（心血管表观遗传）里关于代谢-转录耦合的论述有概念延续，但本章没有展开 S6K1 在 VSMC 与心肌细胞中的不同表型——这是一个待补的开放问题。

另一处值得注意：作者把 ADMA、AGE/RAGE、polyol 通路分别作为"高血糖-内皮损伤"的三条独立支线平行讨论，没有给出相对权重。这与 Brownlee 2005/2010 的"统一机制"主张（线粒体 ROS 上游触发所有下游通路）有差异——本章里线粒体 ROS 反而被放在"ROS 来源"列表中的一项（与 NADPH、黄嘌合酶并列），没有赋予上游主导地位。这种"并列叙述"方式可能反映了 2012 年时该领域尚未完全接受 Brownlee 的统一论，但若按 2012 年时点看，本章对 Brownlee 立场的引用密度偏低（reference 31 是 Nishikawa 2000、reference 32 是 Yao 2010，但正文未把线粒体 ROS 上升为统摄性机制），是值得进一步追溯的小缺漏。

与上下章衔接方面，Ch100 是承上启下的关键章：向上接 Ch98（VSMC 重塑：动脉粥样硬化与再狭窄）和 Ch99（动脉高血压）——三章合起来构成"VSMC 病理学在临床疾病语境下的三大应用"（动脉粥样硬化、高血压、糖尿病），这三章作者团队都不同但都用 VSMC/内皮作为共同细胞底座，呈现典型的"机制→临床"组织模式；向下接 Ch101（先兆子痫血管机制）和 Ch102（勃起功能障碍），这两章都是"性激素/妊娠相关的血管病变"——把 Ch100 的"代谢-血管"轴线延伸到生殖内分泌语境。这种衔接安排在 Hill/Olson 的章节编排里非常典型：先用若干章展开细胞机制（Ch82-95），再用若干章把这些机制按器官/疾病重组成临床应用（Ch96-108），Ch100 处于"机制→临床"过渡轴的中段。

与上下章的衔接（一段话）

本章向上承接 Ch99 Touyz/Schiffrin 的动脉高血压章——Ch99 把高血压定位为阻力血管重塑的临床终点并详述了 VSMC 表型可塑性、Ca²⁺-ROCK 信号与 ECM 重塑，而 Ch100 则把焦点从血压驱动的血管重塑转向代谢驱动的血管重塑（胰岛素抵抗/糖尿病），把 Ch99 中提到的"血管氧化应激、eNOS 失耦联、AGE-RAGE"等机制在"糖尿病"这一具体病种中重组为更完整的图景；向下衔接 Ch101（先兆子痫的血管机制）和 Ch102（勃起功能障碍），这两章把 Ch100 的"代谢-血管病变"轴延伸到妊娠与生殖内分泌相关的血管床——Ch101 关注先兆子痫中胎盘/螺旋动脉的重塑异常和内皮功能障碍，Ch102 关注阴茎海绵体平滑肌的 NO-cGMP 通路与糖尿病/心血管共病，三章共同构成"Ch100 糖尿病血管病 → Ch101 妊娠血管病 → Ch102 勃起功能障碍"的"代谢-生殖血管"临床连续体，呼应了上册 Ch82-95 中由 VSMC 发育/分化/信号机制延伸出来的临床应用轴。